Метаболическая терапия алкогольной болезни печени

Злоупотребление алкоголем уже давно является важной медико-социальной проблемой для всего мира. Алкогольные напитки употребляет более 90% населения планеты. По данным ВОЗ, в настоящее время алкоголизм занимает третье место в структуре причин смерти, уступая только злокачественным новообразованиям и сердечно-сосудистым заболеваниям. Установлено, что систематическое употребление алкоголя приводит к преждевременной старости
и инвалидности, продолжительность жизни людей, злоупотребляющих алкоголем, на 15-20 лет короче среднестатистической. Алкоголизм и состояние острой алкогольной интоксикации часто становятся причинами несчастных случаев и скоропостижной смерти. По данным судебно-медицинских экспертов, 2/3 пострадавших от несчастных случаев в момент происшествия находились в состоянии алкогольного опьянения. Больные алкоголизмом более склонны к суицидальным действиям; считается, что частота самоубийств среди данной категории больных в 58 раз выше, чем среди непьющих.
Алкоголь способствует развитию ряда заболеваний внутренних органов и утяжеляет течение уже имеющейся соматической патологии. Как свидетельствуют многочисленные исследования, за период злоупотребления спиртным и напитками у каждого четвертого развивается патология сердечно-сосудистой системы и пищеварительного тракта, у каждого девятнадцатого – органов дыхания. Среди мужчин, больных алкоголизмом, в 6 раз чаще встречаются язвенная болезнь желудка, в 8 раз – сердечно-сосудистые заболевания, в 16 раз – туберкулез по сравнению с популяцией лиц, не употребляющих алкоголь.
Наиболее часто при систематическом употреблении алкоголя формируется патология печени, что ведет к развитию алкогольной болезни печени, проявляющейся стеатозом, гепатитом или циррозом, который является основной причиной смерти больных алкоголизмом.
Однако, несмотря на мрачные прогнозы, своевременное комплексное медикаментозное лечение больных, страдающих алкогольной зависимостью, в сочетании с полным отказом от употребления спиртных напитков позволяет замедлить прогрессирование или предупредить развитие соматических заболеваний, в том числе и патологии печени.
На конференции «Современная гастроэнтерология и гепатология: фундаментальные и прикладные аспекты», состоявшейся 24-25 мая в Полтаве, как в рамках пленарных заседаний, так и на секции по вопросам диагностики и лечения патологии печени и билиарного тракта были представлены доклады, посвященные алкогольной болезни печени.

Доклад доктора медицинских наук, профессора Украинской медицинской стоматологической академии (г. Полтава) Игоря Николаевича Скрыпника был посвящен применению гепатопротекторных препаратов в лечении больных с патологией печени алкогольного генеза.
– Лечение патологии печени, связанной со злоупотреблением алкоголем, является одной из наиболее актуальных проблем современной гепатологии, так как распространенность алкогольной болезни печени с каждым годом растет.
Основными факторами риска развития данной патологии являются доза, характер и длительность употребления алкоголя (риск развития возрастает при употреблении более 80 г чистого этанола ежедневно на протяжении более 5 лет), генетические факторы (активность фермента алкогольдегидрогеназы), женский пол, характер питания, дополнительное употребление гепатотоксических препаратов и др.
В основе развития алкогольной болезни печени лежат дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры, повреждающий эффект ацетальдегида, нарушение обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам, нарушение иммунных реакций, повышение коллагенообразования, стимуляция канцерогенеза.
Метаболизм алкоголя в организме происходит c участием фермента алкогольдегидрогеназы и микросомальной этанолокисляющей системы, в состав которой входит цитохром Р450, с образованием ацетальдегида и ацетата, концентрация которых значительно повышается при длительном и систематическом употреблении алкоголя. Это приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ), нарушению электронно-транспортной цепи в митохондриях, подавлению репарации ДНК, стимуляции продукции супероксида нейтрофилами, активации комплемента, сенсибилизации Т-клеток, высвобождению цитокинов, нарушению функции микротрубочек, нарушению репаративных процессов, стимуляции синтеза коллагена. В результате происходит нарушение функции фосфолипидов – основного структурно-функционального компонента мембран гепатоцитов, что приводит к повышению проницаемости мембран клеток, нарушению трансмембранного транспорта и в конечном итоге – к разрушению и гибели клеток. Продукты ПОЛ, цитокины стимулируют трансформацию клеток Ито в фибробласты, которые продуцируют коллаген III типа, что ведет к развитию и прогрессированию фиброза печени. Потенцируют прогрессирование поражения печени и иммунные нарушения. Изменения со стороны гуморального иммунитета при алкогольной болезни печени проявляется повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов, отложением IgA вдоль стенки печеночных синусоидов, образованием антител к неоантигенам, алкогольному гиалину, антиядерных и антигладкомышечных антител. Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета связано с сенсибилизацией Т-клеток ацетальдегидом или алкогольным гиалином и повышенной продукцией цитотоксических Т-лимфоцитов. Это приводит к усилению межклеточных взаимодействий между Т-клетками, моноцитами, клетками эндотелия синусоидов, купферовскими клетками и высвобождению большого количества цитокинов, в том числе провоспалительных, направленных на гепатоцит (С.Д. Подымова, 2006).
Результатом повреждающего действия всех указанных факторов является развитие клинических форм алкогольной болезни печени (жировой дистрофии, острого и хронического гепатита, цирроза), каждая из которых переходит в следующую при продолжении злоупотребления алкоголем и отсутствии адекватной терапии.
Так, жировая дистрофия печени является наиболее ранней стадией развития алкогольной болезни печени, затем она переходит в гепатит, который трансформируется в цирроз печени. Если прогноз течения начальных стадий поражения печени при адекватном лечении благоприятный, то по мере прогрессирования он ухудшается.
Показано, что в 20% случаев больные алкогольной болезнью печени подлежат трансплантации. Согласно Европейскому регистру трансплантации годовая выживаемость таких пациентов составляет 81%, пятилетняя – 61%, в случае злоупотребления алкоголем рецидивы возникают у 10-30%.
Терапия больных с патологией печени алкогольного генеза должна быть комплексной и, помимо медикаментов, в обязательном порядке должна включать полный отказ от употребления спиртных напитков и диетотерапию (диета с полноценным содержанием белка – 1 г/кг, полиненасыщенных жирных кислот, витаминов и микроэлементов).
Важное место в комплексной терапии пациентов алкогольной болезнью печени занимает цитопротекция с применением препаратов, оказывающих гепатопротекторный эффект.
При легкой степени поражения печени используются препараты, изготовленные из растительных компонентов, например водный экстракт из сока свежих листьев артишока полевого, который снижает содержание атерогенных фракций липопротеидов, нормализует внутриклеточный обмен фосфолипидов, повышает показатели общего белка плазмы крови, уменьшает образование креатинина и мочевины. В целом он оказывает дезинтоксикационный, гепатопротекторный, диуретический, холеретический, гипоазотемический, гиполипидемический, антиоксидантный эффекты.
Однако предпочтение при алкогольной болезни печени необходимо отдавать препаратам эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ), которые являются основой так называемой метаболической и мембранной терапии. В настоящее время выделяют 7 фракций фосфатидилхолинов с различным содержанием жирных кислот. Качественно и количественно преобладающим фосфатидилхолином, определяющим фармакокинетику и фармакодинамику препарата, является дилинолеилфосфатидилхолин, который характеризуется высоким содержанием линоленовой, линолевой и олеиновой полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Следует подчеркнуть, что при лечении больных с поражением печени предпочтительно использование растительного фосфатидилхолина, поскольку он содержит 2 молекулы ПНЖК, а животный – только одну.
При поступлении в печень ЭФЛ встраиваются в клеточную мембрану, выполняя тем самым заместительную функцию, активируют синтез эндогенных фосфолипидов, повышают пластичность и текучесть мембран, а также ингибируют ПОЛ, предотвращают апоптоз клеток.
ЭФЛ оказывают антифиброгенное действие, механизм которого связан с торможением трансформации клеток Ито в коллагенпродуцирующие, что было доказано в исследовании на бабуинах, одна группа которых получала Эссенциале и этанол, другая – только чистый этанол. В результате было показано, что ЭФЛ снижают фиброгенный эффект этанола и предотвращают развитие септального фиброза (Ch. Lieber, 1997).
В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, проведенном в Испании, было показано, что 8-недельная терапия ЭФЛ при алкогольном стеатогеатите приводит к нормализации или снижению активности ферментов цитолиза, которые оценивают по уровням аланин- и аспартатаминотрансферазы и ферментов холестаза – щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы (A. Shuler Perez, F.G. San Martin, 1985).
Применение ЭФЛ увеличивает продолжительность жизни больных хроническим алкогольным гепатитом, что доказано в мультицентровом рандомизированном исследовании M.Z. Panos, R. Polson (1990).
В испытании, проведенном на клинической базе УМСА, изучалась эффективность применения Эссенциале форте Н у больных хроническим алкогольным гепатитом.
Больные первой группы (34 человека) получали Эссенциале форте Н в дозе 1,8 г ЭФЛ в день и препарат, содержащий глутамин и аргинин, 5 мл внутривенно капельно на протяжении 3 дней, затем по 0,5 г 3 раза в сутки. Больные второй группы (28 пациентов) принимали только препарат глутамина с аргинином. В результате было показано, что при дополнительном назначении ЭФЛ нормализация состояния системы ПОЛ происходила более активно, что оценивалось по уровню тиобарбитурового реактанта – ТБР (И.Н. Скрыпник, И.И. Дегтярева, А.В. Невойт, 2004).
Эффективность применения Эссенциале форте Н изучалось в исследовании, проведенном с участием 9 больных хроническим вирусным гепатитом С с минимальной активностью, которые получали ЭФЛ по 2 капсулы 3 раза в день на протяжении 6 мес. Длительная терапия Эссенциале форте Н позволила достичь повышения уровня аргиназы, снижения ТБР при одновременном повышении активности супероксиддисмутазы, т. е. снижалась активность ПОЛ и восстанавливалась детоксикационная функция печени (И.И. Дегтярева, И.Н. Скрыпник, С.В. Скопиченко, 2001).
В ряде исследований изучалось влияние терапии ЭФЛ на функциональное состояние гепатоцитов у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися холестазом. Известно, что терапия Эссенциале малыми дозами по 50 мг каждые 6 ч в/в является методом профилактики поражений печени у больных на полном парентеральном питании. При этом на фоне базисной терапии с включением ЭФЛ достоверно снижается активность ЩФ. Кроме этого, на сегодня нет исследований, подтверждающих, что ЭФЛ вызывают холестаз. Установлено, что они не нарушают холерез и холекинез (J. Lata et al., 2001).
Помимо препаратов ЭФЛ, при алкогольной болезни печени применяется адеметионин (S-аденозил-L-метионин), который синтезируется в печени из аденозина и метионина, является предшественником цистеина, таурина, глутатиона, коэнзима А. На фоне назначения адеметионина двухлетняя выживаемость больных алкогольным циррозом составила 90% по сравнению с 73% в контрольной группе (J.M. Mato et al., 1997). Летальность или потребность в трансплантации печени за двухлетний период при лечении адеметионином в дозе 1200 мг/сут составила 12% по сравнению с 29% в группе контроля (T. Di Perri, Т. Sacco, 1999). По данным метаанализа, при печеночной энцефалопатии адеметионин оказывает антихолестатический эффект, улучшает когнитивные функции, уменьшает выраженность депрессии, общемозговых симптомов, приводит к нормализации сна, восстановлению мозгового кровотока в зонах его снижения (О.В. Любшина и соавт., 1999).

Подготовила Наталия Овсиенко