27 березня, 2015
Иммунопрофилактика коклюша: выбор оптимальной вакцины
За год в мире регистрируется около 50 млн случаев коклюша, 90% из которых – в развивающихся странах. Подсчитано, что ежегодно коклюш уносит примерно 300 тыс. жизней. Среди детских инфекционных болезней, которые можно предотвратить вакцинацией, коклюш как причина общей смертности занимает пятое место после гепатита В, кори, столбняка и инфекции Haemophilus influenzae типа В [1]. В некоторых популяциях (Австралия, Канада, Нидерланды, США) заболеваемость коклюшем на протяжении последнего десятилетия увеличивалась.
Исследования по эффективности вакцинации показали, что после введения массовой вакцинации показатели заболеваемости и смертности резко снизились. Несмотря на это, коклюш остался эндемическим заболеванием с пиками каждые 2-5 лет даже в странах с высоким покрытием вакцинацией. Были предложены различные объяснения эндемичности коклюша, например [3]:
• B. pertussis – один из наиболее контагиозных непосредственно передающихся патогенов человека. Коэффициент репродуктивности (среднее число вторичных инфекций, происходящих от одной инфекции в полностью восприимчивой популяции) для коклюша составляет около 15;
• несостоятельный иммунитет после вакцинации или природного заболевания. В течение последних 20 лет ряд серологических исследований показал, что инфекция B. pertussis, в основном протекающая атипично, очень распространена у подростков и взрослых. Во многих странах эти группы являются основным источником инфекции для детей;
• улучшились методы наблюдения за заболеваемостью;
• увеличилась чувствительность лабораторной диагностики коклюша благодаря использованию ПЦР и односывороточной серологии.
Очевидно, что проблема комплексная, и нельзя рассматривать какой-то один фактор как единственно важный.
Коклюшная инфекция
Возбудителем коклюша является Bordetella pertussis – небольшая грамотрицательная коккобацилла, растущая только в присутствии кислорода.
В довакцинальную эру классическую форму детского коклюша описывали как наличие приступообразного кашля, послекашлевой рвоты и коклюшных репризов с длительностью кашля >28 дней и до 3 мес. Заболевание протекало наиболее тяжело у младенцев и детей младшего возраста. Сегодня подобная форма заболевания встречается очень редко, как правило, у невакцинированных детей. У подростков и взрослых наблюдают в основном атипичный коклюш, обычно без пароксизмов и с более коротким периодом кашля. У новорожденных и детей первых месяцев жизни могут быть другие атипичные формы коклюша, в том числе быстро прогрессирующие от неспецифических симптомов, таких как проблемы с кормлением и тахипноэ, до развития очень тяжелого состояния и даже смерти.
В исследованиях эффективности вакцинации ВОЗ в 1991 г. определила заболевание типичным коклюшем как присутствие в течение не менее 21 последовательного дня приступообразного кашля плюс лабораторное подтверждение или установленный бытовой контакт. В настоящее время ВОЗ использует другое определение: «установление диагноза врачом; или при наличии кашля в течение не менее 2 нед в сочетании с, по крайней мере, одним из следующих симптомов: пароксизмы кашля, коклюшные репризы, послекашлевая рвота без другой явной причины» [3]. Критерии лабораторного подтверждения: изоляция B. pertussis, выявление геномных последовательностей с помощью ПЦР или увеличение титров в парных сыворотках.
Классический коклюш имеет инкубационный период от 6 до 20 дней (в среднем 7-10 дней). Клиническое течение разделено на три фазы: катаральную, пароксизмальную и выздоровления. Начало заболевания напоминает вирусную инфекцию верхних дыхательных путей с мягким кашлем (катаральная фаза, длительность 1-2 нед). В течение пароксизмальной фазы кашель становится более выраженным, с судорожными приступами, часто с цианозом, рвотой и коклюшными репризами. Пароксизмальная фаза продолжается 1-6 нед, редко – до 10 нед. Наконец, в течение фазы реконвалесценции (несколько недель) постепенно уменьшается частота и интенсивность кашля. Лихорадка, фарингит и симптомы системного заболевания обычно отсутствуют. Хотя осложнения встречаются редко, у младших детей они могут быть очень тяжелыми и включать судорожные припадки, энцефалопатию и смерть.
Соотношение асимптоматических и симптоматических форм инфекции варьирует от 3,5:1 до 22:1. Сегодня все большую обеспокоенность вызывает коклюшная инфекция у подростков и взрослых. По данным различных исследований, от 13 до 20% случаев затянувшегося кашля связаны с инфекцией B. pertussis.
Вторичные инфекции, вызываемые чаще всего H. influenzae, S. pyogenes и S. aureus, манифестируют как пневмония, синусит или средний отит.
Коклюшеподобный синдром могут вызывать другие микроорганизмы, такие как B. parapertussis, B. bronchiseptica, B. holmesii, M. pneumoniae и аденовирус.
Человек является облигатным хозяином B. pertussis. Большинство случаев инфицирования происходят после прямого контакта, а именно путем ингаляции находящихся в воздухе капелек, выделенных инфицированным человеком. Пациент является наиболее заразным в течение ранней катаральной фазы, когда симптомы относительно легкие и неспецифические. Уже в этом периоде возможно бактериологическое подтверждение B. pertussis.
Случаев хронического носительства не известно. Здоровые носители B. pertussis предположительно не играют значимой эпидемиологической роли, однако атипичный и асимптоматический коклюш часто встречается у подростков и взрослых, что может вносить существенный вклад в распространение болезни.
Факторы вирулентности B. pertussis
Возбудитель коклюша продуцирует ряд общих и специфических факторов вирулентности (табл. 1). К ним относятся молекулы на поверхности бактерии, принимающие участие в адгезии к реснитчатым эпителиальным клеткам дыхательных путей, и токсины, способствующие клиническому течению заболевания. Четыре из них идентифицированы как ключевые антигены, ответственные за индукцию иммунитета к B. pertussis: коклюшный токсин (РТ), филаментозный гемагглютинин (FHA), пертактин (PRN) и агглютиногены фимбрий (Fim). Эти антигены в очищенном виде используют в ацеллюлярных вакцинах.
Вакцины
С 1906 г., когда была изолирована B. pertussis, начались попытки создания вакцины для профилактики коклюша. Первые вакцины представляли собой убитые или (позднее) детоксицированные фрагментированные микроорганизмы.
Цельноклеточные коклюшные вакцины (Pw)
Цельноклеточные коклюшные вакцины – это суспензии убитых B. pertussis. Бактерии выращивают на твердых или жидких средах, собирают и обезвреживают различными методами (как правило, формалином). Детям коклюшную вакцину почти всегда назначают в комбинации с дифтерийным и столбнячным анатоксином (вакцина АКДС). При производстве этой комбинации ее часто абсорбируют на соли алюминия, что позволяет повысить иммуногенность вакцины.
Всеобщая вакцинация против B. pertussis была введена в США, странах Западной Европы и других развитых странах в конце 40-х – начале 50-х годов прошлого века, при этом использовали цельноклеточную коклюшную вакцину Pw. Заболеваемость и смертность от коклюша значительно снизились. Цельноклеточная коклюшная вакцина Pw, которую производили во многих регионах мира, имела невысокую стоимость и переменную эффективность (36% – по данным двойного слепого рандомизированного исследования, в которое включен 15 601 ребенок [9]; 98% – по данным обследования 22 505 детей, контактных в семье [10]).
Применение цельноклеточной коклюшной вакцины (Pw), а также комбинированных вакцин с цельноклеточным коклюшным компонентом в составе сопровождалось развитием местных реакций – покраснение, отек и боль в месте инъекции (примерно у половины реципиентов АКДС).
Частое возникновение поствакцинальных реакций и осложнений при использовании цельноклеточных вакцин (АКДС) побудило к поиску эффективных и менее реактогенных коклюшных вакцин.
Ацеллюлярные коклюшные вакцины (Pa)
Первая ацеллюлярная (бесклеточная) коклюшная вакцина была разрешена к применению в Японии и состояла из очищенного инактивированного коклюшного токсина (РТ) и филаментозного гемагглютинина (FHA). Ацеллюлярные коклюшные вакцины (Pa) были менее реактогенны из-за удаления эндотоксина.
На сегодня множество ацеллюлярных коклюшных вакцин оценены в рандомизированных исследованиях, исследованиях «случай-контроль», а также в исследованиях бытовых контактов. Эти вакцины различаются по числу компонентов, источникам, количеству каждого компонента, методам очистки и инактивации токсина и используемым вспомогательным веществам.
Как правило, вакцины Ра классифицируют по числу компонентов, входящих в их состав:
• однокомпонентные вакцины (содержат коклюшный токсин – РТ);
• двухкомпонентные (содержат коклюшный токсин – РТ и филаментозный гемагглютинин – FHA);
• трехкомпонентные (содержат коклюшный токсин – РТ, филаментозный гемагглютинин – FHA и пертактин – PRN);
• пятикомпонентные (содержат коклюшный токсин – РТ, филаментозный гемагглютинин – FHA, пертактин – PRN и два агглютиногена фимбрий – Fim2, Fim3).
Роль антител к пертактину в индукции иммунитета к B. pertussis
В двух исследованиях было установлено, что высокие уровни антител к пертактину (PRN), агглютиногенам фимбрий (Fim2, Fim3) и коклюшному токсину (РТ) связаны с меньшей вероятностью клинического развития заболевания при инфицировании возбудителем коклюша [5, 6]. Тем не менее точные механизмы защиты не были раскрыты.
В 2003 г. голландские ученые под руководством S. Hellwig исследовали корреляцию между защитой против коклюша и антителами к пертактину и установили, что эти антитела являются наиболее значимыми для фагоцитоза B. pertussis иммунными клетками [4].
B. pertussis инкубировали с сывороткой, полученной от 16 детей до и после бустерной вакцинации ацеллюлярной вакциной. После этого бактерии инкубировали с полиморфноядерными лейкоцитами сыворотки крови человека, затем подсчитали фагоцитоз с помощью флоуцитометрии. До бустерной вакцинации ни один образец сыворотки не улучшал фагоцитоз. После бустерной вакцинации 13 из 16 образцов сыворотки улучшали фагоцитоз. Статистически значимая корреляция между фагоцитозом и титрами антител была установлена только для пертактина (р=0,001), в то время как для коклюшного токсина, филаментозного гемагглютинина и агглютиногенов фимбрий (Fim2, Fim3) связь была недостоверной (p=0,13; 0,17; 0,09 и 0,05 соответственно).
Для дальнейшей оценки роли антител к пертактину (PRN) в индукции фагоцитоза три образца сыворотки с различными титрами антипертактиновых антител очистили от антител к пертактину (PRN) и агглютиногенам фимбрий (Fim2, Fim3) путем инкубации с соответствующими очищенными протеинами. После удаления антител к пертактину способность сыворотки индуцировать фагоцитоз снижалась практически до нуля, в то время как очищение от анти-Fim2 и анти-Fim3 не оказывало такого эффекта.
Это исследование позволило сделать важный вывод о критической роли пертактина в развитии невосприимчивости к коклюшной инфекции. Фагоцитоз с последующей гибелью микроорганизмов является мощным иммунным механизмом освобождения дыхательных путей инфицированного от бактерий. Ключевым механизмом гибели возбудителей коклюша в организме человека признан фагоцитоз, который опосредуется антителами именно к пертактину.
Ранее было установлено, что трехкомпонентные вакцины, содержащие коклюшный токсин (РТ), филаментозный гемагглютинин (FHA) и пертактин (PRN), значительно эффективнее двухкомпонентных, в состав которых не входит пертактин (эффективность 84 и 59% соответственно) [7]. Данные, полученные S. Hellwig и соавт., наряду с результатами клинических исследований позволяют считать трехкомпонентные вакцины, содержащие пертактин, оптимальными для профилактики коклюша; в то же время введение дополнительных антигенов (пятикомпонентные вакцины) представляется неоправданным, так как увеличивает антигенную нагрузку при отсутствии достоверного повышения эффективности.
В другом исследовании, проведенном в Швеции, трехкомпонентная коклюшная вакцина, содержащая пертактин, обеспечивала лучшую защиту против коклюша по сравнению с двухкомпонентной вакциной (85 и 58% соответственно) [8].
Выбор безопасной и эффективной вакцины
Разница в уровне реактогенности (т.е. способности вызывать поствакцинальные реакции) между ацеллюлярными и цельноклеточными вакцинами очевидна. Ацеллюлярные вакцины (АаКДС) существенно безопаснее по сравнению с цельноклеточными вакцинами (АКДС), что важно для родителей.
В таблице 2 приведено сравнение уровней реактогенности вакцин различных типов по данным многочисленных исследований [7].
Приведенные данные более чем наглядно демонстрируют глубину различий в частоте поствакцинальных реакций и осложнений на введение вакцин различных типов. Наиболее характерными для ацеллюлярных вакцин можно назвать низкую частоту температурных реакций, любых реакций в месте введения и, что наиболее важно, различие (фактически, на порядок) частоты развития поствакцинальных реакций и осложнений.
Метаанализ всех контролированных плацебо исследований эффективности ацеллюлярных коклюшных вакцин провели Edwards и Decker [2]. Вакцины с тремя и более компонентами, состоящие из коклюшного токсина (РТ), филаментозного гемагглютинина (FHA) и пертактина (PRN), расценены как более эффективные по сравнению с одно- и двухкомпонентными ацеллюлярными вакцинами, в состав которых входит только коклюшный токсин (PT) или коклюшный токсин (PT) и филаментозный гемагглютинин (FHA). Наибольшая корреляция между уровнями антител к антигенам коклюша и риском заболеть отмечена для пертактина, наиболее низкая – для коклюшного токсина.
Таким образом, оптимальной коклюшной вакциной, сочетающей высокую эффективность с безопасностью, можно считать ацеллюлярную вакцину, содержащую три антигена коклюша, с обязательным включением пертактина. В подавляющем числе случаев вакцина против коклюша входит в состав педиатрических комбинированных вакцин для детей раннего (с 2 мес до 6 лет) возраста, которые в Украине представлены семейством вакцин Инфанрикс («ГлаксоСмитКляйн», Бельгия).
Инфанрикс (АаКДС) – высокоэффективная ацеллюлярная комбинированная вакцина, включающая дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин и три антигена коклюша (пертактин, коклюшный токсин, филаментозный гемагглютинин). 12-летний опыт использования вакцин Инфанрикс позволяет расширять семейство, добавляя дополнительные антигены, сохраняя высокий уровень безопасности получаемых вакцин [6-7]. Например, Инфанрикс гекса, комбинированная ацеллюлярная вакцина, предоставляет оптимальную защиту от шести заболеваний в одной вакцине, защищая ребенка от дифтерии, коклюша, столбняка, гепатита В, полиомиелита и заболеваний, возбудителем которых является Hib. Низкая реактогенность, возможность уменьшения числа инъекций с четырех до одной, обеспечение защиты сразу от шести заболеваний позволяет улучшить отношение родителей к вакцинации и, как следствие, защитить большее число детей.
Учитывая значительно меньшую реактогенность, разрешено также применять вакцины семейства Инфанрикс для продолжения схемы прививок после развития поствакцинальных осложнений на предыдущее введение цельноклеточных коклюшно-дифтерийно-столбнячных вакцин (АКДС) [11].
Безусловно, ацеллюлярные вакцины, к которым относятся все вакцины семейства Инфанрикс, открывают новую эпоху (и новые возможности) в педиатрической вакцинации.
Подготовил Алексей Гладкий
Профессионально о вакцинации читайте на сайте
www.vakcina.com.ua
Литература
1. WHO. Pertussis vaccines – WHO position paper. Weekly epidemiological record 2005; 80: 31-39.
2. Edwards K.M., Decker M.D., Mortimer E.A. Pertussis vaccine. In: Plotkin S.A., Orenstein W.A., editors. Vacines 4rd ed. Fourth ed. Philadelphia: PA SAUNDERS Inc., 2004. P.471-528.
3. Advani A. Epidemiological characterisation of Bordetella pertussis in Sweden, 1970-2004. Stockholm, 2007. P.1-59.
4. Helwig S. et al. Crucial role of antibodies to pertactin in Bordetella pertussis immunity. Journal of Infectious Diseases, 2003; 188: 738-742.
5. Cherry J.D., Gornbein J., Heininger U., Stehr K. A search for serologic correlates of immunity to Bordetella pertussis cough illnesses. Vaccine 1998; 16: 1901-6.
6. Storsaeter J., Hallander H.O., Gustafsson L., Olin P. Levels of anti-pertussis antibodies related to protection after household exposure to Bordetella pertussis. Vaccine 1998; 16: 1907-16.
7. Hewlett E.L. Pertussis: current concepts of pathogenesis and prevention. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:S78-84.
8. Gustafsson L., Hallander H.O., Olin P. et al. A controlled trial of a two-component acellular, a five-component acellular, and a whole-cell pertussis vaccine. New Engl J Med 1996; 334: 349-56.
9. Greco D., Salmaso S., Mastrantonio P. et al. A controlled trial of two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis. Progetto Pertosse Working Group//New Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 341-348.
10. Schmitt H.J., Wirsing von Konig C.H., Neiss A. et al. Efficacy of acellular pertussis vaccine in early childhood after household exposure//JAMA. 1996. Vol. 275. P. 37-41.
11. Наказ №48 МОЗ України від 03.02.2006 «Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні та контроль якості й обігу медичних імунобіологічних препаратів»