27 березня, 2015
Гиперпролактинемия: тридцатилетняя история изучения синдрома
Большинство заболеваний гипоталамуса и гипофиза встречается относительно редко, в связи с чем многие врачи общей практики плохо знакомы с их проявлениями, методами диагностики, тактикой лечения, методами реабилитации. Невысокая частота встречаемости подобного рода заболеваний, однако, не умаляет значимости проблем, встающих перед конкретным больным. Об одном из таких заболеваний – патологической гиперпролактинемии – шла речь в рамках VII съезда Ассоциации эндокринологов Украины. Этой патологии посвятила свой доклад член-корреспондент РАМН, директор Института клинической эндокринологии Эндокринологического научного центра РАМН, вице-президент Российской ассоциации эндокринологов, доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Галина Афанасьевна Мельниченко.
– До 70-х годов прошлого столетия не было доказано, что в организме человека синтезируется пролактин. У животных этот гормон передней доли гипофиза был выделен Riddel и Bates в 1933 г. Но лишь в 1953 г. Argonz и Castilo предположили, что подобное вещество, контролирующее лактацию, синтезируется и в организме человека. А в начале 70-х годов ХХ столетия произошло три эпохальных события, с которых началось развитие нейроэндокринологии. В 1970 г. Frantz и Kleinberg разработали первый метод определения пролактина (РИА), в 1972 г. Hwang и Guyda выделили пролактин у человека, а в 1974-м Vesina и Sutton предложили использовать компьютерную томографию для определения наличия микроаденом гипофиза. В СССР история изучения гиперпролактинемии началась с 1974 г.
Прошло несколько лет, и были определены те основные функции, которые пролактин выполняет в нашем организме. Оказалось, что сфера его влияния значительно шире, чем регуляция лактации и даже репродуктивной функции. Так, пролактин принимает участие в регуляции поведенческих реакций, жирового и углеводного обмена, метаболизма костной ткани, иммунной системы. В свое время даже высказывались предложения переименовать пролактин и назвать его версатилином – «вездесущим и всемогущим гормоном».
Пролактин синтезируется лактотропными клетками аденогипофиза и секретируется в кровь в очень небольшом количестве. В норме концентрация пролактина в сыворотке не превышает 15 нг/мл (средние значения из разных лабораторий различаются). Секреция пролактина постоянно тормозится гипоталамическим гормоном дофамином. Дофамин образуется в нейронах паравентрикулярных и серобугорных ядер, а также в нейронах ядра воронки и дугообразного ядра гипоталамуса. Дофамин поступает в воротную систему гипофиза и связывается с дофаминовыми рецепторами на лактотропных клетках. Секреция пролактина усиливается под действием эстрогенов, тиролиберина и нервных импульсов от сосков (рис.).
Несмотря на непродолжительную историю изучения синдрома гиперпролактинемии, к настоящему моменту накоплено огромное количество данных по этому заболеванию. В 1974 г. вся мировая медицинская литература содержала упоминания о всего лишь 112 случаях синдрома галактореи-аменореи у женщин. В настоящее время установлено, что гиперпролактинемия отмечается у 5-20% взрослого населения, среди бесплодных пар – в 25-30%. Этот синдром нередко встречается у мужчин. Так, гиперпролактинемия выявляется в 99% случаев галактореи у мужчин и в 4-20% случаев эректильной дисфункции. Галакторея у женщин сопровождается повышенной выработкой пролактина в 35-45% случаев, нарушения менструального цикла – в 45-60%.
Современная классификация гиперпролактинемии (2001) выделяет следующие формы этого синдрома:
– гиперпролактинемический гипогонадизм;
– пролактиномы (макро- и микроаденомы гипофиза);
– идиопатическая гиперпролактинемия;
– гиперпролактинемия в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями;
– симптоматическая гиперпролактинемия;
– внегипофизарная продукция пролактина;
– бессимптомная гиперпролактинемия;
– сочетанные формы заболевания.
В последней версии классификации появилась так называемая бессимптомная форма гиперпролактинемии, что связано с широким внедрением ранее малодоступных методов лабораторной диагностики в клиническую практику, в частности такого комплексного анализа, как «эндокринологическая панель», который включает в том числе и определение уровня пролактина в крови.
Причинами синдрома гиперпролактинемии могут служить макроаденомы (23% случаев) и микроаденомы гипофиза (36%). В 7% случаев отмечается синдром «пустого» турецкого седла, в 3% – симптоматическая гиперпролактинемия. Практически в трети случаев (31%) установить причину гиперпролактинемии при помощи современных методов диагностики не представляется возможным.
Клиническая картина синдрома гиперпролактинемии весьма разнообразна и включает нарушения репродуктивной системы как у мужчин, так и у женщин, неврологическую симптоматику (при наличии пролактином, наиболее часто у мужчин), нарушения со стороны углеводного и жирового обмена, метаболизма костной ткани, иммунной системы, психического статуса.
У мужчин нарушения репродуктивной системы вследствие гиперпролактинемии проявляются в виде эректильной дисфункции (в 50-85% случаев), гипогонадизма (2-21%), бесплодия (3-15%), гинекомастии (6-23%), галактореи (0,5-8%). У женщин на фоне гиперпролактинемии наблюдается аменорея (70-90%), олигоопсоменорея (15-20%), ановуляторный цикл (5-10%), бесплодие 20-60%, галакторея (30-40%), умеренный гирсутизм (15-20%). У подростков гиперпролактинемия отмечается достаточно редко и в большинстве случаев протекает бессимптомно. Иногда может отмечаться задержка полового созревания, у девочек – менструальная дисфункция, преждевременное изолированное телархе и/или галакторея, у мальчиков – патологическая гинекомастия.
Цели и методы терапии синдрома гиперпролактинемии за тридцать лет несколько изменились. В 70-80-х годах усилия врачей были сосредоточены на двух основных задачах при лечении женщин с этой патологией: как помочь такой женщине забеременеть и как предупредить дальнейший рост аденомы гипофиза. Сейчас перед нами стоят вопросы иного плана. В каких случаях выявленной гиперпролактинемии необходимо лечение? Следует ли назначать терапию женщине, не планирующей беременность или вступившей в менопаузу? Является ли повышенный уровень пролактина абсолютным показанием для проведения лечебных мероприятий? Обосновано ли вмешательство при отсутствии патологии репродуктивной системы? В настоящий момент однозначного ответа на этот вопрос нет, но следует помнить, что нарушения репродуктивной функции – не единственное проявление гиперпролактинемии.
Негативное влияние гиперпролактинемии на костный обмен установлено целым рядом авторов. При этом установлено, что минеральная плотность костной ткани обратно пропорциональная уровню пролактина (Abraham et al., 2003). Гиперпролактинемия при бессимптомном течении, при сохраненной менструальной функции у женщин редко сопровождается остеопенией (Schlechte et al., 1992; Misra et al., 2004). Компенсация заболевания позволяет предотвратить дальнейшую потерю минеральной плотности кости, но не приводит к ее восстановлению (Di Somma et al.,1998). Если у здоровых женщин в перименопаузе остеопения отмечается в 10-12%, то при гиперпролактинемии – у 30-32%, а у 8% наблюдается остеопороз. При подтверждении диагноза остеопении/остеопороза требуется специфическая антиостеопоротическая терапия. Оптимальным выбором при этом является препарат, который сдвигает баланс костного метаболизма в сторону образования кости, одновременно уменьшая ее резорбцию. Одним из таких препаратов является стронция ранелат.
В 68% случаев гиперпролактинемии, причем независимо от состояния менструального цикла и степени гипогонадизма, повышается индекс массы тела. У 58% значимо повышен уровень лептина в сыворотке крови, который коррелирует с концентрацией пролактина и эстрадиола. У 78% больных отмечается дислипидемия (IIA или IV класс) и повышается индекс атерогенности. На фоне нормализации уровня пролактина наблюдается снижение индекса массы тела, нормализация уровня лептина и липидного спектра крови.
Достаточно часто в клинической практике встречается так называемый эндокринный психосиндром на фоне гиперпролактинемии. Для таких больных характерны повышенная тревожность, склонность к депрессивным и психовегетативным реакциям, эмоциональная лабильность, стеничность при выполнении узконаправленной деятельности, интолерантность к изменениям, аутизация, психосоциальная дезадаптация.
Алгоритм диагностики гиперпролактинемии включает следующие этапы:
- оценка клинической симптоматики;
- подтверждение и оценка выраженности гиперпролактинемии;
- установление генеза гиперпролактинемии;
- выявление эндокринно-обменных нарушений.
Наибольшую проблему для лечения в настоящий момент представляет идиопатическая гиперпролактинемия. Предполагается, что к ее развитию могут приводить абсолютный или относительный дефицит дофамина, микропролактиномы, гормонально неактивные аденомы гипофиза, внегипофизарная продукция пролактина, лимфоцитарный гипофизит. Кроме того, может наблюдаться так называемый феномен макропролактинемии.
Оказывается, что существуют различные изоформы пролактина, при этом они отличаются своей биологической активностью. Кроме основной формы с молекулярной массой 23 кДа, выделяют little-пролактин (низкомолекулярный – 16 кДа), big-пролактин (45-50 кДа), big-big-пролактин (150 кДа), гликозилированный пролактин (25 кДа). Высокомолекулярный big-big-пролактин представляет собой обычную форму пролактина, конъюгированную с иммуноглобулинами G, и обладает очень низкой биологической активностью. Поэтому при повышении его уровня клиническая симптоматика не отмечается, и бромокриптин не оказывает никакого эффекта (феномен макропролактинемии). Такие больные специфического лечения не требуют.
При лечения гиперпролактинемии мы преследуем такие цели: нормализация уровня пролактина, восстановление фертильности, стабилизация роста аденомы, нормализация менструального цикла, устранение психовегетативных, эндокринно-обменных и эмоционально-личностных нарушений. Основными методами лечения гиперпролактинемии в зависимости от этиологии является оперативное вмешательство, медикаментозная или лучевая терапия. Из медикаментозных средств наиболее важной группой являются агонисты дофамина – производные алкалоидов спорыньи (бромокриптин и каберголин) и неэрголиновые дофаминомиметики (хинаголид).
Агонисты дофамина не только снижают уровень пролактина в сыворотке, но и вызывают регрессию опухоли, устраняют дефекты полей зрения и облегчают другие симптомы, обусловленные ростом пролактиномы. Поэтому на сегодняшний день даже лечение макропролактином мы начинаем с агонистов дофамина. Оперативное вмешательство показано при гиперпролактинемии, резистентной к медикаментозной терапии.
При лечении гиперпролактинемии у женщин репродуктивного возраста возникает вопрос, который очень интересует врачей и пациенток: прекращать ли применение препарата при наступлении беременности? В настоящий момент европейскими экспертами принят следующий консенсус. При желательной беременности препаратом первой линии является бромокриптин. Каберголин рекомендован у мужчин, а также у женщин, не желающих беременеть или не переносящих бромокриптин. В последнем случае предупреждаем, что беременность может наступить после отмены каберголина.
При наиболее часто встречающихся идиопатической гиперпролактинемии и микропролактиноме бромокриптин отменяется после наступления беременности, так как гипопролактинемия во время беременности нежелательна. Вероятность того, что микроаденома вырастет во время беременности, достаточно низка и составляет 5%, риска фатального роста микроаденомы на фоне беременности нет вообще. Пациенткам рекомендуем обследовать поля зрения во II и III триместрах. Если на фоне беременности отмечается рост микроаденомы, то назначаем бромокриптин. Целый ряд исследований показал, что препарат не обладает тератогенным действием.
При макроаденоме рекомендуется лечение бромокриптином в течение года, затем планируется беременность, во время которой продолжается прием препарата (риск роста макроаденомы на фоне беременности до 20%). Если для лечения макроаденомы применялся каберголин, то перед планируемой беременностью препарат следует отменить. Каберголин действует длительно, поэтому наступление беременности возможно и после его отмены. Во время беременности этот препарат применять не следует.
Подготовила Наталья Мищенко