27 березня, 2015
Лечение пациента с хронической сердечной недостаточностью: «импрессионизм» или «формализм»?
Любой лечебный процесс – это прежде всего синтез знаний, умений и интуиции конкретного врача, имеющего дело с конкретным пациентом, а также грамотное использование современных достижений, воплощенных в определенные рекомендации
и клинические протоколы для широкого применения. Лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) – не исключение.
С одной стороны, мы можем утверждать о реальном существовании «врачебного искусства», когда врач принимает решения, руководствуясь собственным опытом и опытом своих коллег, с другой стороны, нельзя отрицать необходимости следовать достаточно жестким алгоритмам диагностики и лечения ХСН, основанным на доказательных данных высокого уровня. Как эти два подхода «уживаются» в сознании украинских врачей, которым приходится лечить больных ХСН? На этот вопрос в рамках симпозиума «Актуальные вопросы лечения хронической сердечной недостаточности», проходившего 8 февраля
на IV Медико-фармацевтическом конгрессе «Ліки та життя», попытался ответить ведущий эксперт нашей страны по вопросам диагностики и лечения ХСН – доктор медицинских наук, профессор Леонид Георгиевич Воронков (Национальный научный центр «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» АМН Украины).
– «Импрессионизм» в медицине – это когда личный или позаимствованный опыт врача (т. е. сумма его профессиональных впечатлений) влияет на принятие терапевтических решений в большей мере, чем существующие формальные стандарты лечения. Соответственно, «формализм» – это следование жестким международным и национальным протоколам лечения, которые основываются на наиболее достоверных доказательствах, полученных в клинических исследованиях высокого уровня, и регулярно обновляются в соответствии с новыми данными.
Исследования, на основе которых формируются международные консенсусы, прежде всего должны соответствовать этическим критериям; при разделении больных на группы должен применяться двойной слепой метод; обязательна рандомизация групп. Исследование должно проводиться параллельно в нескольких независимых центрах, но по одному протоколу, для того чтобы включить достаточное для аргументированного вывода количество пациентов. Еще одним необходимым условием является соответствие методологии анализа результатов основной гипотезе, положенной в основу исследования.
«Импрессионизм» и «формализм» столкнулись еще на заре доказательной медицины. Эволюцию представлений об эффективном лечении ХСН можно продемонстрировать на примере сердечных гликозидов – средств, которые исторически первыми начали применяться для лечения недостаточности кровообращения. Положительные «впечатления» авторитетных специалистов от результатов лечения больных препаратами дигиталиса послужили толчком к повсеместному назначению дигоксина в кардиологии. Необходимость его применения у всех больных ХСН не подвергалась сомнению до тех пор, пока не были найдены новые, более эффективные и безопасные средства. Сегодня благодаря результатам доказательной медицины дигоксин занял свое строго определенное место в схемах терапии ХСН и сознании врачей. В частности, исследование DIG (Digitalis Investigation Group) продемонстрировало положительное влияние дигоксина в низких дозах на 5-летнюю выживаемость 3397 больных ХСН с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% и синусовым ритмом, получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). По сравнению с плацебо (n=3403) дигоксин достоверно снижал вероятность смерти или госпитализации по причине прогрессирования ХСН, но увеличивал риск развития инфаркта миокарда (ИМ) на 26% и желудочковых аритмий – на 39%. В отношении общей смертности дигоксин в среднем продемонстрировал нейтральность (+1%), но при превышении его концентрации в плазме более 1,0 нг/мл (что при нормальной функции почек соответствует дозе 0,25 мг и более дигоксина в сутки) повышал этот показатель, что еще раз подтверждает необходимость строгого дозирования дигоксина в практике лечения ХСН.
Развивая тему «импрессионизма» и «формализма» в лечении кардиологических пациентов, рассмотрим вопрос применения при ХСН ингибиторов АПФ (ИАПФ). С точки зрения врача, привыкшего оценивать эффективность лечения по критериям, основанным на личном клиническом опыте, назначение этой группы препаратов при ХСН не имеет значительных клинических преимуществ. Так, эти препараты не уменьшают тахисистолию и способны вызывать артериальную гипотензию (≤10% случаев), вследствие чего могут препятствовать лечению нитратами и получению форсированного диуреза. У 3-6% больных ИАПФ могут вызывать гиперкалиемию и повышение уровня креатинина в плазме крови, у 5-15% пациентов в ответ на прием ИАПФ возникает кашель.
По результатам недавно проведенного опроса (2007) украинские кардиологи и терапевты склонны переоценивать частоту вышеупомянутых побочных эффектов ИАПФ, что проявляется в недостаточном назначении этого класса препаратов больным ХСН. Оценка врачами частоты возникновения кашля в 2 раза превышала данные литературы, хотя в отношении артериальной гипотензии, гиперкалиемии и повышения уровня креатинина плазмы крови представления врачей совпали с данными статистики. Частоту таких редких побочных эффектов, как ангионевротический отек и нейтропения, украинские медики преувеличили соответственно в 40 и 200 раз.
Однако высокая целесообразность использования ИАПФ для продления жизни у всех пациентов с ХСН подтверждена доказательными данными. В исследовании CONSENSUS эналаприл через 12 мес применения у больных ХСН снижал риск смерти на 41% по сравнению с плацебо. Показательным в отношении влияния ИАПФ на клинический прогноз при ХСН является метаанализ с участием 12 763 больных, результаты которого были опубликованы в журнале Lancet (2000). В среднем за 35 мес наблюдения ИАПФ позволили снизить риск смерти на 20%, реинфаркта миокарда – на 21%, частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН) – на 33%. Имея эти результаты, можно подсчитать число смертей, которые могут быть предотвращены в Украине в течение года в результате повсеместного соблюдения обязательного стандарта назначения ИАПФ при ХСН. По приблизительным подсчетам в нашей стране не менее 1,5 млн больных ХСН; средняя смертность в течение года среди них составляет 15%, то есть ежегодно от этой патологии умирают 225 тыс. человек. Таким образом, если бы всем больным назначались ИАПФ, то в течение года можно было бы сохранить жизни 20% этих пациентов, что составляет 45 тыс. человек.
Аналогичную эволюцию претерпели взгляды на роль в кардиологии β-адреноблокаторов. До получения доказательств благоприятного влияния этого класса препаратов в комбинации с ИАПФ и диуретиками на прогноз при ХСН β-адреноблокаторы были противопоказаны пациентам с этой патологией, поскольку их назначение при ХСН сразу со среднетерапевтических доз вызывало ухудшение гемодинамики, вплоть до острой декомпенсации кровообращения. Совершенно иная оценка ситуации возникла после подведения итогов мультицентровых исследований с применением ряда представителей этого класса препаратов, в которых использовалась специальная методология их назначения (титрование, начиная с минимальных доз). Снижение риска смерти пациентов с ХСН на фоне приема карведилола в исследовании U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group (1996) составило 65% в течение года.
Наряду с этим были получены доказательства преимущества одних представителей β-адреноблокаторов над другими в отношении влияния на прогноз при ХСН, что отражено в соответствующих рекомендациях 2006 г. Так, в исследовании МDС (1993) уровень смертности среди 194 больных на фоне 18-месячной терапии дигоксином, диуретиком, ИАПФ и метопролола тартратом достоверно не отличался от такового в группе из 189 пациентов, которым назначалась аналогичная терапия, но без метопролола. В исследовании СОМЕТ (Carvedilol or Metoprolol European Trial) карведилол оказался эффективнее метопролола тартрата по влиянию на выживаемость пациентов. В этом исследовании более высокий риск развития сердечно-сосудистых событий (фатального и нефатального ИМ, инсульта, в т. ч. фатального) ассоциировался с приемом метопролола. Ретроспективное сравнительное исследование с применением карведилола и метопролола тартрата (по 887 больных в каждой группе; средний срок наблюдения – 11 мес), проведенное в западных и южных штатах США (1997-2000), продемонстрировало преимущества карведилола в плане влияния на смертность и частоту госпитализации по причине сердечно-сосудистой патологии.
Ориентация исключительно на рутинные клинические критерии не позволила бы обосновать высокую целесообразность применения β-адреноблокаторов для продления жизни больных ХСН так, как это позволили сделать мультицентровые клинические исследования в рамках доказательной медицины. «Полезность» применения различных β-адреноблокаторов в комбинации с ИАПФ демонстрирует такой показатель, как количество смертельных исходов, предотвращенных в результате лечения 1000 пациентов в течение года. Так, в исследовании MERIT-HF (1999) с участием 3991 пациента с ХСН II-IV функциональных классов (ФК) по NYHA и ФВЛЖ <40% метопролол CR/XL при добавлении к базисной терапии ИАПФ показал способность предупреждать 38 смертей на 1000 пациентов в год. Для бисопролола в исследовании CIBIS II (1999 г., 2647 пациентов с ХСН III-IV ФК и ФВЛЖ <35%) этот показатель составил 41, а для карведилола, который назначался в исследовании CORERNICUS, – 71.
Число смертей, которые могут быть предотвращены в Украине в течение года в результате надлежащего соблюдения стандарта комбинирования
β-адреноблокаторов с ИАПФ при ХСН, составляет в среднем около 78 тыс.
Опираясь только на личный клинический опыт и общепринятые клинические критерии оценки состояния больных, врачи никогда бы не получили результатов относительно лечения ХСН малыми дозами антагонистов альдостерона. Прием пациентами с тяжелой ХСН (III-IV ФК) в течение 2 лет в среднем одной таблетки (25 мг) спиронолактона в дополнение к стандартной терапии способен снизить риск смерти на 30% по сравнению с плацебо, что показано в исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study, 1999).
Данные доказательной медицины позволили объективно оценить соотношение эффективности и безопасности пероральных негликозидных инотропных средств при ХСН и отказаться от их применения. Во всех исследованиях с использованием этих препаратов (PROMISE – милринон; PRIME-II – ибопамин; PICO – пимобендан; VEST – веснаринон) было показано их негативное влияние на прогноз у пациентов с ХСН, что выражалось в увеличении смертности на 19-28%, несмотря на рост ФВЛЖ и улучшение функционального класса больных.
Метаанализ 11 плацебо контролируемых исследований по применению добутамина и высоких доз допамина при СН позволил сделать вывод о том, что инфузии симпатомиметиков несколько улучшают симптоматику при тяжелой СН, однако сопряжены с повышением риска смерти пациентов. В исследовании OPTIME-CHF изучалось влияние внутривенного введения в течение 48 ч милринона в дозе 0,5 мкг/(кг·мин) на частоту осложнений при обострении ХСН у 471 больного старше 18 лет с ФВЛЖ <40%. Сопоставимой группе из 477 пациентов с такой же скоростью вводился изотонический раствор натрия хлорида. После инфузии у пациентов обеих групп продолжалась обычная терапия. Анализ, выполненный через 60 дней, показал существенное и достоверное увеличение числа всех осложнений, в т. ч. мерцательной аритмии, острого ИМ, а также смертности среди пациентов, которым вводился милринон, по сравнению с группой плацебо.
Доказательная медицина также отвечает на вопрос: почему нитраты не рекомендованы как средство длительного лечения ХСН? В исследованиях SAVE, SOLVD, TRACE, GISSI-3, проведенных в период с 1991 по 1994 год, комбинация нитратов с ИАПФ не улучшала прогноз при ХСН по сравнению с ИАПФ.
Сегодня известны три основных направления снижения нейрогуморальной гиперактивации при ХСН: терапия блокаторами ренин-ангиотензиновой системы (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ), β-адреноблокаторами и антагонистами альдостерона. Многих врачей интересует вопрос: какой альтернативный путь лечения ХСН с систолической дисфункцией выбрать при обнаружении у пациента непереносимости β-адреноблокаторов? Исследование ATLAS (1999) с участием 3164 больных ХСН c ФВЛЖ
≤30% продемонстрировало преимущества тактики увеличения дозы ингибитора АПФ лизиноприла с 2,5-5 до 30 мг/сут, что отразилось на снижении риска смерти на 8% (не достоверно), госпитализации – на 16% и госпитализации по причине СН – на 24% за 39-58 мес наблюдения. В исследовании Val-HeFT (2001) показана еще одна альтернатива β-адреноблокаторам: применение антагониста рецепторов ангиотензина II валсартана в дозе до 320 мг/сут у 2511 больных с ФВЛЖ <40%, получающих стандартную терапию ХСН (93% принимали ИАПФ), в течение 27 мес позволило уменьшить частоту госпитализаций по поводу СН на 27% по сравнению с группой плацебо + ИАПФ. Таким образом, согласно современным рекомендациям по лечению ХСН при непереносимости β-адреноблокаторов в целях улучшения клинического прогноза пациенту с ХСН целесообразно увеличить дозу ИАПФ или дополнительно назначить антагонист рецепторов ангиотензина ІІ. Без данных доказательной медицины никакой, даже обобщенный индивидуальный клинический опыт врачей, не был бы в состоянии помочь установлению истины в этом вопросе.
Рассмотренные положения, базирующиеся на доказательных данных высокого уровня, включены во все современные консенсусы, в том числе рекомендации Украинской ассоциации кардиологов по диагностике, лечению и профилактике ХСН 2006 г. Обоснованный «формализм» (разумеется, с учетом индивидуальных особенностей пациентов) в виде соблюдения украинскими врачами основных принципов фармакотерапии, изложенных в этом документе, в состоянии продлить жизнь десяткам тысяч больных этой тяжелой патологией.
Подготовил Дмитрий Молчанов