27 березня, 2015
XXII конгрес Американського товариства з артеріальної гіпертензії
Щорічний науковий конгрес Американського товариства з артеріальної гіпертензії відбувся 19-22 травня у Чикаго. Цей конгрес відрізнявся від подібних європейських форумів гострими дискусіями з приводу найсуперечливіших питань у галузі вивчення артеріальної гіпертензії (АГ), проведенням численних майстер-класів експертами світового рівня, врешті-решт надзвичайною об’єктивністю та коректністю доповідачів щодо тематики, у висвітленні якої нерідко існують «конфлікти інтересів». Матеріали наукових сесій та дискусій цього форуму дають змогу узагальнити ключові тенденції вивчення АГ у різних регіонах світу, дискусійні питання еволюції терапевтичних стандартів, передусім щодо застосування сучасних антигіпертензивних засобів.
Суперечливе місце β-адреноблокаторів
Однією з основних тем конгресу стало обговорення принципів розробки та відмінностей стандартів лікування АГ, що існують у різних країнах. Узгоджені принципи діагностики та ведення хворих на АГ створюють уже протягом 30 років – з часу появи у 1977 р. перших рекомендацій Об’єднаного національного комітету США. Втім, на сьогодні очевидні певні відмінності класифікації рівнів артеріального тиску (АТ) (два ступені у США і три – в європейських країнах; визнання подібних рівнів АТ передгіпертензією у США і високим нормальним АТ у країнах Європи), а також підходів до лікування АГ. Зокрема, важливою підставою для еволюції британських рекомендацій стала оцінка співвідношення вартість/ефективність щодо застосування найпоширеніших антигіпертензивних засобів першої лінії.
β-Адреноблокатори за цим критерієм поступаються не лише діуретикам (більша вартість і менша ефективність у первинній профілактиці інсульту в більшості досліджень), а й іншим сучасним антигіпертензивним засобам. Крім того, препарати з групи β-адреноблокаторів збільшують ризик розвитку цукрового діабету (ЦД), особливо в поєднанні з діуретиками. З іншого боку, з погляду профілактики уражень органів-мішеней та метаболічної безпеки в пацієнтів із АГ молодого і середнього віку найдоцільнішим є застосування блокаторів ренін-ангіотензинової системи (РАС): інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (B. Williams).
У 2005-2006 рр. у Великій Британії спостерігалось істотне зростання призначення сартанів, статинів, інгібіторів АПФ, антагоністів кальцію, не змінилася частота призначення β-адреноблокаторів і діуретиків. Утім, британські експерти визнають очевидну потребу в призначенні β-адреноблокаторів у пацієнтів із супутньою стенокардією, після перенесеного інфаркту міокарда, з серцевою недостатністю, за наявності ознак гіперактивності симпатичного відділу вегетативної нервової системи, а також у деяких інших особливих клінічних ситуаціях. Було звернено увагу на дуже вигідне співвідношення вартість/ефективність для лікування АГ загалом: за даними британських дослідників, вартість здобутого року якісного життя для лікування АГ не перевищує 1000 фунтів стерлінгів, що значно менше, ніж при багатьох інших патологічних станах.
Ліберальний вибір лікування АГ у Європі
Один із найвпливовіших європейських експертів G. Mancia охарактеризував принципи підготовки нової редакції європейських рекомендацій з лікування АГ, які оприлюднять у червні 2007 р. На думку вченого, найважливішою метою є зниження рівня АТ, тому не так важливо, які препарати обрані для її досягнення. Здійснені до цього часу дослідження свідчать на користь більш агресивних завдань щодо цільових рівнів АТ. Не лише в пацієнтів із ЦД і ураженням нирок, а й при супутньому цереброваскулярному захворюванні або ішемічній хворобі серця отримано докази доцільності зниження АТ навіть у разі його вихідного рівня <140/90 мм рт. ст. Очевидно, критеріями вибору оптимального лікування мають бути особливості клінічного стану, необхідність профілактики найімовірніших ускладнень АГ, потреба в захисті органів-мішеней. У будь-якому випадку вибір терапевтичних засобів визначається ідеєю зниження серцево-судинного ризику, на якій, у свою чергу, ґрунтується сучасна класифікація АГ. З огляду на це важливо запобігти виникненню нового ЦД, нової нефропатії чи гіпертрофії лівого шлуночка. Відтак, дедалі більше уваги приділяється відмінностям лікування пацієнтів із АГ на ранніх стадіях розвитку захворювання з позицій профілактики уражень органів-мішеней. Проте в європейських рекомендаціях зберігається досить ліберальний підхід до вибору препаратів з 5 класів, а також ідея пріоритетності комбінованої антигіпертензивної терапії як найефективнішого шляху досягнення цільових рівнів АТ.
Пріоритет діуретиків у США
На чому ж ґрунтуються відмінності американських стандартів із лікування АГ? Очевидно, «парадигма» ключового значення діуретиків стала безпосереднім наслідком дослідження ALLHAT – мегадослідження, результати якого продовжують аналізувати через 5 років після його формального завершення і які суттєво впливають на підсумки основних метааналізів ефективності різних антигіпертензивних засобів. Важливо нагадати, що основним спонсором цього дослідження був Національний інститут серця, легень та крові, а не фармацевтичні фірми – виробники досліджуваних препаратів. Ідея дослідження полягала в об’єктивному порівнянні ефективності популярних засобів лікування АГ із різних фармакологічних груп. У результаті, незважаючи на деякі негативні метаболічні ефекти, діуретики залишилися неперевершеними у профілактиці серцево-судинних ускладнень АГ порівняно з представниками більш нових класів препаратів зі сприятливими метаболічними ефектами (D. Levy). Здійснені останнім часом додаткові аналізи дали змогу частково переглянути традиційні уявлення про еквівалентність антигіпертензивних засобів у профілактиці ускладнень АГ. Вони засвідчили про більшу ефективність діуретичного засобу хлорталідону в зменшенні частоти інсультів порівняно з інгібітором АПФ лізиноприлом. Ризик виникнення кінцевої стадії захворювання нирок не відрізнявся в пацієнтів, які отримували хлорталідон, лізиноприл або амлодипін, причому навіть за наявності ЦД та помірно зниженої вихідної функції нирок. Щодо профілактики виникнення нової серцевої недостатності хлорталідон виявився більш ефективним, ніж лізиноприл, доксазозин і амлодипін.
За даними оприлюдненого на конгресі метааналізу результатів великих контрольованих досліджень частота випадків нової серцевої недостатності була найбільшою при застосуванні амлодипіну (W. Elliott). В іншому метааналізі частота випадків нового ЦД була найбільшою для діуретиків і β-адреноблокаторів, найменшою – для сартанів та інгібіторів АПФ, а антагоністи кальцію виявили метаболічну нейтральність (W. Elliott). Загалом можливість виникнення нового ЦД, тобто зміни одного фактору ризику (АГ) на інший (ЦД), є одним із найгостріших питань сучасної антигіпертензивної терапії. З одного боку, немає доказів того, що медикаментозно зумовлений новий ЦД позначається на частоті виникнення серцево-судинних ускладнень АГ. Очевидно, ступінь зменшення ризику ускладнень на тлі антигіпертензивної терапії (яка переважно включає діуретики) є більшим, ніж потенційна небезпека, пов’язана із випадками нового ЦД. Однак не виключено, що термін здійснених до цього часу досліджень був недостатнім для виявлення ускладнень нового ЦД. З огляду на це експерти погоджуються з важливістю врахування ризику метаболічних ускладнень під час вибору антигіпертензивної терапії, особливо в пацієнтів з обтяженою щодо ЦД спадковістю та ознаками «переддіабету» (M. Weber, J. Cutler).
Зважаючи на пріоритетне значення діуретиків в американських стандартах лікування АГ, низку доповідей було присвячено окремим аспектам застосування препаратів цієї групи. Антигіпертензивна дія діуретичних засобів, у тому числі петльових діуретиків, безпосередньо не залежить від їх діуретичної дії (B. Materson). Можливими несприятливими метаболічними ефектами діуретиків є гіпокаліємія, метаболічний алкалоз, гіпонатріємія, гіперкальціємія, гіпомагніємія, гіперурикемія, гіперглікемія, гіперліпідемія (B. Palmer). Цікаво, що виникнення нового ЦД при застосуванні діуретиків тісно асоціюється зі зменшенням концентрації калію. Дуже важливо зважати на дані щодо різної ефективності доступних діуретичних препаратів, зокрема хлорталідону та гідрохлортіазиду (ГХТЗ). З фармакологічного погляду перевагою хлорталідону є більший період напівжиття (45-60 год проти 8-15 год для ГХТЗ), а також більша тривалість фармакологічної дії (відповідно, 48-72 і 16-24 год). За здатністю знижувати рівень АТ 50 мг ГХТЗ приблизно відповідає 25-37,5 мг хлорталідону, причому останній краще знижує рівень АТ у нічні години при одноразовому прийомі (M. Ernst). Врешті, застосування хлорталідону виявилося успішним у дослідженнях MRFIT (непряме порівняння з ГХТЗ), SHEP (порівняно з плацебо) і ALLHAT (порівняно з лізиноприлом, доксазозином і амлодипіном). Натомість, ГХТЗ виявився більш ефективним, ніж препарати порівняння, у значно менших за обсягом дослідженнях VA II (у комбінації з іншими препаратами порівняно з плацебо) i MRC (порівняно з плацебо і атенололом). В інших дослідженнях (HAPPHY, MIDAS, INSIGHT) було доведено еквівалентність ГХТЗ і препаратів із груп β-адреноблокаторів і антагоністів кальцію, а в дослідженнях MAPPHY i ANBP-2 діуретичний засіб за окремими параметрами поступався відповідно метопрололу і еналаприлу. Крім того, існують певні застереження щодо метаболічної безпеки застосування ГХТЗ, на відміну від хлорталідону. З огляду на це американські експерти надають перевагу застосуванню саме хлорталідону, а не ГХТЗ (W. Elliott). Загалом очевидним є більш обережне застосування діуретиків у пацієнтів із АГ, зважаючи на різну ефективність та метаболічну безпеку цих препаратів.
Застосування блокаторів РАС та фіксованих комбінацій
Чимало досліджень, оприлюднених на конгресі в Чикаго, було присвячено окремим аспектам сучасної антигіпертензивної терапії блокаторами РАС та фіксованими комбінаціями. Зокрема, у дослідженні AMADEO порівнювали ефективність телмісартану 80 мг і лосартану 100 мг для зменшення протеїнурії у пацієнтів із АГ і ЦД 2 типу. У дослідження включили понад 800 пацієнтів із АТ >130/80 мм рт. ст., нефропатією (протеїнурія >700 мг/г креатиніну) і без тяжкої гіперкреатинінемії (креатинін сироватки <265 і 285 мкмоль/л, відповідно, у жінок і чоловіків). За відсутності достовірних відмінностей впливу на рівень АТ телмісартан виявив відчутніший вплив на первинну кінцеву точку – зменшення співвідношення протеїн/креатинін сечі через рік лікування. Переваги телмісартану щодо нефропротекторної дії асоціювалися зі збільшенням періоду часу до виникнення першої серцево-судинної події та зменшенням сумарної частоти серцево-судинних ускладнень АГ і ЦД (G. Bakris).
У клінічному дослідженні фази ІІІ оцінювали ефективність поєднання раміприлу в дозі 20 мг і ГХТЗ 25 мг для забезпечення 24-годинного контролю рівня АТ порівняно з монотерапією окремими компонентами комбінації. У дослідженні взяв участь 341 пацієнт, лікування тривало протягом 8 тижнів. Оцінка ефективності антигіпертензивної терапії здійснювалася за допомогою напівавтоматичних пристроїв, а також 24-годинного моніторингу АТ. Застосування комбінованої терапії супроводжувалося достовірно виразнішим впливом на первинну кінцеву точку – зниження діастолічного АТ (на 15,5 мм рт. ст.) порівняно з монотерапією обома компонентами (на 8,5 мм рт. ст. на тлі ГХТЗ 25 мг і на 9,2 мм рт. ст. – на тлі раміприлу 20 мг). Також достовірно виразнішим виявився вплив на рівень систолічного АТ (відповідно, на 18,6 мм рт. ст. проти, відповідно, 11,5 і 10,4 мм рт. ст.). Очевидно, це дослідження стане підставою для перегляду максимальної дози раміприлу, рекомендованої для лікування АГ (W. White).
На конгресі в Чикаго було оприлюднено попередні результати мегадослідження ACCOMPLISH, в якому оцінюється ефективність різних фіксованих комбінацій антигіпертензивних засобів (інгібітор АПФ із діуретиком або антагоністом кальцію) у лікуванні АГ. Критеріями включення в дослідження були рівень систолічного АТ >160 мм рт. ст. (або менший – на тлі підібраного лікування), наявність ознак супутнього серцево-судинного чи ниркового захворювання або уражень органів-мішеней. У дослідженні проведено скринінг 12 600 пацієнтів із АГ, лікування триватиме протягом 5 років після рандомізації. На цей час лікування залишається «осліпленим», і доступні лише дані щодо характеристики включених у дослідження пацієнтів та результати проведеного лікування. 50% учасників дослідження мають ожиріння, 60% – ЦД; 97% пацієнтів раніше отримували лікування, а 74% – застосовували два або більше антигіпертензивних засоби. Лише в 37,5% хворих на момент включення вдалося досягнути зниження АТ до цільових рівнів. Натомість, через 18 міс після початку лікування однією з фіксованих комбінацій рівень АТ <140/90 мм рт. ст. було досягнуто в 76% пацієнтів. У середньому рівень АТ знизився зі 145/80 до 132/74 мм рт. ст. Приблизно у 20% пацієнтів рівень систолічного АТ знизився до <120 мм рт. ст. Відчутне зниження рівня АТ досягнуто в підгрупах пацієнтів, у яких нерідко спостерігається резистентність до лікування – при ЦД та хронічному захворюванні нирок. Частота виникнення гіпотензії на тлі терапії становила всього 1,8%. На думку авторів дослідження, його попередні результати свідчать на користь розширення показань до застосування фіксованих комбінацій від початку антигіпертензивної терапії (K. Jamerson).
Первинна профілактика та немедикаментозне лікування АГ
Очевидною особливістю конгресу стала значна увага до проблеми первинної профілактики АГ та її немедикаментозної корекції. У США здійснюється низка національних програм та популяційних досліджень, спрямованих на оцінку динаміки поширеності різних факторів ризику. Зокрема, національна програма NHANES III за участю майже 17 тис. дорослих осіб показала, що в молодих пацієнтів із АГ частіше спостерігається ожиріння, ніж у пацієнтів літнього віку з АГ. Причому ожиріння частіше асоціюється з ізольованою діастолічною і систоло-діастолічною АГ (J. Chirinos). Інше відгалуження цієї програми оцінювало прихильність пацієнтів із АГ до отриманих дієтичних рекомендацій. Раніше здійснене дослідження DASH засвідчило, що дієта, збагачена фруктами, овочами, зерновими та низькожировими молочними продуктами, знижує рівень систолічного АТ у пацієнтів із АГ на 11,4 мм рт. ст., діастолічного – на 5,5 мм рт. ст. Опитування близько 4 тис. пацієнтів із АГ у 1999-2004 рр. дало змогу виявити, що лише 22% хворих на АГ дотримувалися дієтичних рекомендацій, причому прихильність пацієнтів залежала від віку, етнічної належності та рівня освіти. Цікаво, що якість харчування пацієнтів із АГ погіршилась з часу введення у національні стандарти дієти типу DASH. На думку керівників програми, потрібні додаткові зусилля для використання можливостей дієти як ефективного засобу зниження АТ та зменшення серцево-судинного ризику (P. Mellen).
Триває обговорення доцільності медикаментозної профілактики АГ у пацієнтів із «граничними» показниками АТ. Підставою для такого обговорення стали результати дослідження TROPHY, в якому застосування блокатора рецепторів ангіотензину ІІ кандесартану протягом 2 років дало змогу зменшити ймовірність виникнення стійкої АГ порівняно з плацебо. Причому зазначений ефект частково зберігався через 2 роки після припинення активної медикаментозної терапії (S. Julius). З огляду на отримані результати деякі експерти Американського товариства з АГ пропонують переглянути термін «передгіпертензія», замінивши його поняттям «гіпертензія І ступеня». Підсумком спеціальної дискусії, що відбулася на конгресі, став висновок про те, що медикаментозна терапія, безперечно, показана лише за наявності додаткових факторів серцево-судинного ризику або органних уражень, спричинених АГ (L. Appel).
Матеріали конгресу переконливо свідчать про динамічне вивчення аспектів етіопатогенезу, діагностики та лікування АГ, практичну спрямованість здійснюваних наукових досліджень. Особливості існуючих у США терапевтичних підходів, зокрема, щодо фармакоекономічних аспектів антигіпертензивної терапії та ролі діуретиків, ґрунтуються на величезній доказовій базі, причому переважно на результатах досліджень, здійснених незалежними національними інституціями. Очевидно, висновки американських експертів і надалі визначатимуть поступову та зважену еволюцію міжнародних та національних стандартів ведення хворих на АГ.