27 березня, 2015

Перспективы расширения спектра применения Н1-гистаминоблокаторов ІІІ поколения

В современной формулировке термин «аллергия» включает все формы иммунологически опосредованных реакций повышенной чувствительности. В то же время под атопией подразумевают клинические формы, отнесенные к аллергическим реакциям І типа, которые возникают при природном влиянии аллергенов лишь у некоторых людей с признаками семейной склонности к таким реакциям (табл.).
В настоящее время на планете от различных проявлений аллергии страдает каждый третий человек. К тому же за последние 20 лет отмечено стремительное увеличение числа больных различными аллергическими заболеваниями.
Международное исследование (ISAAC) показало, что аллергическими ринитами страдает 20-25% популяции, при этом за последние 25 лет этот показатель увеличился втрое.
Увеличение распространенности аллергических заболеваний по всему миру обусловлено как факторами внешней среды, так и изменением поведения и привычек людей. Это объясняет, почему частота аллергии различна в разных странах.
Значительный рост частоты аллергических заболеваний, наблюдающийся в последнее десятилетие, чреват серьезными медицинскими и социально-экономическими последствиями. Например, в США только прямые медицинские затраты на лечение аллергических заболеваний составляют 1,2-4,5 млрд долларов в год. Потери, связанные с временной нетрудоспособностью вследствие аллергических заболеваний, добавляют к этим расходам еще 3,2 млрд долларов. Кроме того, клинические проявления аллергии – чихание, заложенность в носу, головная боль, снижение концентрации внимания, утомляемость – могут существенно ухудшать качество жизни и производительность труда. Все это обусловливает широкое применение противоаллергических средств в медицинской практике.
Аллергический ответ – это очень сложный процесс, включающий дегрануляцию тучных клеток, активацию Т-лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, накопление в тканях эозинофилов и в меньшей степени базофилов, а также синтез и высвобождение хемокинов. Образование и секреция медиаторов тучными клетками, эозинофилами и базофилами прямо и/или косвенно способствует появлению симптомов аллергии.
В основе острых аллергических реакций лежит гиперчувствительность немедленного типа. Ее опосредуют молекулы, которые высвобождаются тучными клетками при взаимодействии аллергена с IgE на поверхности клеток: гистамин, триптаза и мембранные липидные медиаторы – лейкотриены, простагландины и фактор активации тромбоцитов. Медиаторы тучных клеток играют ключевую роль в развитии анафилаксии, риноконъюнктивита и крапивницы. Роль гистамина в развитии бронхиальной астмы, по-видимому, минимальна, о чем свидетельствует неэффективность антигистаминных средств при этом состоянии. В зависимости от органа-мишени реакция гиперчувствительности замедленного типа может быть вызвана активированными тучными клетками или Т-клетками.
Гистамин – этот важнейший медиатор различных физиологических и патологических процессов в организме, химически синтезированный в 1907 г. Впоследствии его выделили из тканей животных и человека (A. Windaus, W. Vogt). Еще позднее были определены его функции: желудочная секреция, нейромедиаторная функция в центральной нервной системе (ЦНС), аллергические реакции, воспаление и др. Спустя почти 20 лет, в 1936 г., были созданы первые вещества, обладающие антигистаминной активностью (D. Bovet, A. Staub). В 1960-х гг. была доказана гетерогенность рецепторов гистамина в организме и выделены три их подтипа – Н₁, Н₂ и Н₃, различающиеся по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде. С этого времени начался активный период синтеза и клинического тестирования разнообразных антигистаминных препаратов.
Гистамин, синтезируемый тучными клетками, является мощным химическим медиатором, вызывающим широкий спектр эффектов при различных воспалительных и иммунных заболеваниях: сокращение гладких мышц, повышение сосудистой проницаемости, зуд, которые опосредуются Н₁-гистаминовыми рецепторами. Установлено, что гистамин активирует экспрессию рецепторов в различных органах-мишенях. В последнее время изучены действие гистамина на клеточном уровне и прямая или опосредованная (через медиаторы) стимуляция рецепторов на иммунокомпетентных клетках (макрофагах, Th₂-лимфоцитах) и клетках воспаления, которая потенцирует воспалительный процесс.
Многочисленные исследования показали, что гистамин, воздействуя на рецепторы респираторной системы, глаз и кожи, вызывает характерные симптомы аллергии, а антигистаминные препараты, селективно блокирующие Н₁-рецепторы, способны их предотвращать и купировать.
Антигистаминные препараты блокируют действие гистамина на Н₁-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина, поэтому они не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, а только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы. Соответственно, Н₁-блокаторы наиболее эффективны для предупреждения аллергических реакций немедленного типа, а в случае развившейся реакции предупреждают выброс новых порций гистамина.
Для наиболее полного раскрытия возможностей антигистаминных препаратов следует рассмотреть самые распространенные аллергические заболевания.

Аллергодерматозы
Аллергодерматоз – аллергическое воспаление кожи, обусловленное наследственной предрасположенностью к аллергии, с IgE-зависимым механизмом формирования, характеризуется клиническим полиморфизмом, имеет хроническое или рецидивирующее течение. К группе аллергодерматозов можно отнести такие заболевания, как острая и хроническая экзема, атопический дерматит, крапивница, диффузный нейродермит, ангионевротический отек Квинке и др. Медицинская статистика свидетельствует об увеличении распространенности аллергических заболеваний, на сегодня диагностируемых у 20% населения различных стран мира.
По данным Л.Д. Калюжной, атопический дерматит выявляют у 5-30% пациентов с дерматологическими заболеваниями. Среди кожных болезней у детей удельный вес атопического дерматита составляет более 20%, их обращаемость по поводу этого заболевания ежегодно увеличивается. У 50% больных атопический дерматит возникает в возрасте менее 6 мес, у 30% – до 5 лет. Более чем у 50% больных кожные проявления атопического дерматита сохраняются и после полового созревания. Распространенность атопического дерматита у детей в развитых странах составляет от 10 до 20%.
Крапивница – одно из самых распространенных аллергических заболеваний, которому подвержены практически все возрастные категории. Согласно статистическим данным у 15-20% населения земного шара в течение жизни наблюдается, по крайней мере, один эпизод крапивницы. Значительное разнообразие этиологических факторов и разная степень реактивности организма человека определяют многообразие клинических форм крапивницы, лечение которых требует дифференцированного подхода.
Хроническую эндогенную форму крапивницы часто обусловливают очаги хронической инфекции в организме человека, которые трудно поддаются лечению. Эта форма заболевания наблюдается при нарушениях обмена веществ, заболеваниях желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (холецистит, хронический гепатит, дисбактериоз), у больных сахарным диабетом, при болезнях крови, злокачественных новообразованиях, кахексии, алкоголизме и наркомании, инфекционных заболеваниях и т. д.
Тем не менее, несмотря на большой перечень нозологических единиц, на фоне которых развивается крапивница, в более 95% случаев даже при самом тщательном обследовании не удается выявить этиологический фактор.
В основе крапивницы лежит острый ограниченный отек сосочкового слоя дермы и расширение капилляров. Такой же механизм развития имеет и отек Квинке, но с тем отличием, что отек распространяется на более глубокие, чем при крапивнице, слои дермы.

Аллергический ринит
Клинически аллергический ринит определяется как симптоматическое заболевание полости носа, которое возникает под воздействием аллергена путем IgE-опосредованного воспаления слизистой оболочки. Это нарушение относят к глобальным проблемам здравоохранения. Аллергическим ринитом болеет от 10 до 25% населения планеты. Заболевание снижает качество жизни и продуктивность трудовой деятельности, но наиболее опасным является его трансформация в бронхиальную астму. Аллергический ринит чаще всего протекает в двух формах: сезонный и круглогодичный. Основными проявлениями заболевания являются чихание, ринорея, заложенность носа.
Аллергический ринит следует дифференцировать от различных форм неаллергического (неаллергический ринит с эозинофилией, повышенная чувствительность к аспирину, постинфекционный ринит, побочные эффекты лекарственных препаратов, злоупотребление деконгестантами, идиопатический ринит), а также полипоза носа, хронического синусита, муковисцидоза и т. д. С целью подтверждения аллергического происхождения болезни проводят кожные пробы со стандартизованными аллергенами, определение уровня специфических IgE в сыворотке и/или назальные провокационные пробы с аллергеном. При обследовании таких больных обнаруживают эозинофильное воспаление дыхательных путей и повышенную экспрессию эндотелиальных и эпителиальных молекул адгезии, хемокинов и цитокинов. Выброс медиаторов (преимущественно гистамина) лейкоцитами и тканевыми клетками считают причиной симптомов и неспецифической гиперреактивности слизистой оболочки носа. Интерлейкин-4 и 5, вырабатываемые Т-клетками и мастоцитами, вызывают селективный хемотаксис эозинофилов. В свою очередь, сами эозинофилы, а также эпителиальные клетки вырабатывают цитокины и хемокины, обеспечивающие персистирование эозинофилов в ткани. Воспалительная реакция, индуцированная аллергеном, сохраняется в течение нескольких недель, а при непрерывном воздействии небольших доз аллергена – постоянно.

Антигистаминные препараты
Клинические проявления описанных заболеваний снижают качество жизни пациентов. Например, данные исследований свидетельствуют о том, что влияние симптомов хронической идиопатической крапивницы на больного сопоставимо с таковыми проявлениями ишемической болезни сердца.
В связи с этим параллельно с изучением патогенеза аллергии разрабатываются подходы к ее лечению. Поскольку гистамин участвует в механизме практически всех основных симптомов аллергии, стимулируя Н₁-рецепторы, первыми противоаллергическими средствами стали антигистаминные препараты. Первоначально эти препараты не обладали достаточной селективностью в отношении Н₁-гистаминовых рецепторов. Некоторые из первых представителей этой группы нашли применение в лечении не аллергических, а других заболеваний благодаря наличию седативной активности. Главным фактором, ограничивающим применение этих препаратов при аллергических заболеваниях, были их центральные эффекты.
Создание неседативных антигистаминных препаратов стало возможно после открытия в 1966 г. трех подтипов гистаминовых рецепторов.
Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов, хотя ни одна из них не является общепринятой. Согласно одной из наиболее популярных классификаций антигистаминные препараты по времени создания подразделяют на препараты І и ІІ поколений. Препараты І поколения принято называть седативными (по доминирующему побочному эффекту), в отличие от неседативных препаратов ІІ генерации. В настоящее время принято выделять и ІІІ поколение – активные метаболиты, обнаруживающие, помимо наивысшей антигистаминной активности, отсутствие седативного эффекта и характерного для препаратов ІІ поколения кардиотоксического действия.

Антигистаминные препараты І поколения (седативные)
Все эти препараты хорошо растворяются в жирах и, помимо Н₁-гистаминовых, блокируют холинергические, мускариновые и серотониновые рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами, они обратимо связываются с Н₁-рецепторами, что обусловливает использование довольно высоких доз.

Фармакологические свойства антигистаминных препаратов І поколения
• Седативное действие – легко растворяясь в липидах, препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н₁-рецепторами головного мозга. Возможно, их седативный эффект состоит из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта варьирует у различных препаратов І поколения и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные (доксиламин). Редко вместо седации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических – у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты І поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.
• Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.
• Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.
• Противорвотный и противоукачивающий эффекты – вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.
• Некоторые Н₁-гистаминоблокаторы уменьшают симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.
• Противокашлевое действие – наиболее характерно для дифенгидрамина, реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.
• Антисеротониновый эффект – прежде всего характерен для ципрогептадина, обусловливает его применение при мигрени.
• a1-Блокирующий эффект с периферической вазодилатацией – особенно присущ антигистаминным препаратам фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.
• Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие – характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин, однако они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
• Тахифилаксия – снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2-3 нед.
Следует отметить, что антигистаминные препараты І поколения отличаются от ІІ поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта. Многие из них выпускаются в парентеральных формах. Все вышеуказанное, а также низкая стоимость определяют широкое использование антигистаминных средств І поколения и в наши дни.
Более того, многие свойства «старых» антигистаминных средств позволили им занять свою нишу в области лечения некоторых патологий (мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание и др.), не связанных с аллергией. Немало антигистаминных препаратов І поколения входит в состав комбинированных препаратов, применяющихся при простуде, как успокаивающие, снотворные и другие компоненты.
Антигистаминные препараты ІІ поколения (неседативные)
В отличие от І поколения, антигистаминные препараты ІІ генерации практически не обладают седативным и холинолитическим эффектами и отличаются избирательностью действия на Н₁-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.

Основные фармакологические свойства антигистаминных препаратов ІІ поколения
• Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
• Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах, который объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата.
• Отсутствие тахифилаксии при длительном применении.
• Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного побочного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.
Препараты II поколения (терфенадин, астемизол, лоратадин, цетиризин), появившиеся на рынке в 1980-х гг., отличаются большей длительностью действия и значительно лучшей переносимостью, но в высоких дозах также не лишены седативного действия. Практически все они (за исключением цетиризина) представляют собой пролекарства, которые оказывают фармакологическое действие только после метаболических превращений с участием изофермента CYP 3A4 системы цитохрома P450. У пациентов с нарушениями метаболизма возможно накопление исходных продуктов и проявление их токсических эффектов. Два препарата II поколения (терфенадин и астемизол) были отозваны с фармацевтического рынка многих стран из-за риска тяжелых желудочковых аритмий, развивающихся при нарушении их метаболизма вследствие патологии печени или лекарственных взаимодействий, а также у лиц с исходным удлинением интервала QT.

Антигистаминные препараты ІІІ поколения (метаболиты)
Принципиальное отличие этих препаратов состоит в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов ІІ поколения. Их главная особенность – неспособность влиять на интервал QT.
При разработке антигистаминных средств III поколения была поставлена задача устранить недостатки препаратов II поколения при сохранении их достоинств. Первой эту задачу удалось решить фармацевтической компании «Авентис Фарма», создавшей препарат фексофенадин (Телфаст™, «Санофи-Авентис»). Фексофенадин является фармакологически активным метаболитом терфенадина (антигистаминный препарат ІІ поколения). Антигистаминный эффект препарата проявляется через 1 ч после приема внутрь, достигает максимума через 6 ч и продолжается в течение 24 ч.

Фармакологические свойства, определяющие преимущества Телфаста™ перед другими антигистаминными препаратами
• Высокоспецифичный антагонист Н₁-рецепторов, не обладающий антихолинергической или антиадренергической активностью.
• Не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому не обладает седативным действием и не воздействует на психомоторные реакции даже в дозах, превышающих рекомендуемые.
• Не блокирует медленные калиевые токи и, следовательно, не вызывает изменений интервала QT. По проявлению кардиотоксичности его действие сравнимо с плацебо.
• Клинически эффективен в неизмененном виде, без предшествующего метаболизма.
• Не вызывает клинически значимого взаимодействия при совместном назначении с препаратами, метаболизирующимися в печени, например, эритромицином и кетоконазолом.
• Быстро всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в плазме достигается через 1-3 ч.
• Длительность действия достигает 24 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки.
• Выводится в неизмененном виде через желудочно-кишечный тракт (с желчью) и почки (с мочой), период полувыведения составляет 11-15 ч.
• Исследования, проведенные на пациентах из группы риска (пожилые, а также больные с нарушениями функции почек или печени), показали, что у них нет необходимости проводить коррекцию дозы.
У Телфаста™ обнаружены терапевтические свойства, которые не могут быть объяснены только блокадой Н₁-рецепторов. Например, он уменьшает заложенность носа – симптом, который не поддается лечению другими антагонистами H1-рецепторов.
В опытах in vitro показано, что в концентрациях, сопоставимых с концентрациями, создающимися в крови при пероральном применении терапевтических доз препарата, фексофенадин угнетает секрецию гистамина тучными клетками и базофилами, ингибирует повышение проницаемости эпителиальных клеток, высвобождение интерлейкина и гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора. Он ингибирует экспрессию молекул адгезии ICAM-1, а также индуцированное эозинофилами выделение ICAM-1 и других медиаторов воспаления в культуре клеток эпителия носа, т. е. обладает не только противоаллергическим, но и противовоспалительным действием. Таким образом, Телфаст™ является не просто антигистаминным, а полифункциональным противоаллергическим средством, влияющим как на раннюю, так и позднюю фазы аллергического процесса.
С целью изучения эффективности и безопасности фексофенадина у больных хронической идиопатической крапивницей в 1998 г. было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое исследование во Франции, Великобритании и Германии (E. Paul, J. Berth-Jones, J-P. Ortonne, M. Stern, 1998). Рандомизированным больным назначали фексофенадин в дозе 60, 120, 180 и 240 мг/сут, в контрольной группе – плацебо. Терапия фексофенадином в дозах 180 и 240 мг приводила к значительному снижению суммарного индекса симптомов по сравнению с плацебо. В обеих группах препарат вызывал значительное улучшение индекса зуда по сравнению с плацебо. При применении препарата в дозе 180 мг отмечено достоверное уменьшение числа высыпаний (волдырей), а также значительное улучшение сна и повседневной активности пациентов, что свидетельствует о способности препарата повышать качество жизни больных хронической идиопатической крапивницей. На протяжении 6-недельного исследования переносимость фексофенадина была хорошей, частота нежелательных эффектов в группах фексофенадина была сопоставимой или несколько ниже, чем в группе плацебо. Следует отметить, что ни один больной, получавший фексофенадин, не отметил появления сонливости на фоне лечения. Применение препарата не сопровождалось электрокардиографическими (ЭКГ) изменениями.
В исследованиях с участием нескольких тысяч пациентов показано, что при применении Телфаста™ в дозах 60 и 120 мг симптомы сезонного аллергического ринита купируются в течение 1 ч. Существует опыт применения Телфаста™ в целях профилактики местных и системных реакций, развивающихся при проведении аллергенспецифической иммунотерапии или «сверхбыстрых» курсов лечения ядом пчел у пациентов с анафилактическими реакциями в анамнезе. За рубежом накоплен опыт использования Телфаста™ при атопическом дерматите и круглогодичном аллергическом рините.
В нескольких больших двойных слепых плацебо контролируемых клинических исследованиях продемонстрирована высокая безопасность препарата в педиатрии. Как и в исследованиях у взрослых, профиль и частота побочных реакций Телфаста™ достоверно не отличались в основной и контрольной группах.
Также в открытом клиническом исследовании доказана клиническая эффективность Телфаста™ в комплексной терапии детей, имеющих сочетание бронхиальной астмы и аллергического ринита.
В экспериментах на животных показано модулирующее действие фексофенадина на функцию Т-клеток, предупреждающее аллерген-индуцированные изменения в дыхательных путях и легких, что является предпосылкой для применения Телфаста™ при бронхиальной астме.

Безопасность и переносимость
• Контролируемые исследования показывают, что переносимость фексофенадина сопоставима с таковой у плацебо при использовании доз вплоть до 690 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней или 240 мг 1 раз в сутки в течение 12 мес.
• Никаких различий по частоте побочных эффектов в подгруппах больных, ранжированных по полу, возрасту, расе или весу, не зарегистрировано.
• Фексофенадин не оказывал достоверного влияния на параметры жизнедеятельности, показатели ЭКГ и данные биохимических исследований.
• В клинических исследованиях не было отмечено никакого дозозависимого увеличения побочных эффектов. В частности, не зарегистрировано увеличения побочных эффектов и в том случае, когда дозу препарата повышали от 120 мг 1 раз в сутки до 180 мг 1 раз в сутки или же до 240 мг 2 раза в сутки.
• В контролируемых исследованиях при применении препарата в лечении сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы не наблюдалось никакого дозозависимого увеличения частоты случаев сонливости.
• В двойном слепом перекрестном исследовании, выполненном UK Defence Evaluation and Research Agency (DERA), фексофенадин в дозах 120, 180 и 240 мг не вызывал изменений психомоторных реакций или проявления сонливости по сравнению с плацебо. DERA считает, что фексофенадин является препаратом выбора для лечения аллергий у лиц высококвалифицированного труда.
• Фексофенадин очень хорошо переносится больными и может быть использован без таких мер предосторожности, как корректировка дозы при назначении особым категориям пациентов.
Таким образом, в настоящее время препарат ІІІ поколения Н₁-антагонистов фексофенадин (Телфаст™) в наибольшей степени отвечает требованиям к идеальному антигистаминному средству и значительно улучшает качество жизни больных аллергией.
Также следует отметить, что в проведенных клинических исследованиях использовался оригинальный препарат – фексофенадин (Телфаст™) производства компании «Санофи-Авентис». В связи с этим данные, полученные в ходе исследований, не могут быть экстраполированы на его генерические аналоги и, соответственно, эффективность и безопасность генерических препаратов требуют подтверждения в клинических исследованиях.

Подготовил Алексей Денисов

Номер: № 11-12 Червень - Медична газета "Здоров’я України"