27 березня, 2015
Аналоги инсулина ультракороткого действия: опыт зарубежного и отечественного применения
Известно, что резкие колебания уровня глюкозы в крови отмечаются у каждого больного с момента развития сахарного диабета (СД). В течение многих лет врачи оценивали степень компенсации заболевания по показателям гликемии натощак и уровню гликозилированного гемоглобина. Однако эти данные не определяют полной картины, отмечаемой в течение суток в организме пациента с сахарным диабетом. Даже при достижении целевых уровней препрандиальной гликемии и гликозилированного гемоглобина в течение дня у больного могут возникать эпизоды резкого повышения или снижения уровня глюкозы крови. А развитие клинических эпизодов гипогликемии представляет для лиц с сахарным диабетом еще большую опасность, чем гипергликемия. Очень метко об этом выразился известный американский диабетолог Ф. Крейер: «Если бы не разрушительные последствия гипогликемии, лечение сахарного диабета было бы очень легким». Что необходимо для того, чтобы избежать этих резких колебаний и максимально приблизиться к физиологическому профилю инсулинемии, выполняя заместительную инсулинотерапию?
В идеале инсулин короткого действия должен обусловливать более высокий пик активности, сочетающийся с повышением уровня глюкозы крови в связи с приемом пищи, а затем его концентрации следует быстро снижаться. И, напротив, инсулины длительного действия должны обеспечивать постоянную базальную инсулинемию в течение суток.
Хорошо известно, что инсулин короткого действия следует вводить за 20-30 мин до еды, чтобы обеспечить достаточный для преодоления постпрандиальной гипергликемии уровень в крови. Это связано с тем, что молекулы генно-инженерного человеческого инсулина, производимого в настоящее время, имеют высокую способность к самоассоциации (связыванию друг с другом) в гексамеры. Скорость диссоциации человеческого инсулина первоначально в димерную форму, а затем и в мономерную достаточно низкая. Таким образом, от момента подкожного введения гексамерной формы инсулина до абсорбции мономерной формы проходит определенное время.
При подкожных инъекциях инсулина короткого действия его максимальная концентрация достигает пика достаточно поздно (через 3-4 ч после введения) и гиперинсулинемия длится в течение 6-8 ч. Таким образом, через несколько часов после подкожной инъекции, когда абсорбция инсулина из места введения все еще продолжается (в результате чего образуется неадекватная гиперинсулинемия), абсорбция углеводов уже закончена. Все это создает условия для развития гипогликемии.
С конца 80-х годов ХХ века начался активный научный поиск препаратов инсулина, которые могли бы максимально полно имитировать физиологический процесс его секреции в ответ на прием пищи. Так был создан первый в мире аналог инсулина короткого действия – инсулин лизпро (Хумалог). Препарат был испытан, зарегистрирован и разрешен к применению в 1995 г., а его использование началось в 1996-м. Таким образом, к 2006 г. накоплен 10-летний опыт широкого применения Хумалога в клинической практике.
Об опыте зарубежного и отечественного применения препарата Хумалог рассказала кандидат медицинских наук Оксана Ярославовна Самсон (Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины) в рамках VII съезда Ассоциации эндокринологов Украины (15-18 мая, г. Киев).
– Результаты десятилетнего исследования DCCT (Diabetes control and complications trial, 1983-1993), в котором сравнивали эффективность традиционной инсулинотерапии и более интенсивной схемы лечения, впервые подтвердили, что чем лучше контроль гликемии, определяемый по уровню гликозилированного гемоглобина, тем ниже риск развития микро- и макрососудистых осложнений. Исследователи сделали вывод, что интенсифицированная инсулинотерапия и близкая к нормальной гликемия позволяют затормозить развитие:
• непролиферативной ретинопатии – в 54-76% случаев;
• препролиферативной и пролиферативной ретинопатии, требующей лазерокоагуляции, – в 47-56%;
• микроальбуминурии – в 34-43%;
• протеинурии – в 44-56%;
• макрососудистых осложнений – в 41% случаев.
Именно результаты этого исследования обосновали применение интенсивной инсулинотерапии у пациентов с СД 1 типа. В это же время данное исследование подтвердило, что наиболее важным ограничивающим фактором на пути достижения нормогликемии является повышение риска развития тяжелых эпизодов гипогликемии из-за большой продолжительности действия препаратов простого человеческого инсулина. Так, снижение HbА1c на каждый процент повышает риск гипогликемии в 3 раза.
Чтобы инсулинотерапия максимально соответствовала физиологической секреции, инсулин необходимо вводить за 30 мин до приема пищи. В этом нет ничего нового, но это существенным образом отражается на жизни пациентов. Поэтому многие из них не выполняют врачебных рекомендаций. В исследовании Roper Starch Worldwide (1997) проведен опрос больных о том, как они принимают инсулин. Оказалось, что 36% пациентов вводят инсулин за 30-45 мин до приема пищи, 10% – за 15-30 мин, большинство (53%) – менее чем за 15 мин и 2% – после еды.
Интенсифицированная инсулинотерапия должна максимально полно воспроизводить физиологическую секрецию гормона – базальную (не связанную с приемом пищи) и так называемую прандиальную, или пищевую, секрецию, которая обеспечивает коррекцию уровня глюкозы после приема пищи. Именно для коррекции постпрандиальной гликемии используют инсулины короткого действия.
С середины 1980-х годов внедрены в практику рекомбинантные человеческие инсулины, которые в настоящий момент являются препаратами выбора для лечения больных СД. Однако использование простого человеческого инсулина короткого действия на практике было сопряжено с рядом недостатков, которые при длительном приеме данного препарата могут оказывать существенное влияние на эффективность и безопасность инсулинотерапии. К факторам, ограничивающим употребление простого человеческого инсулина, относятся:
– медленное начало действия, что неудобно для пациентов (введение за 30-45 мин до приема пищи);
– большая продолжительность действия (иногда до 12 ч);
– достаточно высокий риск развития поздних эпизодов постпрандиальной гипогликемии.
Ограничения применения простого инсулина прежде всего связаны с тем, что его введение осуществляется нефизиологическим путем, и инсулину, который находится в растворе в виде гексамеров, требуется время для полной диссоциации.
В 90-х годах прошлого столетия фармацевтическая компания Eli Lilly начала активную разработку новых препаратов, лишенных перечисленных недостатков. Попытка усовершенствовать фармакокинетический профиль инсулина короткого действия увенчалась успехом, на рынок был выпущен первый ультракороткий аналог человеческого инсулина – инсулин лизпро (Хумалог). Этот препарат получен путем замены последовательности аминокислот в положении 28 и 29 (пролина и лизина). Таким образом, была синтезирована неустойчивая форма гексамера, характеризующаяся быстрым распадом на мономеры при подкожном введении. При этом время достижения максимальной концентрации препарата в крови не превышает 1 ч, тогда как в случае приема простого инсулина оно составляет 2-4 ч.
В исследованиях in vitro подтверждено, что Хумалог проявляет сходные характеристики с человеческим инсулином по связыванию с IGF-1-рецепторами плаценты человека, связыванию и диссоциации с рецепторами человеческого инсулина (L.J. Slieker et al., 1997).
Изучение концентраций инсулина при введении простого инсулина короткого действия и лизпро здоровым добровольцам дало возможность выявить, что при назначении препаратов в одинаковой дозе в одно и тоже время инсулин лизпро достигает своей пиковой концентрации в течение значительно более короткого времени, при этом пик концентрации в 2 раза выше по сравнению с таковым инсулина короткого действия. Кроме того, препарат быстрее элиминируется, тогда как концентрация простого человеческого инсулина сохраняется в пределах 6 ч (D.C. Howey et al., 1994).
Еще одним преимуществом инсулина лизпро перед простым человеческим инсулином короткого действия, делающим действие инсулина более предсказуемым, а следовательно – более легким процесс адаптации дозы под пищевую нагрузку, является отсутствие изменения длительности действия препарата в зависимости от повышения дозы. Хорошо известно, что при применении простых человеческих инсулинов их длительность действия может увеличиваться в зависимости от величины дозы, отсюда и средняя продолжительность действия 6-8, а иногда и до 12 ч. При повышении дозы инсулина лизпро длительность его действия практически не изменяется и составляет максимум 5 ч. Таким образом, повышение дозы инсулина лизпро не будет приводить к возрастанию риска развития поздних эпизодов гипогликемии.
Снижение уровня гликозилированного гемоглобина при терапии инсулином лизпро в исследованиях, где пациентам проводилась коррекция базального инсулина (повышение дозы, кратности введения) с учетом потребности, было наиболее значительным. Так, в исследовании P. Ebeling и соавт. (1997) данный показатель удалось снизить на 0,8%. Надо отметить, что в исследовании DCCT (изучался контроль диабета и его осложнений) в группе интенсивного контроля концентрация гликозилированного гемоглобина снизилась на 0,8% по сравнению с исходной, и это способствовало снижению риска развития и прогрессирования осложнений на 41-76%.
Применение аналога инсулина ультракороткого действия у детей и подростков особенно эффективно в случае наличия постпрандиальной гиперинсулинемии, постпрандиальных ночных эпизодов гипогликемии, непредсказуемости или значительном колебании количества употребляемой пищи, невозможности введения инсулина за 20-30 мин до еды. Это позволяет преодолевать незапланированные физические нагрузки и делает режим дня пациента более свободным.
Хумалог является первым и наиболее изученным аналогом инсулина ультракороткого действия. Он является золотым стандартом, с которым сравнивают вновь синтезированные аналоги. С 1996 г. более 10 млн пациентов регулярно применяют этот инсулин. Препарат одобрен к применению в 99 странах, проведено более 300 клинических исследований, в которых приняли участие 50 тыс. пациентов разного возраста (дети, взрослые, пожилые).
Назначение Хумалога при СД 1 типа сопровождается снижением риска развития гипогликемии. Это подтвердило 6-месячное рандомизированное открытое перекрестное исследование, проведенное с участием более чем 1000 пациентов с СД 1 типа в 17 странах мира (J.H. Anderson et al., 1997). Больным вводили инсулин по базисно-болюсной схеме. В качестве прандиального инсулина назначали Хумалог или Хумулин, который применяли на протяжении 3 мес с последующим переходом на простой инсулин. Базисный инсулин был представлен НПХ или Ультраленте. Количество эпизодов гипогликемии при терапии Хумалогом было достоверно ниже с первого месяца исследования.
В исследовании H.P. Chase и соавт. (2001) изучали влияние Хумалога на контроль уровня глюкозы и частоту эпизодов тяжелой гипогликемии у больных СД 1 типа. Проводилась проспективная оценка частоты эпизодов тяжелой гипогликемии, уровня гликозилированного гемоглобина, кратности введения инсулина, применения инсулинового насоса в течение 1993-1998 гг. В данной работе оценивалось внедрение в широкую практику результатов DCCT в 1993 г. и последующее внедрение инсулина лизпро в 1996 г. Оказалось, что средние показатели гликозилированного гемоглобина снизились после применения интенсивной инсулинотерапии у пациентов с СД 1 типа. Однако к 1995-1996 гг. тенденция к снижению этого показателя уже не отмечалась. Скорее всего, этот факт был обусловлен ростом частоты случаев гипогликемии, которые затрудняли дальнейшее снижение концентрации гликозилированного гемоглобина. Одним из немаловажных факторов при этом выступали недостатки человеческого инсулина (медленное начало действия, длительное сохранение высокого уровня после еды). Внедрение инсулина лизпро в 1996 г. в медицинскую практику в Европе и США позволило еще значительнее снизить содержание гликозилированного гемоглобина у больных СД 1 типа без повышения риска тяжелых эпизодов гипогликемии (рис.).
Интересные факты позволил установить метаанализ восьми исследований по влиянию Хумалога на риск развития тяжелой гипогликемии при СД 1 типа (R. Brunelle et al., 1998). Именно тяжелые эпизоды гипогликемии являются наиболее опасными с точки зрения осложнений инсулинотерапии, т. к. они могут приводить к нарушению когнитивных способностей и высокому риску смерти. Кроме того, с течением времени может нарушаться распознавание эпизодов гипогликемии, поскольку симптомы-предвестники появляются при очень низких значениях уровня глюкозы крови.
В исследованиях участвовало восемь международных групп. Наблюдали 4666 больных СД 1 типа, из них 2327 человек получали Хумалог и 2339 – простой человеческий инсулин (Хумулин R). В качестве базального пациентам вводили человеческий инсулин длительного действия. Больные отвечали на семь стандартных вопросов, которые определяли тяжесть случаев гипогликемии.
Результаты метаанализа показали, что уровень гликозилированного гемоглобина при использовании простого человеческого инсулина и Хумалога достоверно не отличался и не превышал 9%. Тяжелые эпизоды гипогликемии, потребовавшие применения глюкагона или внутривенного введения глюкозы, зарегистрированы у 3,1% участников, получавших Хумалог, и у 4,4% – инсулин короткого действия. Результаты свидетельствуют о том, что использование Хумалога на 30% снижает риск возникновения гипогликемии по сравнению с человеческим инсулином.
В риске развития аллергических реакций при применении Хумулина R и Хумалога достоверных отличий не выявлено. Такие проявления, как сыпь, зуд, вазодилатация, крапивница, отек лица, возникали приблизительно с одинаковой частотой.
Таким образом, можно отметить, что Хумалог при подкожном введении характеризуется более быстрым началом действия (10-15 мин), более ранним наступлением пика концентрации (1 ч) и более короткой продолжительностью действия (до 5 ч), чем простой человеческий инсулин, как у здоровых лиц, так и у пациентов с СД 1 типа. Хумалог позволяет максимально приближенно имитировать физиологическую секрецию инсулина, лучше снижает постпрандиальный уровень глюкозы крови, уменьшает количество эпизодов гипогликемии, снижает уровень гликозилированного гемоглобина, более удобен в применении и повышает удовлетворенность лечением у пациентов.
Течение СД 1 типа у детей и подростков имеет свои особенности. В младшем возрасте заболевание зачастую протекает очень тяжело, что связано как с эндогенными, так и экзогенными факторами. В первую очередь, это незрелость и лабильность практически всех систем организма, особенно иммунной и нервной, страх перед инъекциями, отказ от еды и трудности в соблюдении режима питания. Все это приводит к тому, что в большинстве случаев дети младшего возраста длительное время находятся в состоянии субкомпенсации или декомпенсации.
Такая же ситуация характерна и для подростков, больных СД. У этой категории пациентов уровень гликозилированного гемоглобина более высокий. Известно, что в период полового созревания повышается содержание контринсулярных гормонов, в частности соматотропного и половых. За счет этого увеличивается резистентность периферических тканей к инсулину. Именно в этот возрастной период для компенсации СД необходима большая доза инсулина на килограмм массы тела, чем у детей младшего и среднего возраста. Компенсация СД у детей и подростков является залогом предотвращения развития диабетических осложнений, нормальной психосоциальной и трудовой адаптации ребенка в обществе и способствует повышению качества и продолжительности жизни больных.
В отделении детской эндокринной патологии Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины с 1999 г. применяли базисно-болюсную схему инсулинотерапии с включением аналога инсулина Хумалог у 37 детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет, больных СД 1 типа. Длительность заболевания составляла от 1 до 14 лет. 28 детей во время перевода с инсулина короткого действия на аналог инсулина ультракороткого действия находились в состоянии компенсации и субкомпенсации, 9 пациентов – в состоянии декомпенсации, которое оценивалось по критериям эфективности инсулинотерапии ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) – Консенсусом по основным принципам лечения детей и подростков, больных СД 1 типа.
Критерием перевода на введение аналога инсулина ультракороткого действия лизпро являлась декомпенсация заболевания, невозможность компенсации с помощью инсулина короткого действия, случаи постпрандиальной гипогликемии, желание детей, а также их родителей обходиться без 30-минутного перерыва между инъекцией и приемом пищи, предпочтение более свободного режима дня.
Учитывая активность и более быстрое начало действия, доза Хумалога в начале лечения составляла 2/3 дозы инсулина короткого действия. Препарат вводили 3 раза в день за 10 мин до еды. В дальнейшем дозу корректировали под контролем уровня гликемии и глюкозурии.
При переводе пациентов на базисно-болюсную схему лечения с применением аналога инсулина Хумалог большинство (30 больных) отмечали улучшение общего состояния: исчезла головная боль, нормализовался аппетит, улучшилось настроение. Маленькие дети становились более спокойными. Шестеро больных не отмечали никаких изменений. Один пациент (мальчик 8 лет) жаловался на головную боль и ощущения, характерные для гипогликемического состояния. Хотя в течение недели при применении Хумалога у этого больного низкие уровни глюкозы в крови не регистрировали, мальчику снова назначили инсулин короткого действия по базисно-болюсной схеме. У других детей жалобы не зафиксированы.
На фоне терапии Хумалогом достоверно снизился средний уровень пре- и постпрандиальной гликемии, суточной глюкозурии и гликозилированного гемоглобина. Анализируя изменения содержания гликозилированного гемоглобина, следует отметить, что при использовании короткого инсулина по базисно-болюсной схеме он составлял 9,4±0,9%, а на протяжении 3 мес введения Хумалога уровень НbА1с снизился до 7,9±1,3%.
Практически все дети и подростки через 3 мес после перевода на аналог инсулина ультракороткого действия Хумалог отмечали позитивные моменты применения этого препарата:
– возможность вводить непосредственно перед едой или даже после еды;
– отсутствие необходимости перекусывать между приемами пищи;
– меньшее количество эпизодов гипогликемии.
В группе обследования было четыре пациента со склонность к ночной и постпрандиальной гипогликемии, иногда с потерей сознания (уровень глюкозы крови менее 2 ммоль/л). В течение полугода использования препарата Хумалог у этих детей ни разу не отмечались гипогликемические состояния и не зафиксирован уровень гликемии менее 3,6 ммоль/л.
Таким образом, аналог инсулина ультракороткого действия Хумалог является высокоэффективным, безопасным и доступным препаратом выбора для базисно-болюсной инсулинотерапии у детей и подростков. Применение аналога инсулина ультракороткого действия способствует нормализации постпрандиальной гликемии, при этом действует мягко и не вызывает резких перепадов уровня глюкозы крови в течение дня. На фоне терапии этим препаратом достоверно снижаются уровень гликозилированного гемоглобина, риск развития гипогликемических состояний, а также других ранних и поздних осложнений диабета, улучшается качество жизни больных.
Подготовил Вячеслав Килимчук