27 березня, 2015
Эффективная противоэпилептическая терапия: ремиссия или выздоровление?
Эпилепсия – одно из наиболее часто диагностируемых заболеваний нервной системы. В настоящее время, по данным ВОЗ, распространенность этой патологии в общей популяции составляет 7-10 случаев на 1 тыс. населения, каждый 10-й человек страдает латентной формой эпилепсии, 20-й переносит в жизни хотя бы один эпилептический припадок. Смертность больных эпилепсией в 4 раза превышает данный показатель в общей популяции, при этом 10-17% составляет внезапная смерть. Эпилепсия является инвалидизирующим заболеванием: у 10-20% пациентов развивается слабоумие, у 1-8,2% – психозы, а у 30-60% – разнообразные непсихотические расстройства, что существенно нарушает социальную адаптацию больных эпилепсией и приводит к снижению качества их жизни. Важно отметить, что в 70-80% случаев применение адекватной противоэпилептической терапии позволяет достичь стойкой ремиссии или компенсации состояния больного, однако большое количество пациентов ее не получают.
Проблема лечения больных эпилепсией активно дискутируется в рамках многих научных форумов. Не стала исключением и научно-практическая конференция «Актуальные вопросы нейротравмы, эпилепсии, болевых синдромов», которая состоялась в г. Одессе 25-26 апреля.
Свой доклад доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета Павел Николаевич Власов посвятил вопросам рациональной терапии эпилепсии.
– Стратегия лечения эпилепсии в основном была сформулирована В.А. Карловым в 1997 г., ее приоритетом является больной, а целью терапии – улучшение качества его жизни. Однако со временем стратегия претерпела некоторые изменения, и сегодня вместо тезиса «начинать фармакотерапию эпилептических припадков как можно раньше» существует антитеза – «когда не надо лечить, когда не надо спешить». Также в настоящее время установлено, что не всегда необходимо начинать лечение больного эпилепсией с монотерапии, в некоторых ситуациях возможно проведение изначально политерапии.
Основными принципами терапии эпилепсии являются:
• адекватный выбор противоэпилептических препаратов – ПЭП (учитывая тип припадка, форму эпилепсии, синдром);
• подбор индивидуальной эффективной дозы;
• регулярность приема препарата;
• длительность (в среднем – 2-5 лет, однако часть больных получают ПЭП постоянно);
• преемственность лечения между стационаром и поликлиникой;
Рациональная терапия эпилепсии предполагает приоритет клиники, поскольку часто элекроэнцефалография (ЭЭГ) не позволяет подтвердить диагноз (первое исследование информативно у 45-50% больных). Важным моментом в лечении эпилепсии является тот факт, что на фоне назначения ПЭП может возникать парадоксальный эффект в виде непрогнозируемого учащения припадков. Определенные трудности вызывает проблемы медикаментозного лечения эпилепсии (недостаточное разнообразие ПЭП, белки-транспортеры, изменения в ионных каналах и рецепторах, аутоантитела, генетические особенности), а также вопросы резистентной эпилепсии, и в направлении поисков путей их преодоления проводится ряд исследований. Эффективность двойной/тройной терапии и высокие концентрации ПЭП в крови – постулаты рациональной терапии, которые требуют дальнейшего уточнения.
Стартовая терапия эпилепсии должна базироваться на следующих принципах.
• Устранить провоцирующие факторы (депривацию сна, прием алкоголя, требования к просмотру телепередач и работе на компьютере при фотогенной эпилепсии).
• Не следует назначать ПЭП при редких припадках сна, единичных (олигоэпилепсия) приступах, доброкачественных формах эпилепсии.
• При постановке диагноза использовать схему диагностики по факторам риска (клинико-ЭЭГ индекс).
• В большинстве случаев следует проводить монотерапию.
Не все судорожные припадки можно отнести к эпилепсии. Исключениями являются доброкачественные неонатальные, фебрильные, рефлекторные (изолированные стимулзависимые), алкогользависимые, лекарственно-индуцируемые припадки, ранние посттравматические припадки (острый период), единичный либо серия припадков на протяжении 24 ч, редко повторяющиеся припадки.
Под доброкачественным эпилептическим синдромом подразумевают синдром, характеризующийся эпилептическими припадками, которые легко лечатся либо не требуют лечения, обязательным исходом является полное выздоровление.
Эпилептическая энцефалопатия (новая концепция) – состояние, при котором эпилептиформные проявления сами по себе способствуют прогрессивному нарушению функций головного мозга. Это заболевание, при котором не наблюдаются эпилептические припадки.
При синдроме рефлекторной эпилепсии все эпилептические припадки провоцируются сенсорными стимулами. Рефлекторные припадки, наблюдающиеся при фокальной или генерализованной эпилепсии вместе со спонтанными припадками обозначаются как определенный тип эпилептических припадков. Изолированные рефлекторные припадки могут наблюдаться в ситуациях, не требующих обязательной постановки диагноза эпилепсии. Припадки, которые развиваются на фоне высокой температуры или при злоупотреблении алкоголем, не являются рефлекторными.
Провоцирующими стимулами для рефлекторных припадков являются зрительные, например вспышки света (возможно на различный цвет), паттерн, другие зрительные стимулы, мыслительная деятельность, музыка, еда, праксис, соматосенсорные, проприоцептивные, чтение, горячая вода, стартл (внезапный стимул).
При лечении больных эпилепсией используются традиционные (вальпроевая кислота, карбамазепин, фенобарбитал, этосуксимид), которые хорошо изучены, и новые (ламотриджин, топирамат, леветирацетам) противоэпилептические препараты, что расширяет терапевтические возможности, однако требует учета всех случаев побочных действий, так как препараты недостаточно изучены.
Клинические рекомендации по лечению эпилепсии базируются на результатах крупных международных исследований. Так, эффективность монотерапии была доказана в исследованиях, проведенных с 1940 по 2005 год, – 50 рандомизированных клинических исследованиях и 7 метаанализах ILAE (2006). Выбор препарата, по даннах NICE (2004), должен осуществляться на основании типа приступа и формы эпилепсии/синдрома. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению эпилепсии у взрослых были сформулированы SIGN. AAN and AES изучены эффективность и переносимость ПЭП последней генерации при впервые выявленной и рефрактерной эпилепсии.
В соответствии с рекомендациями ILAE (2006) в качестве первой линии терапии при парциальной эпилепсии у взрослых применяются: уровень А – карбамазепин и фенитоин, уровень В – вальпроевая кислота; у детей: уровень А – окскарбамазепин, уровень В – нет; у пожилых: уровень А – габапентин и ламотриджин, уровень В – нет.
Разработан алгоритм действия при впервые выявленном судорожном припадке:
– необходимо определить какой он – неспровоцированный или спровоцированный;
– провести комплексное обследование больного для исключения текущего церебрального процесса;
– назначение терапии при выявлении 3 степени риска по системе ЭПИДАВР или тяжелом генерализованном судорожном припадке на фоне грубых структурных изменений ЦНС с вероятностью повторения и получения травмы.
Согласно рекомендациям NICE (2004) выбор препарата зависит от типа припадка, при этом определены препараты 1, 2 линии, а также не рекомендуемые.
Для практической деятельности важно такое свойство препарата как скорость титрования. Такие препараты, как габапентин, фенитоин, вальпроевая кислота (ВК), леветирацетам, окскарбамазепин, можно назначать сразу с эффективной дозы, а карбамазепин, ламотриджин, топирамат, тиагабин, зонисамид требуют ее титрования.
При длительном бесприступном течении эпилепсии возможен срыв медикаментозной ремиссии, что может происходить по вине как больного – нарушение режима приема, самостоятельная отмена/изменение дозы ПЭП, несоблюдение общего режима (алкоголь, депривация сна), так и врача (необоснованная замена ПЭП или изменение дозы). Обычно первым действием в данной ситуации является восстановление режима приема ранее эффективного препарата.
На сегодня важной проблемой является фармакорезистентная эпилепсия, которая диагностируется почти у 35% всех больных и характеризуется неэффективностью комбинации трех препаратов в предельно допустимых дозах, обычно сопровождается грубыми структурными изменениями ЦНС, часто возникает вследствие ятрогенных причин, которые связаны с назначением противоэпилептических препаратов не по показаниям: карбамазепин при миоклонической, абсансной, роландической эпилепсии, фенитонин, этосуксимид – генерализованной, фенобарбитал – абсансной, ламотриджин – тяжелой миоклонической энцефалопатии (Драве) и т. д.
Мерой профилактики развития фармакорезистентности является начало терапии с ВК, так как ее препараты обладают широким спектром действия и характеризуются отсутствием риска парадоксального учащения припадков. При неэффективности терапии – возврат к ранее эффективной схеме терапии: кетогенная диета, магнитная стимуляция, хирургическое лечение.
Прием ПЭП сопровождается развитием побочных эффектов, в том числе и тератогенных. В связи с этим сложной проблемой является назначение ПЭП при беременности. Следует отметить, что беременность возможна при достижении стойкой медикаментозной ремиссии и во время ее протекания рекомендуется прием препаратов с дозированным высвобождением вещества, что позволяет избежать как повышения концентрации его в крови (тератогенный эффект), так и снижения (индукция припадка).
Существовало мнение, что применение ПЭП может приводить к развитию такого распространенного патологического состояния, как синдром поликистозных яичников, однако в целом ряде исследований было доказано, что ПЭП могут вызывать формирование только отдельных его компонентов (K. Mikkonen, 2005; M. Morrell, 2005), а чаще – не оказывают влияния (M. Ferin, 2004; Карлов, Власов, 2001; N. Rasgon, 2000).
В процессе проведения противоэпилептической терапии необходимо проводить мониторинг ПЭП, особенно ПЭП с нелинейной фармакокинетикой, при назначении политерапии, неэффективности предыдущей терапии, у детей, пожилых, беременных и при декомпенсации соматической патологии.
Наиболее часто назначаемыми в клинике являются препараты вальпроевой кислоты. Их эффективность подтверждена в целом ряде исследований.
В двойном слепом рандомизированном клиническом испытании на здоровых добровольцах была проведена оценка сравнительной фармакокинетики различных препаратов вальпроевой кислоты после однократного приема дозы (А.В. Соколов, Ю.Б. Белоусов, И.Ф. Тищенкова, 2006). Участники испытания последовательно принимали Депакин Хроно, Ацедипрол, Вальпарин ХР, Энкорат Хроно. Определение концентрации ВК в крови проводилось через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48 ч.
В результате исследования было показано, что наиболее благоприятным является прием Депакина Хроно, поскольку при его назначении отмечается максимально равномерное распределение дозы на протяжении суток, что позволяет эффективно контролировать заболевание у пациентов с эпилепсией.
Доклад вице-президента Украинской противоэпилептической лиги, ведущего научного сотрудника Института неврологии, психиатрии и наркологии г. Харькова, доктора медицинских наук Андрея Евгеньевича Дубенко посвящен определению состояний компенсации, ремиссии и выздоровления при эпилепсии.
– Хотелось бы остановиться на вопросе, которому в настоящее время уделяется мало внимания, а он очень важен для клинической практики. Это тактика ведения больного эпилепсией, у которого в процессе лечения достигнуты положительные результаты. По данным литературы, если у пациента есть стойкая ремиссия на протяжении 2-5 лет при нормальных параметрах ЭЭГ, необходимо решать вопрос о снижении дозы или даже отмене противоэпилептических препаратов. Однако такое положение нельзя считать четким алгоритмом действия врача.
Прежде всего, необходимо определить, что же подразумевается под понятиями компенсация, ремиссия и выздоровление.
Компенсация – это состояние полного или частичного возмещения функций поврежденных систем, органов и тканей организма.
Ремиссия – это временное облегчение или полное исчезновение болезненных симптомов.
Выздоровление – полное восстановление функций, устойчивое полное исчезновение болезненных симптомов, нормализация взаимоотношений организма с окружающей средой.
При применении данных терминов к характеристике состояния больного эпилепсией возникают определенные сложности. Во-первых, в нормально функционирующем мозге есть эпилептическая и противоэпилептическая системы. Во-вторых, любой мозг можно довести до провоцирования эпилептического припадка. В-третьих, существует возможность развития эпилептической реакции как нормальной реакции здорового, нормально функционирующего мозга, при этом порог эпилептической реакции различен у всех людей и определить его невозможно. Также возникают проблемы при наличии изначально редких припадков, в этом случае сложно установить, какое время необходимо считать ремиссией.
С целью изучения применения данных сроков в эпилептологии было проведено исследование, в котором приняли участие больные, у которых на протяжении длительного времени не зафиксировано эпилептических припадков.
Всего было проанализировано 269 клинических случаев, у 127 больных припадки отсутствовали на протяжении года на фоне приема ПЭП, 89 – редкие припадки на фоне приема ПЭП (1 в 6 мес и реже), 14 – отсутствие припадков на фоне отмены ПЭП от 0,5 до 3 лет, 15 – редкие припадки без приема ПЭП 1 раз в год и реже, 8 – эпилептическая реакция (3 – повторная), 16 больных – неудачная адекватная отмена ПЭП в анамнезе с последующей медикаментозной ремиссией.
Больные были с различными формами эпилепсии: идиопатическая – 97, криптогенная – 93, симптоматическая – 79; типами припадка: генерализованный – 91, парциальный – 100, неустановленный – 78.
В испытании оценивались такие параметры, как депрессия (шкала Бека), интеллектуально-мнестические нарушения (шкала MMSE), неврологическая симптоматика, социальная адаптация (субъективная оценка).
Из исследования были исключены больные с наличием актуальной неврологической патологии, грубого неврологического дефекта с соответствующими очаговыми припадками, алкогольной или лекарственной зависимости, эпилептического психоза в течение года, эпилептического статуса в течение года.
При оценке симптомов у исследованных больных были получены следующие данные.
Больные без припадков более года на фоне приема ПЭП
а) шкала Бека мин. – 18, макс. – 28, ср. – 24,6
б) шкала MMSE мин. – 23, макс. – 30, ср. –27,0
в) неврологическая симптоматика
• нарушения венозного оттока – 13 (10,2%)
• ликворная гипертензия – 11 (8,6%)
• вестибулоатактические симптомы – 19 (14,9%)
• нарушения координации – 17 (13,4%)
• пирамидная симптоматика – 13 (10,2%)
• сенсорные симптомы – 15 (11,8%)
• неэпилептические пароксизмы – 5 (3,9%)
• элементы афазии и дизартрии – 10 (7,9%)
г) собственная оценка социальной адаптации
• удовлетворительно – (67%)
• неудовлетворительно – (33%)
Больные с очень редкими припадками – один в 6 мес и реже на фоне приема ПЭП
а) шкала Бека мин. – 16, макс. – 25, ср. – 21,2
б) шкала MMSE мин. – 22, макс. – 29, ср. – 26,5
в) неврологическая симптоматика
• нарушения венозного оттока – 10 (11,2%)
• ликворная гипертензия – 13 (14,6%)
• вестибулоатактические симптомы – 9 (10,1%)
• нарушения координации – 7 (7,8%)
• пирамидная симптоматика – 6 (6,7%)
• сенсорные симптомы – 7 (7,8%)
• неэпилептические пароксизмы – 3 (3,4%)
• элементы афазии и дизартрии – 6 (6,7%)
г) собственная оценка социальной адаптации
• удовлетворительно – (76%)
• неудовлетворительно – (24%)
Больные без припадков более года на фоне отмены ПЭП от 0,5 до 3 лет
а) шкала Бека: мин. – 12, макс. – 19, ср. – 17,5
б) шкала MMSE мин. – 26, макс. – 30, ср. – 29
в) неврологическая симптоматика
• нарушения венозного оттока – 1 (1,7%)
• ликворная гипертензия – 1 (7,1%)
• вестибулоатактические симптомы – 1 (7,1%)
• нарушения координации – 0
• пирамидная симптоматика – 1 (7,1%)
• сенсорные симптомы – 1 (7,1%)
• неэпилептические пароксизмы – 1 (7,1%)
• элементы афазии и дизартрии – 0
г) соответственная оценка социальной адаптации
• удовлетворительно – 90%
• неудовлетворительно – 10%
Больные с очень редкими припадками без приема ПЭП – 1 раз в год и реже
а) шкала Бека мин. – 13, макс. – 19, ср. – 17,5
б) шкала MMSE мин. – 24, макс. – 28, ср. – 26,5
в) неврологическая симптоматика
• нарушения венозного оттока – 1 (6,7%)
• ликворная гипертензия – 1 (6,7%)
• вестибулоатактические симптомы – 2 (13,4%)
• нарушения координации – 1 (6,7%)
• пирамидная симптоматика – 0
• сенсорные симптомы – 1 (6,7%)
• неэпилептические пароксизмы – 0
• элементы афазии и дизартрии – 0
г) собственная оценка социальной адаптации
• уовлетворительно – 92%
• неудовлетворительно – 8%
Больные без припадков более года на фоне приема ПЭП с анамнезом неудачной отмены
а) шкала Бека: мин. – 16, макс. – 25, ср. – 22,6
б) шкала MMSE мин. – 25, макс. – 30, ср. – 28,5
в) неврологическая симптоматика
• нарушения венозного оттока – 2 (12,5%)
• ликворная гипертензия – 2 (12,5%)
• вестибулоатактические симптомы – 1 (6,3%)
• нарушения координации – 1 (6,3%)
• пирамидная симптоматика – 0
• сенсорные симптомы – 0
• неэпилептические пароксизмы – 1 (6,3%)
• элементы афазии и дизартрии – 0
г) соответственная оценка социальной адаптации
• удовлетворительно – 76%
• неудовлетворительно – 24%
Несмотря на видимые различия в частоте встречаемости тех или иных симптомов в различных группах больных, при подсчете конечных результатов они оказались недостоверными.
При проведении анализа принимаемых ПЭП у исследованных больных были получены данные, что пациенты без припадков на фоне приема ПЭП получали: 36 – вальпроевую кислоту, 23 – карбамазепин, 21 – ламотриджин, 13 – другие ПЭП (монотерапия), 34 – политерапию, а с редкими припадками на фоне ПЭП: 13 – вальпроевую кислоту, 15 – карбамазепин, 16 – ламотриджин, 19 – другие ПЭП (монотерапия), 26 – политерапия.
При анализе проводимой терапии, которую удалось отменить без возобновления припадков было показано, что 10 больных из 14 принимали вальпроаты.
То есть больные, у которых отмечалась стойкая ремиссия на фоне приема ПЭП, а также те, которым удалось отменить лечение без возобновления припадков, чаще всего принимали препараты вальпроевой кислоты.
Это иллюстрирует следующий клинический пример.
Больной П. 1954 года рождения. Первый припадок в 1971 г.
Характер припадков – комплексные парциальные с редкой вторичной генерализацией.
Начало лечения – 1972 г., после 3 припадков. Принимаемый препарат – бензобарбитал, суточная доза – 200 мг в сутки, с 1974 г. – 400 мг в сутки.
Контроль припадков – с 1974 г.
Данные ЭЭГ: локальная эпилептиформная активность в правых лобно-теменных отведениях, выявляемая после функциональных нагрузок.
КТ-, МРТ-исследование до 1996 г. не проводилось.
С 1994 г. с учетом длительной ремиссии заболевания предпринята попытка постепенной отмены ПЭП, режим отмены – по 100 мг в 3-4 мес.
В 1996 г. при дозе бензобарбитала 100 мг в сутки, без предварительной провокации чем-либо у больного развился эпилептический статус комплексных парциальных припадков с непостоянной вторичной генерализацией.
После купирования эпилептического статуса больному была назначена схема ПЭП: бензобарбитал 200 мг в сутки, вальпроевая кислота 1000 мг в сутки.
МРТ-исследование – зона глиоза в правой лобной области в медиобазальных отделах.
ЭЭГ через месяц после купирования эпилептического статуса – на фоне доминирования тета-ритма сохраняется очаг эпилептиформной активности в правых лобно-теменных отведениях.
С 1998 г. – контроль эпилептических припадков.
В 2000 г. постепенная отмена бензобарбитала.
ЭЭГ исследование в динамике с 1998 по 2006 год – нормализация биоэлектрической активности.
2007 г. – решается вопрос о возможном снижении дозы вальпроевой кислоты.
Основываясь на данных литературы, результатах исследований можно так определить понятия ремиссии и компенсации у больных эпилепсией.
Медикаментозная ремиссия – состояние, которое характеризуется отсутствием припадков на фоне регулярного приема ПЭП без побочных эффектов, возможно с наличием «клинически незначимых» неврологических и психических симптомов у больного вне зависимости от социальной адаптации.
Компенсация – состояние, характеризующееся отсутствием припадков на фоне отмены ПЭП, отсутствием сопутствующих неврологических и психических симптомов эпилепсии и возможностью социальной адаптации.
Подводя итоги, следует отметить, что при достижении контроля припадков можно говорить о медикаментозной ремиссии эпилепсии, а только успешная с терапевтической точки зрения отмена ПЭП позволяет говорить о компенсации эпилептического процесса.
Кроме того, с учетом наличия даже в здоровом мозге эпилептической и противоэпилептической систем говорить о полном выздоровлении при эпилепсии затруднительно. При совпадении морфологического и эпилептогенного очагов возникают сомнения в возможности и целесообразности отмены ПЭП у больного.
Хорошо известно, что различные ПЭП по-разному влияют на эпилептогенез, что делает необходимым учитывать механизмы действия ПЭП при его отмене.
Исследования показали, что применение ПЭП с более широким спектром механизмов противоэпилептического действия (вальпроаты) увеличивает возможность отмены ПЭП и достижения компенсации эпилепсии.
Существует ряд нерешенных на сегодня вопросов, а именно: возможность достижения компенсации эпилепсии при приеме «новых» ПЭП и рекомендации по их отмене; последовательность отмены ПЭП при политерапии; алгоритм отмены ПЭП в зависимости от ПЭП, формы эпилепсии, типа припадка, пола, возраста и т. п.; алгоритм ЭЭГ исследования при принятии решения о снижении или отмене ПЭП; наблюдение больного после отмены ПЭП.
Подготовила Наталия Овсиенко