27 березня, 2015
Сартаны в лечении сердечно-сосудистой патологии: основания, доказательства. Бриллиант в короне или лишняя деталь?
На закончившемся на днях Европейском конгрессе кардиологов в Вене профессором D. Wood были оглашены итоги многолетней инициативы ЕОК по сравнительной оценке профилактики и лечения основных сердечно-сосудистых заболеваний в Европе – EUROASPIRE I – II – III. Они представляют собой результаты исследований 8547 коронарных больных из восьми стран Европы, которые впервые были обследованы в начале 90-х, затем в 2000 году и в 3-й раз – в 2006/2007 гг. По словам многоопытного докладчика – это депрессивное чтение. Почему же?
Несмотря на постоянные активные усилия, распространенность курения в Европе осталась прежней, частота ожирения значительно возросла (очевидно, прямо пропорционально количеству диет, опубликованных в многочисленных журналах) с 25% до 38% между I и III регистром, за тот же период частота центрального, наиболее неблагоприятного, метаболически и провоспалительно активного типа ожирения также увеличилась с 42% до 54%. Притом, что увеличилась частота назначения всех основных классов антигипертензивных препаратов, число больных, достигших целей антигипертензивной терапии, снизилось с 41% в I регистре до 39% – в III.
Давайте заглянем внутрь себя не только как врачи, но и как обычные люди, пациенты со слабостями и вечным противостоянием вины и желанием начать новую жизнь с понедельника и реально часто побеждающей благие намерения привычкой и интенсивным ритмом бытия. Несмотря на абсолютно правильное кардинальное изменение образа жизни популяции – без активного и раннего применения фармакотерапии это желание пока остается утопией. Более реальным представляется подкрепление всех благих намерений и действий фармакотерапией – безопасной при очень долговременном применении, эффективной в коррекции созвездия метаболических и гемодинамических расстройств и улучшении ситуации, когда уже наступили осложнения (сердечная недостаточность, инсульт и т. д.), сохраняющей эти качества у пожилых и очень пожилых, поскольку мы стареем сейчас всем индустриальным миром и очень быстро.
Среди сердечно-сосудистых средств, которые вызвались решить эти вопросы и справляются с этим успешно, следует в первую очередь назвать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Расширят ли наши терапевтические перспективы и прогноз больных сартаны, также блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС)? Эта группа препаратов, нейтрализуя активное влияние активации РААС на прогрессирование патологических процессов путем блокады рецепторов ангиотензина первого типа (АТ1), дублирует основные позитивные эффекты ИАПФ: на сосуды и сердце (антипролиферативное действие на матрикс и миоциты, антиапоптотическое действие), почечный кровоток и фильтрацию, эндотелиальную дисфункцию и многие другие. Имеются теоретические предпосылки, во многом нашедшие подтверждение при клиническом применении блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) (сартанов), новых возможностей терапии сердечно-сосудистых заболеваний с их помощью.
Прежде всего это относится к достоверно значительно более редким осложнениям терапии кашлем, отеками. Терапия БРА, сохраняя уровень циркулирующего ангиотензина АТ II, может способствовать и меньшей частоте эффекта «ускользания» с ослаблением действия препарата с течением времени в связи со вторичными гиперренинемией и повышением уровней циркулирующего АТ II, характерных для длительной терапии ИАПФ. БРА могут также более активно нейтрализовать действие АТ II, образующегося локально химазозависимыми путями, которые не контролируются ИАПФ. Предполагалось, что отсутствие подавления активности АПФ ведет также к отсутствию образования брадикинина и позитивного влияния на функцию эндотелия. Однако неожиданно оказалось, что блокирование АТ1 и реципрокная активация АТ2-рецепторов через пока неизвестный механизм ведет к продукции брадикинина и вазодилатации (Tsutsumi Y. et al.,1999; Schultz R. et al., 2003). Многие ученые, в частности Dzau et al., полагают, что стимуляция АТ2-рецепторов имеет дополнительный кардиопротекторный характер.
Важным преимуществом терапии сартанами в свете эпидемии метаболического синдрома является тот факт, что число АТ1-рецепторов, блокируемых АРА, возрастает в условиях гиперинсулинемии, повышения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (Nickening G., 1997,1998), увеличивая локальную чувствительность к АТ II у этих больных и соответственно повышает позитивный эффект блокирования конечного эффекторного звена РААС. Другим комплексным позитивным метаболическим эффектом сартанов является модуляция активности PPAR, ответственных за гомеостаз глюкозы, метаболизм липидов и регулирование уровня АД, что способствует его стойкому снижению, нормализации уровней глюкозы, инсулина и триглицеридов (фибратоподобное действие). Кроме того, сартанам присуще и гипоурикемическое действие, а также снижение частоты эректильной дисфункции и даже некоторое возрастание либидо, что коренным образом отличает группу блокаторов рецепторов АТ II от всех иных базисных классов сердечно-сосудистых препаратов, в том числе и ИАПФ. Сартаны снижают частоту возникновения мерцательной аритмии на фоне гипертензии и при развитии сердечной недостаточности, это же верно и относительно сахарного диабета.
Но, пожалуй, особенно интересной чертой действия сартанов, проистекающей из реципрокной активации АТ2-рецепторов, является нейропротекторная гипотеза Fournier et al. (2004), объясняющая дополнительное снижение частоты повторных инсультов у больных, леченных сартанами, при одинаковой степени снижения АД относительно результатов лечения АГ иными классами антигипертензивных препаратов (бета-блокаторами, ИАПФ). Согласно данной гипотезе дополнительными церебропротективными свойствами обладают только антигипертензивные препараты, стимулирующие АТ2-рецепторы за счет улучшения коллатерального кровообращения и снижения уровня апоптоза нейронов. Другие блокаторы РААС – ИАПФ – снижают уровень АТ II. Кроме того, сужение ангиотензином II больших церебральных сосудов защищает дистальные малые, которые являются частым местом разрыва при интракраниальном кровотечении (Brown M.J., 1986). Однако окончательного подтверждения данных многочисленных позитивных свойств сартанов для предупреждения основных сердечно-сосудистых исходов в прямом сравнении с ИАПФ либо в комбинации с ними следует ожидать в скором будущем после окончания исследований ONTARGET и TRANSCEND.
В настоящее время можно все же с достаточной степенью уверенности констатировать, что терапевтический профиль, безопасность, хорошая переносимость сартанов и, соответственно, приверженность терапии делает их препаратами первой линии для лечения больного, наиболее часто встречающегося во врачебной практике, портрет которого нарисован в начале статьи: с центральным распределением избыточной массы тела, гипертензией, нарушением липидного и углеводного обмена, гиперурикемией, нормальной или сниженной функцией почек, любого возраста, возможно, после инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА), с пароксизмами либо постоянной формой мерцания/трепетания предсердий, нарушениями периферического кровообращения, сердечной недостаточностью, эректильной дисфункцией до или после комплексной фармакотерапии, плохо переносящего или не переносящего основные классы сердечно-сосудистых препаратов, либо с сохранением симптомов заболеваний при их применении.
В настоящее время в Украине имеется шесть оригинальных препаратов этой группы: родоначальник лосартан, валсартан, эпросартан, телмисартан, ирбесартан, кандесартан. Оригинальный кандесартан (Атаканд), долгое время популярный и применяемый во всем мире, появился последним. Насколько свойственны данному препарату и доказаны позитивные и привлекательные в широкой клинической практике свойства сартанов?
Атаканд успешно применялся для лечения АГ в различных субпопуляциях: АГ на фоне дислипидемии (ALPINE) с достижением целевых цифр АД у 65% леченных в монотерапии, при этом частота возникновения сахарного диабета в этой группе была в 8 раз ниже по сравнению с диуретиками; АГ на фоне сахарного диабета и микроальбуминурии в проекте CALM, при этом антигипертензивный эффект нарастал, а частота выявляемости микроальбуминурии снижалась при комбинации с лизиноприлом с сохранением отличной переносимости терапии. Атаканд оказался эффективнее в снижении систолического и диастолического АД при прямом сравнении с лосартаном (CARLOS и CLAIM II) и в уменьшении степени гипертрофии левого желудочка по сравнению с эналаприлом (CATCH). Наряду с блокадой АТ1-рецепторов для Атаканда также было подтверждено влияние на симпатоадреналовую систему: в течение 12 нед терапии в исследовании CROSS в дозе 8 мг его применение позволило достоверно снизить плазменные концентрации норадреналина и адреналина в сочетании со снижением симпатической активности нервов, иннервирующих мышцы.
Одним из последних проектов, вызывающих сегодня активное обсуждение, является исследование TROPHY (около 700 больных с предгипертензией наблюдались и лечились в течение 4 лет), поставившее вопросы о необходимости лечения предгипертензии и выборе оптимальной начальной терапии при позитивном ответе врача. Данный проект доказал, что в случае принятия решения о начале медикаментозной терапии Атаканд вполне подходит по эффективности/безопасности/переносимости на роль препарата первой линии. Концепцию о нейропротекторном наряду с антигипертензивным действием сартанов можно считать полностью применимой и к Атаканду. Так, в исследовании ACCESS при раннем снижении АД у больных, перенесших ишемический инсульт/ТИА, удалось добиться годичного увеличения выживаемости до 50% по сравнению с плацебо; в исследовании SCOPE, в котором принимали участие 4964 пожилых больных, преимущественно женщин, лечение Атакандом в дозе 8-16 мг +/– гидрохлортиазид при необходимости позволило снизить частоту нефатальных инсультов на 27,8% (р=0,04) и всех инсультов на 23,6% (р=0,056) с сохранением когнитивной функции.
В настоящее время продолжается долгосрочное исследование эффективности Атаканда в замедлении прогрессирования ретинопатии у нормотензивных больных с сахарным диабетом 1 типа. Данных о наиболее перспективной терапии в этой области сегодня недостаточно, несмотря на актуальность проблемы.
Одной из наиболее изученных сторон действия препарата являются данные о возможностях его применения у различных групп больных с сердечной недостаточностью – исследования CHARM, ставшие классическими в этой области. В четырех проектах: СHARM- Overall (7599), CHARM-Added (2548), CHARM-Alternative (2028), CHARM-Preserved (3023) в течение около трех лет были изучены и разрешены многие вопросы ведения различных популяций больных с хронической сердечной недостаточностью: совместное назначение Атаканда с наиболее распространенными ИАПФ, бета-блокаторами, замена им ИАПФ при их непереносимости, целесообразность и эффективность применения препарата при сохраненной систолической функции левого желудочка. Атаканд при сочетанном применении как с ИАПФ, так и у ряда больных еще и с бета-блокаторами значительно снизил риск сердечно-сосудистой смертности, госпитализации и прогрессирования застойной сердечной недостаточности (на 15%) независимо от дозы ИАПФ и бета-блокаторов (были достигнуты целевые). Это отличает его от валсартана, добавление которого третьим компонентом терапии подобных больных в исследовании Val-HeFT несколько ухудшило исходы. Убедительными были и позитивные результаты применения кандесартана при непереносимости ИАПФ: на 23% снизился риск негативных исходов по сравнению с плацебо (р<0,0004). Достоверное улучшение исходов в группе больных с сохраненной систолической функцией левого желудочка не было достигнуто, однако анализ подгрупп с наличием мерцательной аритмии в начале исследования показал, что назначение Атаканда достоверно улучшает исходы заболевания (Olsson, Swedberg, 2006). Препарат обладает и профилактическим действием: мерцательная аритмия возникла в 6,7% в группе плацебо и в 5,6% – в группе активной терапии (р=0,009).
Таким образом, мы видим, что при утяжелении и численном возрастании контингента больных, их постарении, наличии множества сопутствующих заболеваний применение сартанов в целом и кандесартана (Атаканда) в частности является действительно рациональным, эффективным и безопасным способом многолетнего лечения пациентов, сохранения их жизни и предупреждения осложнений.
Список литературы находится в редакции.