27 березня, 2015
Решая головоломку инсульта: определение стандартов лечения
30 мая, 2007, г.Глазго, Великобритания
Исследования IST-3, ECASS-3, SITS-MOST и DEFUSE: будущее в остром лечении инсульта
Питер Сандеркок, профессор, отдел клинических исследований в неврологии госпиталя общего профиля Западного региона при Университете Эдинбурга, Великобритания
Рандомизированные контролированные исследования
Исследование IST-3 (Третье международное исследование инсульта) – международное, многоцентровое, проспективное, рандомизированное, с открытым лечением, слепое исследование внутривенного рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) по сравнению с контролем. Это независимое исследование, проводимое по инициативе исследователей. Целевой объем выборки – 6 тыс. пациентов. Главной конечной точкой принята доля выживших пациентов, которые не зависят от сторонней помощи (оценка по шкале Ранкина 0-2) через 6 мес после инсульта. В IST-3 будут получены очень важные данные о соотношении риска и пользы тромболизиса за пределами существующих показаний. Исследование уже существенно усилило мировую доказательную базу эффективности rt-PA у пожилых пациентов. Кроме того, IST-3 предоставит чрезвычайно полезные данные о влиянии клинических и КТ-симптомов на ответ на rt-PA.
Цель исследования ECASS-3 – подтверждение вывода метаанализа исследований ATLANTIS, ECASS и NINDS относительно эффективности и безопасности тромболизиса с внутривенным rt-PA, начатого через 3-4,5 ч после инсульта. Это плацебо контролированное исследование rt-PA при остром ишемическом полушарном инсульте, в котором основным показателем эффективности принята оценка по модифицированной шкале Ранкина (mRS) 0-1 балл на 90-й день, а дополнительными – общий исход на 90-й день (mRS 0-1, индекс Бартела 95-100, оценка по шкале исхода Глазго 0-1).
Обсервационные исследования
Мониторинговое исследование SITS (SITS-MOST) – это обсервационный регистр клинических данных пациентов, получающих тромболитическую терапию в соответствии с критериями включения и исключения, указанных в инструкции к Актилизе. При использовании препарата по показаниям результаты лечения сравнимы с таковыми, наблюдавшимися в рандомизированных исследованиях.
Тромболизис у пациентов с жизнеспособной тканью «полутени»
Ряд исследовательских групп высказали предположение, что лечение должно быть направлено на пациентов с риском поражения пенубральной ткани, определяемым путем перфузионного несоответствия по даннным соотношения перфузионно-взвешенных изображений (PWI)/диффузионно-взвешенных изображений (DWI), т. е. диффузионно-перфузионного несоответствия и компьютерно-перфузионной техники сканирования. В нерандомизированном обсервационном исследовании DEFUSE (Исследование диффузионной и перфузионной визуализации для понимания развития инсульта) оценивают, может ли МРТ-профиль до назначения терапии идентифицировать группу пациентов, у которых можно ожидать четкого клинического ответа на раннюю реперфузию, при начале тромболизиса в пределах 3-6 ч после возникновения симптомов. В рандомизированном контролированном исследовании EPITHET проверяют так называемую гипотезу несоответствия, т. е. может ли перфузионное несоответствие на МРТ до начала терапии влиять на ответ на rt-PA у пациентов, которым тромболизис проводят внутривенным rt-PA через 3-6 ч после инсульта. Уже набран целевой объем выборки (100 пациентов), результаты ожидаются в конце 2007 г. В настоящее время существует много различных методов оценки нарушения перфузии, однако стандартизованного определения понятия «значительное несоответствие» все еще нет. Во многих клинических центрах быстрый доступ к МРТ 24 ч 7 дней в неделю затруднителен, поэтому на сегодня более практичным подходом является оценка перфузии ткани головного мозга с помощью КТ.
Выводы
Продолжающиеся рандомизированные исследования (IST-3, ECASS-3, EPITHET) должны предоставить более надежные доказательства по таким вопросам:
– эффекты внутривенного rt-PA у пациентов, отобранных для лечения после клинической и КТ-оценки;
– возможность лечения пациентов после 3 ч от развития симптомов инсульта;
– баланс пользы и риска у пожилых пациентов.
Все еще продолжаются дебаты о том, в какой мере понятие «несоответствие» будет влиять на будущий отбор пациентов для тромболизиса. В этом контексте очень важными будут результаты исследования EPITHET.
Пероральные антикоагулянты во вторичной профилактике некардиоэмболического ишемического инсульта
Эйл Альгра, профессор клинической эпидемиологии Университетского медицинского центра, Утрехт, Нидерланды
Пероральные антикоагулянты превосходят аспирин по эффективности вторичной профилактики после инфаркта миокарда и церебральной ишемии, сопровождающейся фибрилляцией предсердий. Целью исследований SPIRIT (Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial) и ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia) было установление возможных преимуществ оральных антикоагулянтов над аспирином в профилактике сосудистых событий у пациентов с транзиторной ишемической атакой (ТИА) или малым инсультом предположительно артериального происхождения, а также определение оптимальной интенсивности антикоагуляции.
Методы
В многоцентровых рандомизированных открытых в параллельных группах исследованиях SPIRIT и ESPRIT пациентов рандомизировали через 6 мес после церебральной ишемии артериального происхождения (ТИА или инсульт; оценка по модифицированной шкале Ранкина <4). В SPIRIT сравнивали высокоинтенсивную антикоагуляцию (МНО 3,0-4,5) с 30 мг аспирина в день, а в ESPRIT – терапию оральными антикоагулянтами умеренной интенсивности (МНО 2,0-3,0) с комбинацией аспирин (30-325 г/сут) + дипиридамол (200 мг 2 раза в день) и монотерапией аспирином. Основная конечная точка в обоих исследованиях была сложной: смерть от всех сосудистых причин, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда и серьезное кровотечение как осложнение лечения. Для определения частоты МНО-специфических ишемических и геморрагических событий после окончания исследований их данные были объединены.
Результаты
Исследование SPIRIT было прекращено досрочно после включения 1316 пациентов, так как в группе интенсивной антикоагуляции основная конечная точка в 2 раза превысила таковую в группе аспирина (относительный риск (ОР) – 2,3; 95% доверительный интервал (ДИ) – 1,6-3,5). В исследование ESPRIT (антикоагуляция против аспирина) включили 1068 пациентов; основная конечная точка зафиксирована у 99 пациентов (19%) в группе антикоагулянтной терапии и у 98 (18%) – в группе аспирина (ОР – 1,02; 95% ДИ – 0,77-1,35). ОР основной конечной точки у пациентов, получавших антикоагулянты, по сравнению с комбинацией аспирин + дипиридамол составил 1,31 (95% ДИ – 0,98-1,75). У пациентов группы антикоагулянтов наименьшая частота ишемических и геморрагических событий отмечена при МНО между 2 и 3.
Выводы
Оптимальный показатель МНО находится между 2 и 3. Вместе с тем пероральная антикоагуляция после церебральной ишемии артериального происхождения больше не показана. При вторичной профилактике после ТИА или малого инсульта артериального происхождения пероральная антикоагуляция (МНО 2-3) не более эффективна, чем аспирин.
PRoFESS – шанс на новую парадигму в цереброваскулярной протекции:
роль БРА в дополнение к антитромбоцитарной терапии
Ганс-Кристоф Дайнер, профессор неврологии Университета Дуйсбурга-Эссена, Германия
Инсульт – третья ведущая причина смерти в развитых странах и наряду с болезнью Альцгеймера является наиболее значимой причиной стойкой нетрудоспособности. Важнейшим фактором риска инсульта признана артериальная гипертензия (АГ), наличие которой повышает риск всех типов инсульта (ишемия, геморрагия, субарахноидальное кровоизлияние) в 4-10 раз.
Первичная профилактика
В многочисленных исследованиях четко установлено, что лечение АГ снижает риск инсульта на 30-40%. В контролированных плацебо исследованиях эффективность при лечении АГ продемонстрировали β-блокаторы, антагонисты кальция и диуретики. Прямые сравнительные исследования и метаанализы не выявили какого-либо различия между разными классами антигипертензивных препаратов в отношении профилактики инсульта. Тем не менее, в исследовании LIFE блокатор рецепторов ангиотензина II (лосартан) был эффективнее β-блокатора (атенолола) в профилактике инсульта, несмотря на идентичное снижение среднего артериального давления (АД). Профилактический эффект антигипертензивных препаратов зависит от начального уровня АД и доли пациентов, у которых его удается снизить до <140/80 мм рт. ст.
Контроль АД при остром инсульте
Высокое АД является предиктором плохого исхода после инсульта, так же как и быстрое снижение АД с помощью парентеральной терапии. Существует только одно небольшое исследование безопасности, показавшее, что блокатор рецепторов ангиотензина II можно безопасно назначать после инсульта и даже улучшать таким лечением исход (исследование ACCESS). Высокое АД ассоциируется с увеличением частоты кровоизлияний и плохим прогнозом после церебральной геморрагии. До сих пор не проводилось исследований, в которых бы сравнивались эффективность и безопасность снижения АД у пациентов с кровоизлиянием в ткань мозга.
Вторичная профилактика
Большинство исследований по вторичной профилактике инсульта фокусировались на антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии, однако очень мало исследований изучали преимущества снижения АД после ТИА или инсульта. Исследование PROGRESS показало, что комбинация ингибитора АПФ и диуретика более эффективна, чем плацебо, в снижении частоты сосудистых событий, в частности инсульта. Эффект был более выражен в предупреждении геморрагических, нежели ишемических инсультов. Позже в исследовании MOSES (Morbidity and Mortality after Stroke) было показано, что эпросартан по сравнению с нитрендипином снижает риск повторного инсульта и ТИА. В продолжающемся крупнейшем двойном слепом плацебо контролируемом проспективном исследовании PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) используют 2х2 факториальный дизайн для прямого сравнения эффективности двух антитромбоцитарных препаратов (дипиридамол модифицированного высвобождения + аспирин с клопидогрелем) во вторичной профилактике инсульта. Кроме того, PRoFESS изучает эффективность БРА (телмисартан) в профилактике повторного инсульта у пациентов с и без АГ. В ходе исследования пациенты получают лечение сразу же после инсульта, что позволит оценить целесообразность раннего назначения телмисартана. Кроме того, в PRoFESS определят наличие у телмисартана возможных нейропротекторных свойств, способность препарата уменьшать тяжесть инсульта по сравнению с плацебо, а также проверят предположение о том, что БРА могут замедлять или предотвращать развитие сосудистой деменции.
Значение оптимизированной лекарственной формы дипиридамола
Хартмунд Дерендорф, профессор отдела фармацевтики Университета Флориды, Гейнсвиль, США
В исследованиях, доказавших клиническое преимущество комбинации аспирин + дипиридамол, использовали лекарственную форму дипиридамола модифицированного высвобождения (ДП-МВ) вместо стандартных таблеток с немедленным высвобождением. К этим исследованиям относится и ESPS-2, в котором показан высокодостоверный аддитивный эффект дипиридамола в сочетании с низкими дозами аспирина в профилактике инсульта. В ESPS-2 использовали комбинированный препарат дипиридамола с продленным высвобождением, содержащий винную кислоту (улучшает биодоступность) и аспирин с немедленным высвобождением. Биодоступность ДП-МВ и обычной лекарственной формы препарата была сравнима при нормальном рН желудка. В то время как с повышением рН желудка и возраста пациента биодоступность обычного препарата снижалась, показатель для ДП-МВ оставался стабильно высоким.
В исследовании с перекрестным дизайном сравнивали всасывание дипиридамола из обычных таблеток и сложной лекарственной формы ДП-МВ у пациентов со сниженной кислотностью желудочного сока. Желудочный рН у 20 здоровых добровольцев повышали >4,0 с помощью лансопразола (30 мг в день в течение 5 дней). 12-часовое всасывание дипиридамола оценивали после однократного приема внутрь сложной капсулы ДП-МВ (200 мг дипирадомола + 25 мг аспирина) или двух обычных таблеток дипиридамола 100 мг, назначаемых с промежутком в 6 ч между приемом 81 мг аспирина. «Отмывочный» период между лечением составил 14 дней. По сравнению с лекарственной формой дипиридамола ДП-МВ при снижении кислотности желудочного сока всасывание из обычных таблеток уменьшилось на 53%, при этом пиковая концентрация дипиридамола снижалась на 57%.
Повышение рН желудка и широкое применение антацидов в популяции пожилых пациентов объясняют неоднозначную эффективность обычной лекарственной формы дипиридамола, наблюдавшуюся в клинических исследованиях с участием этой группы больных. Винная кислота в сложном препарате дипиридамола модифицированного высвобождения (ДП-МВ) улучшает всасывание действующего вещества, что согласуется с положительными результатами, полученными в недавних масштабных клинических исследованиях, в том числе ESPS-2.
Подготовил Алексей Гладкий