27 березня, 2015
Дислипидемия и возможности ее коррекции у женщин разных возрастных групп
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – наиболее частая причина смерти в развитых странах. С 1980-х годов сердечно-сосудистая смертность среди мужчин заметно уменьшилась, тогда как у женщин продолжался рост смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). Так, в 1998 г. в Германии зарегистрировано 94 700 случаев смерти (225,3 на 100 тыс.) от коронарной болезни среди женщин, в то время как среди мужчин – 84 015 (210,1 на 100 тыс.).
Подобная ситуация может быть обусловлена тем обстоятельством, что в последние 30-40 лет ИБС принято считать своего рода мужской болезнью. Поэтому в соответствующие клинические исследования включают главным образом мужчин. В то же время данные, полученные в таких исследованиях, не могут быть автоматически перенесены на женщин. В реальной жизни женщины менее часто пользуются достижениями в диагностике и терапии ввиду целого ряда социальных факторов. Без сомнения, научные исследования в медицине должны планироваться с учетом половых различий. Анализ статистических данных также необходимо проводить по половому признаку. Включение женщин в клинические испытания – это отдельная проблема, требующая своего решения.
В настоящее время признано существование определенных особенностей развития ССЗ у мужчин и женщин. Так, у женщин ИБС развивается на 10-15 лет позже, чем у мужчин.
Риск ИБС возрастает после менопаузы, что является следствием уменьшения выработки эстрогенов. По данным L. Mosca и соавт., 2/3 женщин умирают внезапно, без каких-либо предшествующих симптомов. Это определяет особую актуальность и важность проблемы профилактики и борьбы с факторами риска ССЗ именно у женщин.
Для женщин характерны те же факторы риска атерогенеза, что и для мужчин, но по значимости они отличаются, причем причины этих различий до настоящего времени не выяснены. Поэтому накопление знаний об особенностях факторов риска атерогенеза у мужчин и женщин является основой для разработки более эффективной профилактики и терапии ССЗ.
Атерогенная дислипидемия является общепризнанным фактором риска развития ССЗ у лиц обоего пола. Однако у женщин имеются некоторые особенности в механизмах формирования и прогностической значимости изменений липидного обмена.
В настоящее время эффекты гиполипидемической терапии, в том числе статинами, у женщин исследованы недостаточно. Однако выявлен ряд отличий фармакокинетических параметров этого класса гиполипидемических препаратов в зависимости от пола. В целом плазменная концентрация статинов у женщин выше, чем у мужчин, но эта разница столь незначительна, что не требует изменения режима дозирования. Тем не менее риск развития побочных эффектов статинов у женщин выше. Терапия церивастатином (до изъятия его с рынка) ассоциировалась с нередким возникновением миопатий и рабдомиолиза, особенно у пожилых женщин с низкой массой тела. При изучении особенностей фармакокинетики церивастатина показано, что у пожилых женщин его плазменный уровень на 30% выше, чем у пожилых мужчин. Эти различия могут не иметь существенного значения для здоровых людей, однако риск нежелательных лекарственных реакций возрастает при сопутствующей патологии и сочетании статина с другими препаратами. Можно предполагать, что для некоторых больных даже небольшие различия в фармакокинетике могут быть клинически значимыми.
В исследованиях по первичной и вторичной профилактике ССЗ установлено, что статины снижают риск кардиоваскулярных событий в равной степени у мужчин и женщин. Однако доля женщин, участвовавших в этих исследованиях, составляла в среднем лишь 25% (табл. 1).
В метаанализе, включавшем свыше 79 тыс. больных и оценивавшем 10 конечных точек (исходов), показано, что относительный риск тяжелых коронарных событий для мужчин и женщин, принимавших статины, составляет 0,73 и 0,77 соответственно.
Установлено, что, несмотря на положительное воздействие, статины для первичной и вторичной профилактики ССЗ у женщин используют реже, чем у мужчин.
Малоизученным пока остается вопрос о состоянии липидного обмена и возможности коррекции его нарушений у женщин различных возрастных групп. Это определило цель нашего исследования – сравнение изменений показателей липидного спектра, уровня С-реактивного белка (СРБ) как маркера воспалительной реакции, а также функции эндотелия на фоне терапии симвастатином (Симгал, Teva) у женщин репродуктивного и постменопаузального возраста с высоким коронарным риском. По дизайну исследование явилось открытым сравнительным.
Материал и методы
В рамках исследования были поставлены следующие задачи:
- оценка липидограмм у женщин с высоким коронарным риском в репродуктивном и постменопаузальном возрасте;
- оценка влияния терапии Симгалом на липидный спектр, маркеры воспаления, функцию эндотелия у женщин с высоким коронарным риском в указанных возрастных группах;
- оценка безопасности терапии Симгалом у женщин репродуктивного и постменопаузального возраста.
Критерии включения в исследование:
• больные I категории риска ССЗ (наличие любых клинических проявлений ИБС, периферического атеросклероза, атеросклероза коронарных артерий, аневризмы брюшного отдела аорты);
• больные II категории риска ССЗ (наличие нескольких факторов риска – при оценке по таблице SCORE 10-летний риск фатальных событий > 5%);
• выраженное повышение одного из факторов риска ССЗ: общий холестерин (ХС) > 8 ммоль/л (или 320 мг/дл), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) > 6 ммоль/л (или 240 мг/дл), артериальное давление > 180/110 мм рт. ст.
Критерии исключения:
• беременность или лактация;
• непереносимость симвастатина;
• заместительная гормональная терапия;
• прием гиполипидемических препаратов;
• органические заболевания или травмы центральной и/или периферической нервной системы;
• алкоголизм и/или наркомания;
• психические заболевания;
• отказ пациентки от сотрудничества;
• тяжелая сопутствующая соматическая патология (в т. ч. желчнокаменная болезнь с частыми обострениями, язвенная болезнь в стадии обострения).
В 1-ю группу включали женщин репродуктивного возраста (с сохраненной менструальной функцией), во 2-ю – женщин в постменопаузе (возраст до 70 лет).
Всего в исследование планируется включить 20 женщин репродуктивного возраста и 20 женщин в постменопазе с последующим наблюдением в течение 24 нед. На настоящий момент получены промежуточные результаты (через 6 нед наблюдения) у 16 женщин репродуктивного (42,9 ± 4,2 года) и 14 – постменопаузального (60,1 ± 3,1 года) возраста.
Липидный спектр у женщин репродуктивного возраста исследовался и в фолликулиновую, и в лютеиновую фазы менструального цикла. Симгал (симвастатин) назначался в дозе 20 мг/сут.
Пациентки, находившиеся на базисной гипотензивной и/или коронароактивной терапии, продолжали получать ее в том же объеме без каких-либо изменений.
До и после лечения в обеих группах определяли уровни общего ХС, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ХС ЛПНП, триглицеридов (ТГ), СРБ, степень эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) в пробе с реактивной гиперемией. Кроме того, у пациенток определяли содержание мочевины, креатинина крови, креатинфосфокиназы, ACT, АЛТ и билирубина крови.
Результаты и обсуждение
В таблице 2 представлены исходные параметры липидного спектра, СРБ, ЭЗВД и изменения этих показателей после 6 нед терапии Симгалом.
По данным проведенного нами исследования, уровень общего ХС у женщин постменопаузального возраста оказался достоверно выше, чем у женщин репродуктивного возраста: 7,00 ± 1,12 и 6,12 ± 1,12 ммоль/л соответственно (р<0,05).
Значение уровня общего ХС в развитии атеросклероза у женщин требует уточнения. В процессе метаанализа, проведенного Национальным институтом сердца, легких и крови (NHLBI) США в 1995 г. (86 тыс. женщин моложе 65 лет), обнаружено, что у пациенток с уровнем общего ХС>240 мг/дл риск ИБС в 2,4 раза выше, чем у женщин с общим ХС<240 мг/дл. С возрастом степень этого риска снижается и для женщин старше 65 составляет 1,12.
В то же время в ряде исследований (Framingham Study, MONICA Study) у женщин не установлено достоверной взаимосвязи между уровнем общего ХС и риском атерогенеза. Только в возрастной группе от 40 до 50 лет связь между содержанием общего ХС и ИБС становится очевидной. При этом риск развития ИБС у женщин с уровнем общего ХС>240 мг/дл был выше, чем в контрольной группе с нормальной величиной этого параметра. Однако данный риск был ощутимо меньше, чем у мужчин.
Возможно, лучшим предиктором развития ИБС у женщин является коэффициент «общий ХС/ХС ЛПВП», который в норме не превышает 4,5. В нашем исследовании более значимые изменения этого соотношения также отмечались у женщин постменопаузального возраста: 6,25 ± 1,00 против 5,43 ± 1,02 (р<0,01).
Уровень ХС ЛПВП был в одинаковой степени снижен в обеих группах. Согласно данным исследования National Health And Nutrition Examination Surveys (NHANES), уровень ХС ЛПВП среди женщин старше 20 лет примерно на 10 мг/дл выше, чем среди мужчин (56 против 47 мг/дл). Общее содержание ХС ЛПВП не изменяется, вероятно, и после наступления менопаузы, хотя в некоторых публикациях описано снижение этой фракции в постменопаузе. Кроме того, имеются сведения об уменьшении в этот период уровня подфракции ЛПВП-2, которой придается особое кардиопротективное значение. В работе D.J. Gordon и соавт. (1989) продемонстрирована высокая значимость ХС ЛПВП для женщин. Проведенный авторами анализ четырех крупных проспективных исследований (Framingham Study, Lipid Research Prevalence Mortality Follow-Up Study, Coronary Primary Prevention Study, Multiple Risk Factor Intervention Trial) показал, что увеличение содержания ХС ЛПВП на 1 мг/дл снижало риск ИБС на 2% у мужчин и на 3% у женщин европейской расы.
Как уже отмечалось выше, коэффициент «общий ХС/ХС ЛПВП» является информативным с точки зрения прогноза развития ИБС. В исследовании Framingham Study была выявлена позитивная корреляция между его величиной и коронарным риском. Результаты исследования Prospective Established Population for Epidemiologic Studies of the Elderly (EPESE), в которое были включены 2527 женщин старше 71 года (период наблюдения >4,5 лет), свидетельствуют о том, что увеличение коэффициента «общий ХС/ХС ЛПВП» на одну единицу достоверно повышает риск ИБС на 17%.
Уменьшение содержания ХС ЛПВП ниже 35 мг/дл должно рассматриваться как независимый фактор риска атеросклероза у женщин. Распространенность низкого уровня ХС ЛПВП (< 35 мг/дл) среди американских женщин без дефицита массы тела составляет 5%. Большое значение этот фактор имеет особенно в старших возрастных группах: результаты исследования EPESE показали, что у женщин с уровнем ХС ЛПВП ниже 35 мг/дл риск ИБС в 2 раза выше, чем у пациенток с уровнем ХС ЛПВП > 60 мг/дл.
У участниц проведенного нами исследования также был повышен уровень ХС ЛПНП: в 1-й группе он составил 4,24 ± 1,32, во 2-й – 5,30 ± 1,34 ммоль/л (р<0,05). В отличие от незначительных пери- и постменопаузальных изменений ХС ЛПВП, уровень ХС ЛПНП возрастает примерно на 2 мг/дл в год между 5-м и 7-м десятилетиями жизни. Величина ХС ЛПНП у женщин примерно такая же, как и у мужчин того же возраста. По данным анализа NHLBI, повышенный уровень ХС ЛПНП имеет более существенное значение в развитии ИБС у женщин до 65 лет.
Подфракция ЛПНП-В, в которой доминируют липопротеиды малых размеров, обнаруживается у 25% индивидуумов, но у женщин менее часто. Однако при сравнении женщин, находящихся в пре- и постменопаузе, выявлено увеличение уровня данной подфракции по мере осуществления менопаузального перехода. Ассоциация ЛПНП-В с признаками синдрома инсулинорезистентности и их потенциальная атерогенность могут быть обусловлены тем, что они легче окисляются и легче проникают через артериальную стенку.
Повышенный уровень ТГ зарегистрирован в обеих группах, но у женщин репродуктивного возраста гипертриглицеридемия была достоверно меньше, чем у пациенток в постменопаузе – 1,51 ± 0,19 и 2,4 ± 0,22 ммоль/л соответственно (р<0,05).
В целом ряде исследований, таких как Framingham Study, Prospective Cardiovascular Munster Heart Study (PRO-CAM), Copenhagen Male Study и Baltimore Coronary Observational Long-Term Study (COLTS), показано, что повышенный уровень ТГ является фактором риска коронарных событий как у мужчин, так и у женщин. По данным Framingham Study, риск кардиоваскулярных событий у мужчин при повышении уровня ТГ от 50 до 200 мг/дл возрастает на 40%. Причем дальнейшее возрастание уровня ТГ не ассоциируется с дополнительным увеличением такого риска. Кроме того, у женщин при повышении уровня ТГ более 200 мг/дл коронарный риск продолжает возрастать параллельно росту ТГ. Установлено, что при концентрации ТГ > 350 мг/дл риск ИБС у женщин был почти в 2 раза выше, чем у мужчин.
Метаанализ, обобщивший данные 46 тыс. мужчин и 11 тыс. женщин, включенных в 17 проспективных исследований, также показал, что высокий уровень ТГ ассоциируется с 30% ростом кардиоваскулярного риска для мужчин и 75% ростом для женщин. По итогам исследования Stockholm Prospective Study, в котором 1500 женщин наблюдались свыше 12 лет, гипертриглицеридемия была расценена как независимый фактор риска кардиоваскулярных событий.
Атерогенное влияние гипертриглицеридемии достоверно возрастает при комбинации с повышением уровня ХС ЛПНП и/или снижением содержания ХС ЛПВП. Согласно данным Framingham Study, женщины с ХС ЛПВП < 40 мг/дл и ТГ >150 мг/дл имеют более высокий риск развития ИБС. Очевидно, что повышение ТГ у женщин – достоверно более значимый фактор риска атеросклероза, чем у мужчин. Возможные причины этого пока не ясны.
Как следует из таблицы 2, у пожилых женщин более отчетливо нарушена ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, то есть отмечается более выраженная дисфункция эндотелия.
Таким образом, липидный спектр и функция эндотелия оказались нарушенными у женщин постменопаузального возраста более значимо, чем у женщин репродуктивного возраста. В то же время воспалительная реакция сильнее выражена в группе более молодых женщин: уровень СРБ 3,62 ± 0,11 против 2,71 ± 0,12 г/л (р<0,01).
Применение Симгала в дозе 20 мг/сут оказывало положительное влияние в обеих группах пациенток. Уровень общего ХС в 1-й группе уменьшился на 27%, во 2-й – на 25%; концентрация ХС ЛПНП в 1-й группе снизилась на 40%, во 2-й – на 34%. Достоверных изменений содержания ТГ не отмечено. По-видимому, это связано с их невысоким исходным уровнем в группе женщин репродуктивного возраста, а также с тем, что в ходе исследования применялась небольшая доза симвастатина. У женщин постменопаузального возраста отмечена тенденция к снижению уровня ТГ. В концентрации ХС ЛПВП наметилась тенденция к ее повышению, что также можно объяснить относительно небольшой длительностью приема препарата. Кроме того, терапия Симгалом более существенно повлияла на регресс воспаления и функцию эндотелия у женщин репродуктивного возраста. Напомним, что воспалительная реакция в этой группе была исходно более выраженной. По данным Ridker и соавт. (2001), статины снижают уровень СРБ у больных ИБС независимо от исходного содержания липидов крови и степени уменьшения уровня ХС ЛПНП. Однако клинический эффект статинов тем лучше, чем выше исходный уровень СРБ, поэтому для более эффективного использования статинов предлагается учитывать этот показатель.
В течение 6-недельного курса терапии Симгалом в обеих группах пациенток не наблюдалось никаких побочных эффектов и проявлений нежелательных лекарственных взаимодействий. Содержание мочевины, креатинина крови, креатинфосфокиназы, ACT, АЛТ и билирубина крови оставалось в пределах нормы.
Выводы
В ходе проведенного нами исследования выявлены статистически значимые различия состояния липидного спектра, выраженности воспалительной реакции и функции эндотелия у женщин двух возрастных групп с высоким коронарным риском. В группе женщин, находящихся в постменопаузе, отмечены более высокие уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ. Концентрации ХС ЛПВП в обеих группах статистически не различались. В то же время, по данным оценки ЭЗВД плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, дисфункция эндотелия была более выражена у женщин постменопаузального возраста. У пациенток репродуктивного возраста выявлен достоверно более высокий уровень СРБ, что свидетельствует о большей активности у них воспалительного процесса.
Препарат Симгал (симвастатин) при назначении в дозе 20 мг/сут достоверно уменьшал уровни общего ХС, ХС ЛПНП в обеих группах, оказывал противовоспалительный эффект и улучшал функцию эндотелия.
Терапия Симгалом хорошо переносилась больными и не сопровождалась развитием нежелательных эффектов.
Список литературы находится в редакции.
«Фарматека», №11, 2006.