27 березня, 2015
Лечение инфекций дыхательных путей: от разногласий к правильному решению
Сателлитный симпозиум в рамках 107-й конференции Aмериканского общества микробиологов, 21 мая 2007 года, Торонто, Канада
Американское микробиологическое общество (AМО) – старейшая и крупнейшая в мире организация в области естественных наук. Число ее членов выросло с 59 ученых в 1899 г. до более 43 тыс. в 2007 г., из которых более трети работают за пределами США. 21-25 мая в Торонто (Канада) прошла 107-я конференция общества, научная программа которой состояла из 25 семинаров, более 300 устных докладов, симпозиумов и постерных сессий. В сателлитном симпозиуме, организованном при поддержке компании «Плива», были рассмотрены актуальные вопросы антибиотикотерапии инфекций верхних и нижних дыхательных путей, резистентности микроорганизмов и приверженности пациентов к лечению. Предлагаем вниманию читателей наиболее интересные доклады, прозвучавшие на этом симпозиуме.
Приверженность пациентов к антибиотикотерапии при лечении инфекций дыхательных путей
Пшемислав Кардаш, профессор факультета семейной медицины Медицинского университета, г. Лодзь, Польша
Под плохой приверженностью к лечению, или отсутствием комплайенса (англ. non-compliance – неподчинение, несогласие, несоблюдение), понимают любое невыполнение пациентом инструкций врача. В клинической практике наибольшее значение имеет несоблюдение режима приема лекарственных препаратов, что в конечном итоге приводит к неэффективности терапии, необходимости в дополнительных консультациях, назначению дополнительных препаратов, большей длительностью стационарного лечения и увеличению прямых и непрямых затрат.
Неэффективность лечения зависит и от других факторов. При антибиотикотерапии особенно важны правильный выбор препарата с учетом чувствительности патогена и адекватная дозировка. Из литературных источников известно, что существует определенная связь между соблюдением предписаний врача и результатами лечения. Например, среди детей с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) комплайенс значительно влиял на частоту обострений. У детей, приверженных к лечению, отмечали в среднем 3,0 эпизода в год, у частично приверженных – 4,8 и у не приверженных – 7,2 эпизода ИМП в год (F. Daschner, W. Marget, 1975).
Несоблюдение режима приема препарата часто воспринимается врачами как проблема, которая встречается исключительно при хронических заболеваниях. Например, при лечении такой патологии, как артериальная гипертензия или гиперлипидемия, при которых субъективные симптомы в большинстве случаев отсутствуют, комплайенсу в последнее время уделяется много внимания. Это проблема, на первый взгляд, менее актуальна при лечении инфекций дыхательных путей (ИДП). Хотя известно, что даже в случае острого инфекционного заболевания бактериальной природы значительная часть пациентов не полностью соблюдает режим приема основных лекарственных средств – антибиотиков. В таких ситуациях неприверженность к лечению обнаруживают случайно, и врачу зачастую трудно определить причину неэффективности терапии.
Методы оценки приверженности пациентов к лечению
В многочисленных исследованиях использовались различные методы оценки приверженности пациентов к лечению. В ранних исследованиях применяли интервьюирование, телефонный опрос и анкетирование. Позже было показано, что с помощью этих методов можно выявить лишь малую часть случаев несоблюдения режима терапии. Например, среди пациентов, получавших лечение по поводу инфекции Chlamydia trachomatis, 90% опрошенных сообщили, что они принимали доксициклин согласно предписаниям врача. Объективное электронное тестирование выявило, что в действительности этот показатель составлял 16%.
Одной из самых частых ошибок, допускаемых пациентами, является непреднамеренный пропуск очередной дозы препарата. Это особенно часто встречается при антибиотикотерапии ИДП. Если пациент не осведомлен о такой ошибке, он не сможет сообщить о ней врачу. Кроме того, больные, желающие удовлетворить ожидания врача, сознательно переоценивают степень приверженности их к лечению.
Важным шагом вперед стало внедрение объективных методов оценки комплайенса. Самый простой и наиболее широко используемый метод состоит в подсчете оставшихся после курса лечения таблеток. Его часто применяют в клинических исследованиях. Недостатком метода является то, что пациенты знают о цели подсчета оставшихся таблеток и перед возвратом упаковки могут просто удалить неиспользованные таблетки. Чтобы узнать, как пациент принимает препарат, можно определять его концентрацию в различных жидкостях организма. В частности, концентрацию антибиотиков в моче можно определять с помощью простых и недорогих биологических тестов. С другой стороны, так как тест является качественным, с его помощью нельзя определить пропуск дозы при многократном режиме приема препарата в сутки. Хорошо известно, что степень комплайенса увеличивается непосредственно перед запланированным визитом пациента к врачу. Поэтому данный метод не дает истинной картины соблюдения режима лечения, но в случае антибиотикотерапии является доказательством ее продолжения.
С 1986 г. золотым стандартом определения приверженности пациента к лечению стали микроэлектронные устройства. Чаще всего используют MEMS и его более новую версию eDEM. Аппарат состоит из стандартной упаковки таблеток с крышкой; внутри упаковки размещена электронная микросхема. Устройство регистрирует время открытия упаковки. Подразумевая, что в это время принимается препарат, можно точно определить приверженность к назначенному режиму дозировки. В большинстве клинических ситуаций, особенно при назначении антибиотиков, очень важен временной интервал между дозами. Задержки приема очередной дозы, что часто имеет место при необходимости приема нескольких доз в день, не только снижает эффективность лечения, но и может способствовать селекции резистентных штаммов.
Причины плохой приверженности к лечению при лечении антибиотиками
Лечение антибиотиками в амбулаторных условиях, как правило, проводится как краткосрочная терапия. При этом ошибки, которые допускает пациент, отличаются от таковых при лечении хронических состояний. К ним относятся:
· задержка начала лечения;
· непреднамеренный пропуск отдельных доз;
· сознательный пропуск отдельных доз;
· регулярное изменение кратности приема препарата;
· регулярное изменение временного интервала между дозами;
· периодическое повышение дозы;
· преждевременное прекращение лечения;
· использование неизрасходованных таблеток для последующего самолечения.
Чаще всего пациенты пропускают отдельные дозы препарата. Favre с соавт. (1997) для определения комплайенса применяли электронное устройство и установили некоторые характерные особенности поведения пациентов. Например, некоторые больные принимали дополнительные дозы антибиотика, особенно в начале лечения, что приводило к проявлению побочных эффектов и прекращению лечения. Другие пациенты преждевременно прекращали лечение после облегчения симптомов, особенно при легком течении заболевания. Общеевропейское исследование показало, что пациенты ожидают клинического улучшения через 3 дня лечения антибиотиком (А. Branthwaite, J.C. Pechere, 1996). После этого срока приверженность к лечению ухудшается. Крупные или труднопроглатываемые таблетки либо неприятный вкус суспензии также могут приводить к снижению комплайенса.
Другим типом нарушения комплайенса является изменение режима дозировки препарата. Некоторые пациенты уменьшают кратность дозировки, например 2 раза вместо 3 раз в день. Это может быть связано с тем, что пациент, продолжая работать во время лечения, часто не имеет возможности принять препарат. Попытка совместить режим дозировки и образ жизни пациента может также приводить к изменению временных интервалов между дозами: режим приема каждые 8 или 12 ч становится асимметричным с удлиненными интервалами в дневное время (до 16 ч) и укороченными – в ночное, или наоборот.
Кроме высокой стоимости новых лекарств, существуют и другие причины отказа от приема препарата. Одни пациенты считают, что антибиотики негативно воздействуют на желудочно-кишечный тракт и иммунную систему; другие хотят верить, что инфекция пройдет самостоятельно, без лечения. Пациенты могут пропускать отдельные дозы из-за страха взаимодействия лекарства с алкоголем и другими препаратами.
Факторы, влияющие на приверженность к лечению
Важнейшим фактором, влияющим на приверженность к лечению, является кратность дозировки. Многочисленными исследованиями доказано, что чем меньше кратность дозировки, тем выше комплайенс. Обзор более 100 клинических исследований, проведенный Greenberg и соавт. в 1984 г., т.е. до появления микроэлектронных устройств, позволяющих контролировать комплайенс, подтверждает эту тенденцию. Средняя степень приверженности к лечению составила 73% для режима дозировки 1 р/сут, 70% – 2 р/сут, 52% – 3 р/сут и 42% – 4 р/сут.
В обзоре литературы, проведенном Claxton и соавт. (2001), учитывались только исследования, в которых для определения комплайенса использовали специальные электронные устройства. Всего было проанализировано 76 исследований. Приверженность к лечению снижалась с повышением кратности приема препарата в сутки и составила 79±14% для режима 1 р/сут, 69±15% – 2 р/сут, 65±16% – 3 р/сут и 51±20% – 4 р/сут. Таким образом, наилучшая приверженность к лечению отмечается в том случае, если препарат необходимо принимать один раз в день. Интересно, что при антибиотикотерапии показатели приверженности к лечению намного лучше, чем для других лекарственных средств, и при дозировке 1 р/сут могут достигать 100%. Так, при лечении азитромицином* 1 р/сут комплайенс был выше 97%, цефтибутеном – 98%.
Необходимость более частого приема доз обычно сопровождается ухудшением приверженности к антибиотикотерапии. В исследовании Cockburn и соавт. (1987), в котором пациентов рандомизировали на группы в зависимости от частоты приема антибиотика от 1 до 3 раз в день, усложнение режима дозировки значительно уменьшало вероятность того, что пациент не пропустит ни одной дозы на протяжении курса лечения. Cook и соавт. (1996) показали, что при назначении амоксициллина/клавуланата 2 или 3 раза в день комлайенс был на уровне 90 и 87% соответственно. В течение пятидневного курса терапии ИДП прием, по крайней мере, одной дозы пропустили 34% пациентов, принимавших препарат 2 раза в день, и 76,5% больных, которым амоксициллин/клавуланат был назначен 3 раза в день. Схожие результаты получены для триметоприма и цефалексина. Если антибиотик назначали 4 раза в день на протяжении 5 дней, ни один пациент не принял все рекомендованные дозы (P. Kardas, 1999). Основываясь на данных ряда исследований краткосрочных курсов антибиотикотерапии, Cockburn и соавт. (1987) установили, что увеличение числа доз, которые необходимо принять в течение суток, на одну ухудшает приверженность к лечению на 72%. Такие результаты согласуются с мнением самих пациентов, предпочитающих режим терапии с дозировкой 1 раз в день (А. Branthwaite, J.C. Pechere, 1996).
Приверженность к лечению зависит также от его продолжительности, что подтверждено и для антибиотикотерапии ИДП. Лучшие результаты наблюдали при длительности терапии менее 7 дней. В исследовании, в котором оценивали комплайенс при лечении стрептококковой инфекции пенициллином, на 3-й день лечения 44% детей полностью соблюдали назначенный режим дозировки, на 6-й день – 29% и на 9-й – только 18%. Подобные результаты получены также Schrag и соавт. (2001); в этом исследовании дети в возрасте от 6 мес до 5 лет для лечения пневмококковой инфекции получали суспензию амоксициллина 90 мг/кг/сут в течение 4 дней или 40 мг/кг/сут в течение 10 дней. Комплайенс, который оценивали по количеству оставшейся суспензии антибиотика, был значительно выше в группе 5-дневной терапии (82%) по сравнению с 10-дневной (74%), причем в последней группе комплайенс в первые 5 дней лечения составил 79%, а в последующие дни – 57%.
Ellerbeck и соавт. (1995) изучали связь между приверженностью к лечению и лекарственной формой препарата при лечении детей с пневмонией в возрасте от 2 мес до 5 лет. На 4-й день лечения 82% пациентов продолжали принимать суспензию, по сравнению с 71 и 55% детей, получавших препарат соответственно в форме саше или таблеток. Комплайенс зависел от представлений родителей о легкости или трудности назначения препарата.
В ряде исследований упоминаются другие факторы, влияющие на комплайенс. Показатели были лучше при локализации инфекции в нижних дыхательных путях или если пациент считал, что у него тяжелое заболевание. Также было замечено, что комплайенс зависит от стажа лечащего врача: пациенты, которых лечили молодые врачи, были значительно больше привержены к терапии. Комплайенс был значительно хуже при условии, если пациент не знал имя врача, который назначил ему антибиотик (H. Reyes et al., 2007).
Несмотря на предположения врачей, многочисленные исследования показали, что приверженность к лечению не зависит от пола, возраста, супружеского статуса, уровня образования, материального положения и социального класса пациента. Это же справедливо и для антибиотикотерапии; кроме того, на комплайенс не влияла стоимость антибиотика.
При антибиотикотерапии пациенты часто принимают препарат в другое время, чем рекомендовано врачом. Dawson и Newell (1994) установили, что только 7 из 75 родителей, дававшие антибиотик своим детям, сообщили, что полностью соблюдали периодичность назначения. Favre и соавт. (1997) изучали комплайенс 68 пациентов, принимавших антибиотики 2 раза в день для лечения острых инфекций. Число открытий упаковки («приверженность к приему препарата») было почти идеальным (99,6%); с другой стороны, время приема («соблюдение режима дозировки») было значительно хуже. Только 32,6% пациентов принимали препарат в пределах 12±1 ч после предыдущей дозы. Исследования, в которых для оценки комплайенса использовали электронные устройства, показали, что кратность дозировки значительно влияет на соблюдение правильных интервалов между дозами: чем больше доз в сутки необходимо принять, тем менее точен режим дозировки. Средний показатель соблюдения правильных интервалов между дозами составил 74; 58; 46 и 40% для режимов 1; 2; 3 и 4 р/сут соответственно.
Способы улучшения приверженности к лечению
На основании приведенных выше данных можно утверждать, что приверженность к лечению зависит от многих факторов и на некоторые из них может влиять лечащий врач. Так как в реальных условиях комплайенс далек от идеального, врач должен искать возможности его улучшить. При антибиотикотерапии ИДП можно выделить следующие факторы, благоприятно влияющие на комлайенс:
· обучение пациента;
· приемлемые форма и содержание инструкций врача;
· краткосрочное лечение;
· низкая кратность дозировки (идеально – 1 раз в сутки);
· удобная и приемлемая лекарственная форма антибиотика для пациента;
· легкая в использовании упаковка;
· отсутствие побочных эффектов;
· напоминания;
· поддержка.
В случае антибиотикотерапии ИДП врачу нет необходимости предоставлять пациенту детальную информацию о патогенезе заболевания, достаточно простых инструкций о правильном приеме препарата, снижении физической активности и/или постельном режиме. Также пациенту следует сообщить о возможных побочных эффектах и их влиянии на продолжение лечения. Инструкции должны быть простыми, доступными для понимания и всегда сопровождаться письменными пояснениями.
В то время как низкая цена антибиотика не дает гарантии того, что пациент его купит, она устраняет возможные препятствия в приверженности к лечению. Однако могут быть ситуации, когда целесообразно рекомендовать пациенту приобрести более дорогой препарат. Стоимость антибиотика составляет лишь незначительную часть общих затрат, связанных с антибиотикотерапией. Выбор антибиотика, обеспечивающего хорошую приверженность к лечению, позволяет уменьшить прямые и непрямые затраты на лечение (J.C. Pechere, L. Lacey, 2000), а пациенту – быстрее выздороветь и возвратиться к нормальной жизни. О влиянии продолжительности лечения было сказано выше: чем она короче, тем выше комплайенс. Новые высокоэффективные антибиотики позволяют проводить лечение краткосрочными курсами (3-5 дней), что значительно улучшает комплайенс и соответственно эффективность терапии.
Фактором, оказывающим существенное влияние на соблюдение режима лечения, является кратность дозировки, что также справедливо и при антибиотикотерапии. Оптимальный комлайенс может быть достигнут с режимом назначения антибиотика 1 раз в день. Появление антибиотиков, которые можно назначать один раз в сутки, позволило изучить влияние этого режима на комплайенс во время краткосрочных курсов лечения. Результаты показали, что практически 100% пациентов привержены к лечению антибиотиками, назначенными 1 р/сут на протяжении 3-5 дней (M.P. Alvarez et al., 2000; P. Kardas, E. Ratajczyk-Pakalska, 2001). Таким образом, применение в соответствующих случаях режима назначения антибиотика один раз в сутки полностью обосновано. Дополнительным аргументом к такому подходу является то, что некоторые новые антибиотики, например азитромицин, после приема однократной дозы активны на протяжении более 24 ч (J.L. Pawers, 1997). Их называют «прощающими» препаратами, так как их эффективность сохраняется в случае задержки приема дозы или даже пропуска отдельных доз.
Фармацевтические компании хорошо осведомлены о важности кратности приема препаратов и разрабатывают лекарственные формы, которые можно принимать не чаще 2 раз в день. Для старых антибиотиков созданы формы с замедленным высвобождением, которые позволили, например, в случае с цефаклором перейти от трех- до двукратной дозировки. Однако максимальный комплайенс возможен только при режиме приема один раз в сутки.
Сегодня врач может выбирать из различных лекарственных форм и антибиотиков разных групп с такой дозировкой.
Удобство и приемлемая для пациента форма препарата – еще один фактор, положительно влияющий на комплайенс в любых ситуациях. Для детей важным фактором является вкус сиропа.
Форма упаковки препарата – редко упоминаемый фактор, влияющий на комплайенс. Однако если учесть, что 10% пожилых пациентов испытывают трудности с открытием, по крайней мере, одного из видов упаковок лекарственных препаратов, этот вопрос становится достаточно важным. Часто используемые блистеры, как правило, приемлемы для всех пациентов. Антибиотики в упаковках с защитой от детей часто вызывают трудности у пожилых пациентов и больных, страдающих двигательными расстройствами. В этих случаях тип упаковки рекомендуется заменить.
Одной из наиболее частых форм неприверженности к антибиотикотерапии ИДП является непреднамеренный пропуск отдельных доз. Возможный способ решения этой проблемы состоит в привязке приема препарата к одному из повседневных дел пациента. Например, антибиотик можно принимать вместе с едой или утром и вечером, перед тем как почистить зубы. Даже такие простые напоминания, как циферблат часов на рецепте с указанием времени приема или яркого цвета стикеры, расклеенные по дому, улучшают комплайенс.
Выводы
· Приверженность пациентов к антибиотикотерапии ИДП остается неудовлетворительной, что ухудшает эффективность лечения и повышает его стоимость, а также создает предпосылки для селекции резистентных штаммов.
· Пациенты не соблюдают предписания врача как сознательно, так и непреднамеренно.
· Чем дольше длится лечение и чем больше кратность приема препарата, тем хуже комплайенс.
· Для улучшения приверженности к антибиотикотерапии бактериальных инфекций дыхательных путей можно применять различные методы, из которых самый простой и эффективный – назначение препарата один раз в день краткосрочным курсом (3-5 дней).
Роль атипичных бактерий при инфекциях дыхательных путей
Сюзанна Эспозито, профессор Института педиатрии, г. Милан, Италия
Сегодня уже доказано, что атипичные бактерии играют большую роль в инфекциях дыхательных путей, чем считалось ранее (N. Principi, S. Esposito, 2002). В частности установлено, что значительная часть случаев острого нестрептококкового фарингита связана с микоплазменной инфекцией, острого бронхита и негоспитальной пневмонии – с микоплазменной и хламидиозной инфекцией. Анализ данных литературы показал, что наличие в анамнезе повторных эпизодов респираторных инфекций может быть дифференциальным признаком инфекции, вызванной атипичными микроорганизмами (M. pneumoniae, C. pneumoniae).
Целью исследования S. Esposito и соавт. (2004) было установить роль атипичных бактерий при остром фарингите. Всего было включено 127 пациентов с острым фарингитом (56 мальчиков, возраст от 6 мес до 14 лет) и 130 здоровых детей, сопоставимых по возрасту и полу. Для идентификации бактерий и вирусов использовали серологию в парных сыворотках и ПЦР. Основными этиологическими агентами были аденовирус, РС-вирус, M. pneumoniae, S. pyogenes и C. pneumoniae. В качестве единственного патогена чаще всего определяли M. pneumoniae. Наличие частых рецидивов фарингита в анамнезе и выявление носительства микоплазмы в семье (у старших брата или сестры) значительно чаще сопровождалось инфекцией, вызванной M. pneumoniae по сравнению с контрольной группой пациентов. Исследование позволило сделать важный вывод о том, что M. pneumoniae может сама по себе вызывать острый фарингит.
В исследовании F. Blasi и соавт. (2002) оценивали роль M. pneumoniae и C. pneumoniae у детей с рецидивирующими ИДП. Участвовали 364 пациента (209 мальчиков, средний возраст 3,5 года) с острой инфекцией дыхательных путей и рецидивами ИДП в анамнезе; в контрольную группу вошли 208 здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту. При поступлении в стационар и через 4-6 нед определяли специфические антитела в сыворотке и ДНК изучаемых патогенов в назофарингеальном аспирате методом ПЦР. Выбор антибиотика делал лечащий педиатр; если предполагалось назначение макролида, пациент получал азитромицин 10 мг/кг/день в течение 3 дней 3 недели подряд. Для оценки частоты рецидивирования ИДП пациентов наблюдали на протяжении 6 мес.
M. pneumoniae обнаружили у 138 (37,9%) пациентов и 5 (2,4%) детей из группы контроля, C. pneumoniae – у 27 (7,4%) и 3 (1,4%) соответственно. Сочетанная инфекция, вызванная M. pneumoniae и C. pneumoniae, диагностирована у 30 (8,2%) пациентов и ни у одного ребенка контрольной группы. При наблюдении детей на протяжении 6 мес после окончания терапии оказалось, что у детей, которым для лечения ИДП был назначен азитромицин, частота рецидивирования была значительно меньше по сравнению с пациентами, получавшими другие антибиотики (27,2 и 43,2% соответственно; р<0,05). Исследователи заключили, что атипичные бактерии играют значительную роль при обострениях респираторных инфекций у детей с рецидивирующими ИДП в анамнезе. Учитывая высокую активность азитромицина в отношении атипичных патогенов, применение препарата при обострениях ИДП у детей позволяет на 38% уменьшить риск рецидивирования.
Роль респираторной инфекции в патогенезе бронхиальной астмы
В последнее время много внимания уделяется роли атипичных микроорганизмов в патогенезе бронхиальной астмы. Предполагается, что около половины всех случаев астмы у взрослых связаны с хронической инфекцией, поддающейся антибиотикотерапии. В январе 2006 г. было начато рандомизированное плацебо контролируемое исследование AZMATICS (AZithroMycin/Asthma Trial In Community Settings), цель которого – доказать, что 12-недельное лечение азитромицином приводит к статистически достоверному и клинически значимому улучшению всех симптомов астмы через год после окончания терапии. Всего в исследование планируется включить 600 пациентов, завершится оно в июле 2008 г. Уже получены предварительные обнадеживающие данные: улучшение всех симптомов астмы под влиянием терапии азитромицином составило 28% у пациентов с высоким уровнем IgA и 12% – с низким уровнем IgA (Hahn et al., 2006).
*Оригинальный азитромицин зарегистрирован в Украине под торговой маркой Сумамед (Плива, Хорватия)
Продолжение в следующем номере.
Подготовил Алексей Гладкий