27 березня, 2015
Современный взгляд на применение системных антигистаминных препаратов для лечения острых аллергозов
Согласно статистическим данным на сегодня аллергическими заболеваниями, при которых иммунная реакция организма сопровождается повреждением собственных тканей, страдает около 10% населения земного шара.
По данным Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи за последние три года число вызовов по поводу острых аллергических заболеваний в целом по Российской Федерации возросло на 18%. При этом их частота в различных регионах составляет от 1 до 5% всех случаев выездов бригад скорой медицинской помощи.
Своевременная диагностика и эффективная терапия этих заболеваний очень важна в связи с высоким риском развития угрожающих жизни состояний.
Анафилактическая реакция – это аллергическая реакция немедленного типа (І тип реакций по классификации Кумбса), возникающая в результате контакта антигена с сенсибилизированным организмом и вызываемая IgE и IgG.
Анафилактоидная реакция – это аллергическая реакция, имеющая клинически сходную с анафилактической реакцией симптоматику, но недостаточный иммунологический механизм.
Типы аллергических реакций
В целом выделяют четыре типа аллергических реакций по Кумбсу.
• Анафилактическая реакция (І тип) характеризуется увеличением в сыворотке титра IgE, высвобождением медиаторов воспаления, развитием аллергической реакции немедленного типа. P.L. Lieberman (1999) по частоте встречаемости в клинике выделил такие анафилаксии, как крапивница и отек Квинке, одышка, чувство нехватки воздуха, нарушение сознания, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, диарея, сжимающие боли в животе, гиперемия кожных покровов, чувство прилива крови, отек верхних дыхательных путей, головная боль, ринит, боль за грудиной, судороги. У людей, склонных к анафилактическим реакциям, в иммунограмме наблюдается преобладание T-хелперов ІІ типа над Т-хелперами І типа, они чаще других болеют вирусными и бактериальными заболеваниями.
Цитотоксические реакции (ІІ тип) характеризуются увеличением в плазме крови титра IgG и IgM. Эти иммуноглобулины связываются с антигенами в тканях и органах, образуя комплекс антиген-антитело, что в дальнейшем приводит к возникновению аутоиммунных заболеваний: аутоиммунного тиреоидита, орхита, панкреатита, системной красной волчанки, ревматоидного артрита, гемолитической анемии и т. д.
• Иммунокомплексные реакции (ІІІ тип) характеризуются увеличением в плазме крови титра IgG и IgM, которые не связываются с антигенами в тканях и органах, свободно циркулируют в крови, вызывая сывороточную болезнь.
• Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ІV тип) возникают при патологической активации макрофагов, приводящей к «тотальному» фагоцитозу. Такой тип реакций характерен для ветряной оспы, краснухи, демиелинизирующих заболеваний и т. д.
На сегодня отсутствует единый подход к ведению пациентов с острыми аллергозами. Остаются также открытыми вопросы относительно того, в каком случае, каких дозах и какую группу системных антигистаминных препаратов следует назначать таким больным и почему.
Под острыми аллергозами понимают заболевания, в основе которых лежит повреждение тканей, вызванное иммунными реакциями немедленного типа с экзогенными аллергенами.
Выделяют ряд нозологических единиц острых аллергозов.
Аллергический ринит
Аллергический ринит (АР) является одним из самых распространенных заболеваний у детей и взрослых. Он определяется как воспалительное заболевание слизистой оболочки носа, развивающееся под влиянием разнообразных аллергенов. АР сопровождается такими симптомами, как заложенность носа, ринорея, зуд в полости носа, приступы чихания, а также головная боль, нарушение обоняния и проявления конъюнктивита. Все это негативно отражается на различных аспектах жизни пациента. Так, выраженные клинические симптомы АР существенно влияют на работоспособность, успеваемость и концентрацию внимания, ограничивают физическую активность больного. В основе развития АР лежит IgE-опосредованная аллергия, сопровождающаяся воспалением слизистой оболочки носа различной интенсивности.
Главными участниками аллергического воспаления являются тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, базофилы и эндотелиальные клетки. Участие этих клеток определяет раннюю и позднюю фазы аллергической реакции. Гистамин является главным медиатором, продуцируемым тучными клетками при сезонном и круглогодичном воздействии аллергена, однако появлению симптомов могут способствовать и другие медиаторы, такие как лейкотриены, простагландины и кинины, взаимодействующие с нервными и сосудистыми рецепторами.
Доказано, что у 30-40% пациентов с АР в последующем развивается бронхиальная астма (БА) – заболевание, имеющее хроническое течение с периодически возникающими обострениями и приводящее к социальной дезадаптации. С другой стороны, АР достаточно часто ассоциируется с такими заболеваниями, как БА, атопический дерматит, аллергические заболевания верхних дыхательных путей. Практически у 80-90% детей с БА наблюдается АР. Такая тесная взаимосвязь между этими двумя нозологическими единицами дает основания некоторым врачам рассматривать эти два заболевания как единую болезнь. В связи с этим раннее выявление АР и назначение рациональной адекватной терапии не только предотвращает развитие тяжелых форм заболевания, но и предупреждает возникновение БА.
В зависимости от особенностей клинического течения и обострений болезни, связанных с временами года, выделяют несколько видов АР. Обычно АР классифицируют как круглогодичный и сезонный. У подростков и взрослых выделяют еще и профессиональный АР. В развитии круглогодичного АР ведущая роль принадлежит аллергенам домашней пыли, особенно клещам домашней пыли. Определенное значение имеют аллергены домашних животных (собаки, кошки), тараканов, пера, пуха, а также некоторых видов плесени. Для круглогодичного АР характерно более постоянное наличие клинических симптомов, которые отмечаются на протяжении всего года. Сезонности, как правило, не наблюдается. Наиболее частыми и типичными клиническими симптомами при хроническом течении круглогодичного АР является заложенность носа, наиболее выраженная ночью, которая приводит к нарушению сна, снижению обоняния и слуха. Пациенты в таких случаях вынуждены прибегать к частому приему сосудосуживающих капель, длительное и бесконтрольное применение которых, наоборот, утяжеляет течение АР, а в некоторых случаях приводит к развитию медикаментозного ринита.
Особенностью сезонного АР является периодичность обострений. Клинические симптомы сезонного АР проявляются из года в год в одно и то же время и имеют четкую связь с периодом цветения определенных видов растений. Наиболее выраженные симптомы сезонного АР отмечаются при максимальной концентрации пыльцы растений и наблюдаются, как правило, утром (между восходом солнца и 9 часами), а также в сухую ветреную погоду. Сезонный АР вызывает пыльца деревьев (ольха, береза, лещина, дуб и др.), при этом первый пик заболеваемости приходится на апрель–май. Пыльца злаковых трав (тимофеевка, овсяница, ежа сборная, костер, райграс, лисохвост, мятлик, рожь) вызывает второй пик заболеваемости сезонного АР – с июня по август. Пыльца сорных трав (лебеда, полынь, амброзия и др.) также провоцирует развитие сезонного АР, которое наблюдается в летне-осенний период года.
Течение АР усугубляют воздействие неспецифических факторов (холодный воздух, табачный дым), а также вирусы и инфекции. Иногда у пациентов с АР наблюдается искривление носовой перегородки и полипы, которые утяжеляют течение болезни.
Аллергический конъюнктивит (АК) – это необычная воспалительная реакция слизистой глаза – конъюнктивы – на обычные воздействия, которые не вызывают реакций у большинства людей. АК возникает при повышенной, генетически заложенной чувствительности организма к тому или иному веществу. АК нередко сочетается с АР, БА, дерматитом. АК может начинаться остро нестерпимым зудом век, жжением под веками, светобоязнью, слезотечением с выраженным отеком и гиперемией конъюнктивы. Однако чаще он протекает хронически, доставляя в течение многих лет беспокойство больным. При этом наблюдается умеренное жжение век, незначительное отделяемое, периодически зуд век. Нередко многочисленные упорные жалобы на неприятные ощущения сочетаются с незначительной клинической картиной, что вводит в заблуждение врачей и затрудняет диагностику.
АК относятся к числу широко распространенных заболеваний, отражая общую распространенность аллергии. Считается, что примерно каждый 4-5-й человек имеет те или иные проявления аллергии. Аллергические заболевания являются частой причиной потери учебного и рабочего времени. Отмечено, что у городских жителей аллергия наблюдается в 3 раза чаще, чем у сельских; в детском возрасте аллергия встречается в 3 раза чаще среди мальчиков; женщины страдают аллергией в 2 раза чаще, чем мужчины. В зависимости от вызывающих АК аллергенов его симптомы могут носить сезонный характер или же быть круглогодичными. Сезонный АК чаще всего обусловлен чувствительностью пациента к пыльце трав, деревьев, сорняков или к плесневым грибам. Домашняя пыль, перхоть животных, средства бытовой химии, косметические и парфюмерные изделия, контактные линзы, лекарственные препараты являются частыми причинами круглогодичных АК. Хронические АК с периодами обострения могут возникать на продукты питания, особенно с консервантами и другими химическими добавками.
Крапивница
Крапивница – внезапно возникающее поражение части кожи с образованием резко очерченных округлых волдырей с приподнятыми эритематозными фестончатыми краями и бледным центром, сопровождающихся выраженным зудом. В некоторых случаях отмечается увеличение количества элементов сыпи в течение нескольких суток. Крапивница – одно из самых распространенных аллергических заболеваний, которому подвержены практически все возрастные категории. Согласно статистическим данным у 15-20% населения земного шара в течение жизни наблюдается, по крайней мере, один эпизод крапивницы. Значительное разнообразие этиологических факторов и разная степень реактивности организма человека определяют многообразие клинических форм крапивницы, лечение которой требует дифференцированного подхода.
Данное заболевание представляет собой своеобразную, чаще аллергическую, реакцию в ответ на различные раздражители и может являться единственным проявлением патологического процесса или одним из признаков какого-либо заболевания. Острая форма крапивницы часто возникает при воздействии внешних раздражителей (укус насекомых), влиянии физических факторов, в частности холода, солнечного света, реже тепла, при непереносимости ряда пищевых продуктов (мясные и рыбные продукты, консервы и др.), а также при назначении некоторых лекарственных препаратов. Это так называемая истинная, или экзогенная, крапивница, которую в зависимости от причинного фактора подразделяют на пищевую, бытовую, лекарственную, пыльцевую и другие формы.
Причинами хронической эндогенной формы крапивницы часто являются очаги хронической инфекции в организме человека, трудно поддающиеся лечению. Эта форма заболевания наблюдается при нарушениях обмена веществ, заболеваниях желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (холецистит, хронический гепатит, дисбактериоз, описторхоз, лямблиоз), иногда у больных с почечной и печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, при болезнях крови, злокачественных новообразованиях (лимфогранулематоз), кахексии, алкоголизме и наркомании, инфекционных заболеваниях (например, при гриппе), нарушениях со стороны женской половой системы, беременности. Тем не менее, несмотря на большой перечень нозологических единиц, на фоне которых развивается крапивница, в более чем 95% случаев даже при самом тщательном обследовании не удается выявить этиологический фактор. В связи с этим такие формы рассматриваются как хроническая идиопатическая крапивница (ХИК). Она чаще встречается у взрослых, клинически характеризуется появлением отека, эритемы и волдырей неизвестной этиологии, которые присутствуют постоянно, меняя локализацию, или возникают в виде рецидивов продолжительностью более 6 мес. Такие стойкие клинические симптомы не представляют угрозы для жизни пациента, однако могут приводить к утрате трудоспособности и существенно ухудшать качество жизни больных, вызывая значительный дискомфорт. У таких больных отмечают нарушения сна, повседневной активности, расстройства эмоциональной сферы, стремление к социальной изоляции, что связано с косметическими дефектами. Наибольшее беспокойство вызывает зуд кожи. Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что влияние симптомов ХИК на больного сопоставимо с таковыми проявлениями ишемической болезни сердца (J. Allergy Clin. Immunol, 1998).
Анафилактический шок (АШ) – выражение особой, повышенной, чувствительности организма к инородным субстанциям. В основе развития АШ лежит резкое снижение сосудистого тонуса под воздействием гистамина и других медиаторных субстанций. Вследствие расширения емкостной части сосудистого русла, представленного венами, развивается относительное снижение объема циркулирующей крови (ОЦК): возникает несоответствие между объемом сосудистого русла и ОЦК. Гиповолемия приводит к уменьшению обратного кровотока к сердцу и снижению давления наполнения сердца. Это ведет к уменьшению ударного объема сердца и артериального давления (АД). Снижению производительности сердца способствует и прямое нарушение сократительной способности миокарда. Характерным для АШ является отсутствие выраженной реакции симпатоадреналовой системы, чем во многом объясняется его прогрессивное клиническое развитие. При нетяжелом течении АШ у больного появляются оглушенность и артериальная гипотензия. Тяжелое течение АШ характеризуется коллапсом, потерей сознания, нарушением дыхания вследствие отека гортани, с развитием стридора или бронхоспазма, болью в животе, крапивницей, кожным зудом. Клиника развивается в течение часа после контакта с аллергеном, но чаще всего в течение первых 5 мин.
Лечение
С точки зрения определения объема необходимой лекарственной терапии на догоспитальном этапе оказания помощи и оценки прогноза острые аллергические заболевания можно сгруппировать следующим образом.
• Легкие:
– аллергический ринит (круглогодичный или сезонный);
– аллергический конъюнктивит (круглогодичный или сезонный);
– крапивница.
• Средней тяжести и тяжелые:
– генерализованная крапивница;
– отек Квинке;
– острый стеноз гортани;
– анафилактический шок;
– среднетяжелое и тяжелое обострение бронхиальной астмы.
Наибольшую настороженность при оказании медицинской помощи на догоспитальном этапе должны вызывать прогностически неблагоприятные случаи развития у пациентов угрожающих жизни состояний: тяжелый приступ БА (астматический статус), АШ, отек Квинке в области гортани, острый стеноз гортани.
При острых аллергических заболеваниях на догоспитальном этапе неотложная терапия ведется по следующим основным направлениям.
• Прекращение дальнейшего поступления в организм предполагаемого аллергена. Например, в случае реакции на лекарственный препарат, введенный парентерально, или при укусе (ужалении) насекомых: наложение жгута выше места инъекции на 25 мин (каждые 10 мин необходимо ослаблять жгут на 1-2 мин); удаление жала насекомого; к месту инъекции или укуса (ужаления) – лед или грелка с холодной водой на 15 мин; обкалывание в 5-6 точках и инфильтрация места инъекции или укуса 0,3-0,5 мл 0,1% раствора адреналина с 4,5 мл изотонического раствора хлорида натрия.
• Противоаллергическая терапия (антигистаминные препараты (АП) и глюкокортикоиды – ГК). Введение АП показано при АР, АК, крапивнице. Лучше всего использовать АП ІІІ поколения. Терапию глюкокортикоидами проводят при АШ и отеке Квинке (в последнем случае – препарат выбора): в/в вводят преднизолон (взрослым – 60-150 мг, детям – из расчета 2 мг на 1 кг массы тела). При генерализованной крапивнице или сочетании крапивницы с отеком Квинке высокоэффективен бетаметазон 1-2 мл в/м. При отеке Квинке для предупреждения влияния на ткани гистамина необходимо комбинировать АП ІІІ поколения (Телфаст) с глюкокортикоидами.
• Симптоматическая терапия. При развитии бронхоспазма показано ингаляционное введение
β2-агонистов короткого действия и других бронхолитических и противовоспалительных препаратов через небулайзер. Коррекцию артериальной гипотензии и восполнение ОЦК проводят с помощью введения солевых и коллоидных растворов (изотонического раствора хлорида натрия 500-1000 мл, гидроксиэтилированного крахмала 500 мл, полиглюкина 400 мл). Применять вазопрессорные амины (допамин 400 мг на 500 мл 5% глюкозы, норадреналин 0,2-2 мл на 500 мл 5% раствора глюкозы, доза титруется до достижения уровня систолического АД 90 мм рт. ст.) возможно только после восполнения ОЦК. При брадикардии возможно введение атропина в дозе 0,3-0,5 мг подкожно (при необходимости введение повторяют каждые 10 мин). При наличии цианоза, диспноэ, сухих хрипов показана кислородотерапия.
• Противошоковые мероприятия. При АШ больного следует уложить (голова ниже ног), повернуть голову в сторону (во избежание аспирации рвотных масс), выдвинуть нижнюю челюсть, удалить съемные зубные протезы. Подкожно вводят адреналин в дозе 0,1-0,5 мл 0,1% раствора (препарат выбора), при необходимости инъекции повторяют каждые 20 мин в течение часа под контролем уровня АД. При нестабильной гемодинамике с развитием непосредственной угрозы для жизни возможно в/в введение эпинефрина (адреналина). При этом 1 мл 0,1% раствора эпинефрина разводится в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия, вводится с начальной скоростью 1 мкг/мин (1 мл в мин). При необходимости скорость может быть увеличена до 2-10 мкг/мин. Внутривенное введение адреналина проводится под контролем частоты сердечных сокращений, дыхания, уровня АД (систолическое АД необходимо поддерживать на уровне >100 мм рт. ст. у взрослых и >50 мм рт. ст. у детей).
При выборе АП следует отдавать предпочтение препаратам ІІІ поколения, к которым относится Телфаст.
Телфаст (фексофенадин) – высокоэффективный блокатор
H1-гистаминовых рецепторов ІІІ поколения. Он выпускается в таблетках, покрытых оболочкой, дозировкой 30, 120 и 180 мг. Препарат высокоэффективен и имеет быстрое начало действия. Следует отметить, что фексофенадин был тщательно исследован в клинических условиях с применением наиболее современной методологии. Телфаст (замещенная бензолуксусная кислота) – активный метаболит терфенадина – является рацемической смесью двух фармакологически активных изомеров, не обладает антихолинергической или антиадренергической активностью, не оказывает влияния на центральную нервную систему и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Телфаст не обладает седативным эффектом, что позволяет назначать его пациентам, деятельность которых требует повышенной концентрации внимания (машинисты, водители троллейбусов, трамваев, пилоты и др.).
Фексофенадин в клинических исследованиях
Исследование влияния фексофенадина в дозах до 240 мг на качество вождения и психомоторные реакции проводилось в сравнении с плацебо и клемастином – АП, обладающим седативным эффектом. В двойном слепом перекрестном исследовании в 6 группах принимали участие 25 здоровых добровольцев, которые получали в течение 5 дней различные дозы фексофенадина (60 мг 2 раза в сутки, 120 мг 2 раза в сутки, 120 мг 1 раз в сутки и 240 мг 1 раз в сутки), тавегила (2 мг 2 раза в сутки) или плацебо. Курсы лечения были разделены периодами без приема препаратов на протяжении 6 дней и более. На 1, 4 и 5-й дни каждого периода лечения испытуемые подвергались тесту вождения по шоссе и ряду тестов на психомоторные реакции. Кроме того, на 5-й день исследовалось действие принятого внутрь алкоголя (для достижения в крови его концентрации 50 мг/дл). Результаты для всех доз фексофенадина не отличались от плацебо, в то время как у добровольцев, получавших тавегил, наблюдалось значительное ухудшение выполнения указанных тестов. Прием алкоголя приводил к ухудшению выполнения тестов, но совместное использование алкоголя с фексофенадином не было хуже по сравнению с сочетанием алкоголя и плацебо. Это служит дополнительным доказательством отсутствия седативных эффектов у препарата Телфаст.
Влияние фексофенадина на дневную активность и психомоторные состояния изучалось Британским агентством по оборонным исследованиям и разработкам (в составе британского Министерства обороны, DERA) на 6 группах в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании. При определении чувствительности экспериментальных исследований для активного контроля использовался прометазин – АП, обладающий седативным действием. Шесть здоровых добровольцев получали в псевдорандомизированных рядах в течение 6 последовательных дней исследования фексофенадин (120, 180 или 240 мг), прометазин (10 мг) или плацебо (по 2 дня исследования).
Влияние на результаты пальцевого теста, задачи на зрительное внимание и концентрацию, а также объективную (множественный тест на потенциальную сонливость) и субъективную сонливость изучались за 1 ч до приема препаратов и через 8 ч после их применения. В отличие от прометазина ни одна из доз фексофенадина не воздействовала на психомоторные реакции и не вызывала проявлений сонливости в какое-либо время по сравнению с плацебо. Кроме того, в ряде проводимых исследований было доказано, что Телфаст не блокирует медленные калиевые токи и, следовательно, не вызывает изменений интервала QT на электрокардиограмме, что особенно важно для пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Телфаст быстро всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в плазме достигается через 1-3 ч. Длительность действия фексофенадина достигает 24 ч, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Это очень удобно для пациентов пожилого и старческого возраста, а также людей, ведущих активный образ жизни. Препарат выводится в неизмененном виде через желудочно-кишечный тракт (с желчью) и почки (с мочой), период полувыведения составляет 11-15 ч. Исследования, проведенные на пациентах из группы риска (пожилые, а также больные с нарушениями функции почек или печени), показали, что у них нет необходимости проводить коррекцию дозы. Фексофенадин можно назначать совместно с кетоконазолом или эритромицином без корректировки дозы каждого из препаратов.
Клинические исследования Телфаста показали, что препарат в дозе 120 мг 1 раз в сутки обеспечивает существенное подавление всех симптомов, опосредованных гистамином, существенно облегчает симптомы АР в течение часа после приема препарата, сопоставим по эффективности с цетиризином (10 мг/сут) при устранении симптомов сезонного АР. В ходе исследований также было определено, что Телфаст в дозе 180 мг 1 раз в сутки обеспечивает значительное облегчение симптомов ХИК, вызывает существенное снижение зуда, сокращает количество волдырей, уменьшает влияние ХИК на сон и обеспечивает нормальную дневную активность. Отмечено также, что Телфаст характеризуется более быстрым началом действия, чем лоратадин, на вызываемые гистамином волдыри и гиперемию.
Контролируемые исследования показывают, что переносимость фексофенадина сопоставима с таковой у плацебо при использовании доз вплоть до 690 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней или 240 мг 1 раз в сутки в течение 12 мес. Никаких различий частоты побочных эффектов в подгруппах больных, ранжированных по полу, возрасту, расе или весу, отмечено не было. Фексофенадин не оказывал достоверного влияния на параметры жизнедеятельности, показатели ЭКГ и данные биохимических исследований. В клинических исследованиях не было отмечено никакого дозозависимого увеличения побочных эффектов. В частности не зарегистрировано увеличения побочных эффектов и в том случае, когда дозу препарата повышали от 120 мг до 180 мг 1 раз в сутки или же до 240 мг 2 раза в сутки. В контролируемых исследованиях не наблюдалось никакого дозозависимого увеличения частоты случаев сонливости при применении препарата в лечении сезонного АР и ХИК. В двойном слепом перекрестном исследовании, выполненном UK Defence Evaluation and Research Agency (DERA), Телфаст в дозах 120, 180 и 240 мг не вызывал изменений психомоторных реакций или проявлений сонливости по сравнению с плацебо. DERA считает, что Телфаст является препаратом выбора для лечения аллергий у лиц высококвалифицированного труда. Следует отметить, что фексофенадин очень хорошо переносится больными и может быть использован без таких специальных мер предосторожности, как корректировка дозы при назначении особым категориям пациентов.
Изучая проблему лечения острых аллергозов, можно сделать вывод, что ведущую роль в лечении таких больных играет применение системных АП. При этом следует отметить, что приоритетным является назначение АП ІІІ поколения, в частности препарата Телфаст.