Особенности сердечно-сосудистых нарушений при феохромоцитоме

27.03.2015

В настоящее время удельный вес симптоматических форм артериальной гипертензии (АГ) среди всех ее случаев, включая мягкие формы, составляет около 5%, однако при злокачественном ее течении достигает 20% (при эссенциальной АГ – 1-5%). Важность выявления симптоматических форм АГ объясняется возможностью снижения или нормализации в ходе специфического или оперативного лечения артериального давления (АД). Одной из причин вторичной (симптоматической) эндокринной АГ является феохромоцитома, частота которой в общей популяции достигает 0,1%, в специализированных клиниках – 0,2%. В 50% случаев эта патология выявляется посмертно.

С.Т. ЗубковаФеохромоцитома (ФХ) – опухоль, которая относится к группе опухолей симпато-адреналовой хромаффинной системы (греч.: феос – серый, темный; хром – цвет). Ее составляют специфические клеточные элементы (хромаффинные клетки, феохромоциты, расположенные в мозговом слое надпочечников), дающие положительную хромаффинную реакцию (способность адреналовых зерен становиться бурыми от хромовых солей). В феохромоцитах содержатся гранулы, в которых накапливаются катехоламины (КА).
Популяционная распространенность заболевания составляет 2 случая на 200 тыс. населения, заболеваемость – один случай на 1,5-2 млн населения в год. Тяжелый характер гипертонических кризов у больных ФХ, опасность фатальных кардиоцеребральных осложнений, необходимость частого проведения неотложной и интенсивной терапии, вплоть до внеплановых операций, позволяют рассматривать это заболевание как одно из самых тяжелых, сложных и опасных. На сегодня серьезной проблемой является своевременное выявление ФХ. Недиагностированная опухоль может быть опасной для жизни, особенно в случаях тяжелого течения заболевания и развития осложнений в ходе оперативных вмешательств по поводу других заболеваний, а также во время родов.
ФХ обнаруживается у 0,1% (у детей – у 0,2-1,2%) больных с гипертонией и при своевременной диагностике и правильном лечении является курабельной причиной повышения АД.
Хромаффинные опухоли в избыточном количестве синтезируют и секретируют три аминных гормона (КА) – адреналин, норадреналин и дофамин, которые, как правило, локализуются в мозговом слое одного (солитарная опухоль) надпочечника (90%), значительно чаще в правом (75%). Вне надпочечников ФХ образуются из хромаффинных клеток, расположенных в симпатических ганглиях или около них, и называются параганглиомами (ПГ). Они могут локализоваться в параганглиях околопочечного, надпочечного, аортального и подчревного сплетений, в миокарде и коже, а также области средостения, шеи, головного мозга.
Родственными ФХ и ПГ по общему эмбриологическому происхождению являются нейробластомы и ганглионейромы, которые также могут секретировать КА и вызывать клинические эффекты, как и при ФХ.
Около 10% опухолей являются злокачественными. Злокачественность в дооперационном периоде можно заподозрить клинически после выявления метастазов в местах отсутствия клеток, происходящих из нервного гребня. ФХ злокачественны в 1-2% случаев, ганглионевромы – в 10%, нейробластомы – почти всегда. Размеры ФХ варьируют от 1 г до 3 кг. Вес вненадпочечниковых опухолей не превышает 40 г.
ФХ являются одним из компонентов синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) IIа типа (синдром Сиппла) и могут обнаруживаться в сочетании с медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) и гиперплазией или аденомами околощитовидных желез. При синдроме МЭН IIб типа (синдром Горлина) диагностируется сочетание МРЩЖ и ФХ без изменений околощитовидных желез.
Опухоли хромаффинной ткани встречаются с одинаковой частотой у лиц обоего пола, в любом возрасте, но наиболее часто в возрасте 30-50 лет.
Клиника ФХ отличается разнообразием и непостоянством проявлений. Описано свыше 80 различных клинических симптомов опухоли хромаффинной ткани, среди которых наиболее часто встречаются АГ (85-95% случаев) и симптомы поражения сердечно-сосудистой системы. Свой вклад в клинику ФХ вносят и другие гормоны, выделяющиеся в повышенном количестве, как и при других АPUDoмaх: адренокортикотропный гормон, серотонин, ренин, соматостатин, паратгормон, кальцитонин, кортикостероиды, эндорфины, ангиотензинпревращающий фермент и др., что обеспечивает различные физиологические эффекты, не связанные с действием избытка КА, и дает основание некоторым авторам называть ФХ «великим имитатором», или «импрессионистской» опухолью.
Другие исследователи называют ФХ «десятипроцентной» опухолью, так как в 10% случаев она злокачественная, в 10% – локализуется вне надпочечников, в 10% встречается двустороннее поражение, в 10% сочетается с наследственной патологией (три аутосомально-доминантных нарушения – МЭН) и в 10% диагностируется у детей. У 5% больных ФХ имеет семейный характер. В этих случаях она нередко двусторонняя и может иметь вненадпочечниковую локализацию.

Биосинтез, метаболизм и механизм действия катехоламинов
КА синтезируются из тирозина путем ряда превращений. В феохромоцитах тирозин под влиянием тирозингидроксилазы превращается в дегидрооксифенилаланин (ДОФА), который в дальнейшем под воздействием декарбоксилазы превращается в дофамин. Дофамин гидроксилируется дофаминбетагидроксилазой в норадреналин, который под действием N-метилтрансферазы превращается в адреналин. Указанные превращения происходят в мозге и мозговом слое надпочечников. Кроме указанных ферментов, в образовании адреналина принимает участие кортизол, поступающий в мозговой слой из кортикомедуллярного венозного синуса и активирующий N-метилтрансферазу.
Секрецию КА стимулирует ацетилхолин, поступающий в феохромоциты из преганглионарных симпатических нервов. Далее адреналин и норадреналин секретируются в сыворотку крови путем экзоцитоза.
Метаболизм КА происходит в печени и почках под влиянием катализаторов катехоламин-О-метилтрансферазы и моноаминоксидазы. Главными продуктами метаболизма адреналина и норадреналина являются метанефрины, 4-гидрокси-3-миндальная кислота и ванилилминдальная-3-кислота (ВМК). Конечным продуктом метаболизма допамина является гомованилиновая кислота (ГВК).
Клинические эффекты КА осуществляются путем связывания их со специфическими для них адренорецепторами, расположенными в различных тканях органов. Выделяют α-адренорецепторы (α1, α2), β-адренорецепторы (β1, β2, β3) и дофаминергические рецепторы. Влияние КА на функцию отдельных органов (стимулирующий или тормозящий) определяется типом рецептора, на который воздействует гормон. Адреналин стимулирует преимущественно β-адренорецепторы (в большей степени β2), норадреналин – β1- и α1-адренорецепторы.
Оба гормона являются прессорными и воздействуют на обменные процессы в сосудах и миокарде. Действие адреналина на метаболизм сердечной мышцы в 10 раз сильнее, чем норадреналина. Под влиянием избытка КА увеличивается потребление кислорода миокардом. Однако при этом, несмотря на интенсификацию окислительных процессов, возникает дефицит энергии из-за уменьшения образования АТФ и КФ. Под влиянием активированной аденилатциклазы АТФ превращается в циклофосфат, способствующий увеличению Са++ и свободных жирных кислот (СЖК), которые разобщают окислительное фосфорилирование, что приводит к нарушениям структуры митохондрий и работы калиево-натриевого насоса. В клетках снижается содержание калия и кальция, увеличивается концентрация натрия с вытекающими отсюда последствиями.
КА усиливают анаэробную фазу гликонеогенеза, что приводит к увеличению в крови концентрации молочной кислоты.
Указанные метаболические нарушения в сердечной мышце могут быть причиной морфологических изменений, обозначаемых как «катехоламиновый миокардит» (рис.).
Большинство ФХ секретируют в повышенной концентрации как адреналин, так и норадреналин. Вненадпочечниковые хромаффинные опухоли чаще секретируют норадреналин. Изолированная продукция адреналина встречается редко, в основном при МЭН-патологии. При злокачественном характере опухолей и редко при доброкачественном возрастает экскреция их предшественников – дофамина и ГВК.

Клинические проявления сердечно-сосудистых нарушений
Основные клинические проявления опухоли хромаффинной ткани представлены в таблице 1.
Наиболее характерным и частым синдромом ФХ является АГ, сопровождающаяся гиперкинетическим синдромом (вазоконстрикторный тип АГ) гемодинамических изменений, который проявляется увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС), МО и ОПС, усилением сократимости миокарда, снижением венозного тонуса, гиповолемией. Около 60% больных имеют постоянную форму АГ (перманентную), при которой отмечается частое возникновение кризов с подъемом АД до 280/160 мм рт. ст. Эта форма течения заболевания обусловлена одновременным повышением секреции адреналина и норадреналина и характеризуется систоло-диастолической гипертензией, резистентной к лечению стандартными гипотензивными препаратами. Больных могут беспокоить боли в сердце по типу стенокардии напряжения при отсутствии атеросклероза коронарных артерий. Под влиянием КА повышается потребление кислорода миокардом и возникает несоответствие между возможностью обеспечения и потребностью в кислороде.
Для опухолей, избыточно секретирующих адреналин, характерен вариант кризового течения (пароксизмальная форма) с периодически значительным повышением АД на фоне предшествующего его нормального уровня. Пароксизмы повышения АД с продолжительностью от нескольких минут до нескольких часов (в среднем 15-20 мин) и частотой от одного раза в месяц до нескольких раз в день возникают спонтанно или могут быть спровоцированы физическими нагрузками, лекарствами, пальпацией живота, перееданием, гипервентиляцией и др. факторами. Любой прямой или рефлекторный стимул, воздействующий на симпатическую активность, может провоцировать высвобождение большого количества адреналина. У таких больных подъем головы на 60° вызывает увеличение ЧСС и диастолического АД. Криз возникает и заканчивается внезапно и часто самостоятельно. Повышение АД сопровождается сильной головной болью, профузным потоотделением, тремором, сердцебиением, чувством тревоги и страха смерти, болями в животе и давлением за грудиной. Могут наблюдаться тошнота и рвота, бледность кожных покровов или, напротив, покраснение лица, увеличение АД до угрожающего уровня, сопровождающееся тахикардией, или падение АД по типу ортостатической гипотонии, левожелудочковая недостаточность по типу сердечной астмы с исходом в отек легких, фатальные нарушения ритма сердца, расслаивающая аневризма аорты, необратимый шок, мозговой инсульт и острая почечная недостаточность. В момент криза на ЭКГ регистрируются укорочение интервала РR, смещение сегмента SТ по ишемическому типу, появляются или увеличиваются зубцы U, сливающиеся с зубцом Т, образуя гигантские положительные или отрицательные зубцы Т+U.
Приступ заканчивается сменой окраски кожных покровов, профузным потоотделением, избыточной секрецией слюнных желез, обильным выделением светлой мочи с низкой относительной плотностью и снижением массы тела легкой или умеренной степени выраженности, что является проявлением гиперметаболизма. Вследствие уменьшения объема плазмы и снижения симпатических рефлексов развивается ортостатическая гипотензия. Какое-то время сохраняется общая слабость и разбитость.
У меньшей части больных, имеющих хромаффинную опухоль, повышения АД не наблюдается, что связано с избыточной секрецией опухолью дофамина, который оказывает гипотензивное действие и является предшественником адреналина и норадреналина. Опухоль чаще всего выявляется случайно во время операций по поводу других заболеваний или на аутопсии. При такой форме опухоли в клинической картине присутствуют жалобы на периодическое сердцебиение и боли в сердце, похудение, боли в животе, гипергликемия, глюкозурия, воспалительный синдром – повышение температуры тела, лихорадка, ускоренное СОЭ.
У некоторых больных повышение АД сопровождается нарушениями ритма сердца (тахи- или брадикардия, фибрилляция или трепетание предсердий, экстрасистолия), возбудимости и проводимости, развитием сердечной недостаточности, что связано с патофизиологическими эффектами КА. Так, известно, что адреналин увеличивает степень медленной диастолической деполяризации, способствуя повышению возбудимости миокарда, а норадреналин стимулирует барорецепторы дуги аорты и синокаротидных зон, тем самым увеличивая парасимпатическое влияние на сердце и приводя к развитию синоаурикулярных и атриовентрикулярных блокад.
Длительно существующая опухоль хромаффинной ткани даже при отсутствии АГ приводит к гипертрофии миокарда, кардиомиопатии, специфическому миокардиту и, как следствие, сердечной недостаточности. Избыток КА влияет на метаболизм миокарда, вызывает развитие миокардиодистрофии, а также некротические (катехоламиновые) изменения клеток миокарда, замещение их фиброзной тканью, воспаление миокардиальных клеток. Дистрофические и склеротические изменения локализуются преимущественно в субэндокардиальных зонах левого (ЛЖ) и правого желудочков (ПЖ). Дегенеративные изменения и очаги некроза выявляются и в проводящей системе сердца: синусовом и предсердно-желудочковом узлах, предсердно-желудочковом пучке (пучок Гиса) и его ножках, что может быть причиной нарушений ритма сердца и проводимости. В развитии «катехоламинового некроза» при ФХ важную роль играет повреждение микроциркуляторного русла. В сосудах обнаруживаются утолщение мышечного слоя, дегенеративно-дистрофическое повреждение клеток, пролиферация эндотелия, тромбоз микроциркуляторного русла.
Согласно данным ЭКГ на основе анализа 100 историй прооперированных больных по поводу ФХ гипертрофия ЛЖ нами выявлена у 61% больных, у 30,5% из которых наблюдались признаки систолической перегрузки ЛЖ. У 15% пациентов с пароксизмальной формой АГ и длительностью заболевания до 2 лет регистрировались признаки преходящей систолической перегрузки, которые после операции и нормализации АД исчезали. Значительно реже (у 7%) выявляли гипертрофию левого предсердия, которая обычно сочеталась с ЭКГ-признаками ишемии миокарда. Гипертрофия ПЖ наблюдалась всего у 4 больных, у 8 пациентов была отмечена его систолическая перегрузка.
Нарушения ритма сердца констатировали у 27% обследованных на фоне повышения АД, нарушения коронарного кровообращения или во время оперативного вмешательства при наличии гипертрофии ЛЖ и наибольшей концентрации норадреналина по сравнению с остальными больными.
У 29% больных были зарегистрированы признаки ишемии миокарда, не связанные с возрастом пациентов, из которых у 11% в анамнезе был перенесенный инфаркт миокарда. У данной группы больных наблюдалась преимущественно пароксизмальная форма АГ и нарушения ритма сердца, а также нестабильность коронарного кровообращения в послеоперационном периоде. Наряду с указанными нарушениями у 12 из 100 больных на фоне гипокалиемии и высокого уровня КА были зарегистрированы нарушения процессов реполяризации (отрицательные Т в V3, V6, avL), которые связывали с метаболическими нарушениями, так как они исчезали после коррекции электролитных нарушений.
Согласно данным большинства исследователей основным фактором, определяющим сердечно-сосудистые проявления ФХ, является тип гормональной секреции КА. Характеристика сердечно-сосудистых проявлений ФХ в зависимости от типа гормональной секреции представлена в таблице 2.
Гиперметаболизм проявляется снижением толерантности к теплу, потливостью, снижением массы тела легкой или умеренной степени. Из-за релаксации кишечника больных беспокоят запоры, которые могут привести к образованию каловых камней и перфорации кишечника.
Типичным для ФХ является нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, обусловленные увеличением глюконеогенеза (стимуляция продукции глюкозы печенью) и торможением секреции инсулина избытком адреналина. Нарушенная толерантность к углеводам исчезает после удаления опухоли.
На основе ретроспективного анализа 100 историй болезни больных, прооперированных по поводу ФХ на протяжении 5 лет, нами были выявлены различные варианты АГ: пароксизмальный наблюдался у 20% больных, постоянный – у 12% и смешанный – у 68% пациентов. Экскреция адреналина с мочой была увеличенной у 84% обследованных больных, норадреналина – у 83%, дофамина – у 54%. Концентрация адреналина увеличивалась в 45 раз, норадреналина – в 27 раз, дофамина – в 7 раз.
Самым тяжелым состоянием, возникающим у 10% больных с хромаффинной опухолью, является «неуправляемая гемодинамика», которая характеризуется частой и беспорядочной сменой эпизодов повышения и снижения АД. Основной признак «неуправляемой гемодинамики» – прогрессирующая гипотония, не корригируемая медикаментозной терапией и приводящая к катехоламиновому шоку, при котором гипотония является стойкой и резистентной к введению вазопрессорных и кардиальных препаратов. Возникновение катехоламинового шока, который может быть предвестником летального исхода, связывают с нарушением метаболизма КА и изменением чувствительности адренорецепторов. Он также может развиться при кровоизлиянии в ткань опухоли и характеризуется резким падением АД после кратковременного его подъема. Данное состояние сопровождается гипертермией, профузным потоотделением, гипергликемией и глюкозурией, нарушением ритма сердца.

Диагностика
Опухоль в хромаффинной ткани следует заподозрить при наличии:
· резистентных к медикаментозной терапии форм АГ;
· частых гипертонических кризов с высокими цифрами АД и тенденцией к самостоятельному его снижению до нормальных показателей;
· гиперадренергических симптомов – дрожь, покраснение, побледнение кожи;
· повышения АД в детском возрасте;
· нейрофиброматоза кожи;
· повышения АД под влиянием определенных провоцирующих факторов;
· множественных ганглионейром слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта;
· гемангиоматоза сетчатки;
· синдрома Кушинга;
· синдрома диареи неясного генеза;
· вирильного синдрома;
· медуллярного рака щитовидной железы, гиперплазии и (или) аденомы паращитовидных желез.
Сходную симптоматику с пароксизмальной формой ФХ могут иметь менопаузальные приливы и диэнцефальный (гипоталамический) синдром, при постоянной форме гипертензии – тиреотоксикоз, что требует проведения дифференциальной диагностики.
Дифференциальной диагностике с ФХ подлежат случаи опухолей мозга, карциноидов, при которых повышение АД сопровождается умеренным увеличением содержания адреналина и норадреналина в крови и моче.
Алгоритм диагностики ФХ включает проведение гормональных, биохимических и инструментальных методов исследования:
– определение уровней КА (адреналина, норадреналина, дофамина) и их метаболитов (ванилилминдальная кислота, метанефрин, норметанефрин) в суточной моче и моче, собранной в течение 3 ч после приступа;
– проведение функциональных проб, провоцирующих выброс КА (гистамин, глюкагон, тирамин) и блокирующих симпатоадреналовые влияния (фентоламин, тропафен);
– определение содержания лейкоцитов и сахара крови во время спонтанно возникшего приступа;
– определение предполагаемой локализации хромаффинной опухоли с помощью УЗИ, компьютерной томографии, ангиографии надпочечников со взятием проб крови для определения уровня КА, сцинтиграфии меченным I131 метайодбензилгуанидином, МРТ (наиболее чувствительный (100%) метод исследования);
– проведение ортостатической пробы для выявления ортостатической гипотонии;
– оценка состояния сердечно-сосудистой системы с целью определения сердечно-сосудистого риска с помощью ЭКГ-исследования, мониторинга ЭКГ для выявления аритмий, признаков нарушения коронарного кровообращения. Необходимым является проведение ЭхоКГ для выявления кардиомиопатии, определения ее типа (гипертрофическая, дилатационная) и оценки степени нарушения сократительной функции миокарда.

Лечение
Методом выбора лечения опухоли хромаффинной ткани является ее оперативное удаление. В настоящее время радикально выполненная операция у большинства больных приводит к выздоровлению.
Необходимым условием успешного проведения операции является устранение или уменьшение симптомов заболевания, купирование гипертонических кризов и профилактика их возникновения. Критериями адекватности и продолжительности предоперационной подготовки являются урежение пароксизмов повышения АД, положительная динамика состояния миокарда по данным ЭКГ и ЭхоКГ, снижение разности систолического АД и ЧСС при ортостатической пробе.
Для купирования гипертонических кризов медикаментозная терапия предусматривает использование α-адреноблокаторов – тропафена, фентоламина (внутривенно). Для постоянного регулярного приема и предотвращения подъема и последующего резкого падения АД используются фентоламин, доксазозин, празозин. При наличии аритмии, признаков ишемии после предварительного применения α-адреноблокаторов (1-3 дня) назначают β-адреноблокаторы метопролол, атенолол, а также лабетолол, карведилол, которые обладают способностью блокировать α- и β-рецепторы.
Лечение сердечной недостаточности проводится общепринятыми препаратами: сердечными гликозидами, мочегонными средствами, ингибиторами АПФ, препаратами калия.
При наличии противопоказаний для оперативного лечения, каковыми являются нарушение мозгового кровообращения, недавно перенесенный инфаркт миокарда, необходимо постоянно контролировать АД с помощью назначения α- и β-адреноблокаторов, препаратов центрального действия (антагонисты имидазолиновых рецепторов, клонидин). Европейское общество гипертензии для лечения ФХ рекомендует назначение ингибитора синтеза дофамина метилтирозина, который на ранних стадиях блокирует синтез КА.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

20.02.2024 Алергія та імунологія Обґрунтування застосування фіксованої комбінації інтраназального кортикостероїда мометазону та антигістамінного засобу олапатадину в терапії у пацієнтів з алергічним ринітом різного ступеня тяжкості

Алергічний риніт (АР) є глобальною проблемою охорони здоров’я, на нього хворіє від 10 до 20% населення, а серед дітей – ​від 4,0 до 40%. Останніми роками спостерігається зростання частоти алергічних захворювань верхніх дихальних шляхів, що проявляється збільшенням як абсолютних (захворюваності та поширеності), так і відносних (частка в структурі алергологічної та отоларингологічної патології) показників. Згідно з результатами досліджень, проведених за програмою ISAAC у багатьох регіонах світу, перше місце за поширеністю алергічних симптомів посідає Україна, яка поділяє його з Великою Британією. ...

20.02.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Ефективність рослинного лікарського засобу BNO 1016 у лікуванні гострого риносинуситу в контексті раціональної антибіотикотерапії

Гострий риносинусит (ГРС) являє собою інфекцію верхніх дихальних шляхів, поширеність якої протягом 1 року становить 6-15% [1]. Велика кількість звернень пацієнтів до лікарів первинної ланки створює значний економічний тягар для системи охорони здоров’я [2]. В Європі, наприклад, 1-2% звернень до лікарів зумовлено підозрою на ГРС [1]. У США на частку ГРС припадає 2-10% звернень до лікарів первинної медичної допомоги й отоларингологів [3]; прямі витрати, пов’язані з ГРС, у 2000 р. оцінювалися майже в 6 млрд доларів США [4]....

20.02.2024 Психіатрія Ефективність та безпека призначення прегабаліну за тривожних розладів

Тривожні розлади (ТР) – ​це біопсихосоціальні стани, пов’язані з узагальненими чи специфічними для ситуації відповідями на передбачувані загрози. Вони є одними з найпоширеніших психічних розладів (1,5-3,1%) (Kessler and Wang, 2008); зазвичай з’являються на ранньому етапі життя, характеризуються високим ступенем хронізації (середня тривалість складає >10 років) (Bruce et al., 2005) і підвищеним ризиком розвитку супутніх захворювань, як-от артеріальна гіпертензія, серцево‑судинні захворювання, деменція....

20.02.2024 Неврологія Розширення терапевтичних можливостей реабілітації пацієнтів із перенесеним ішемічним інсультом

Глобальний тягар інвалідності після інсульту зростає попри терапевтичні досягнення. Інсульт залишається другою провідною причиною інвалідності в усьому світі. Кожна четверта доросла людина має інсульт; ≈63% цих випадків трапляється до 70 років. 87% інвалідності, пов’язаної з інсультом, припадає на країни з низьким і середнім рівнем доходу, де доступ до втручань у разі гострого інсульту часто обмежений. Це робить ефективну реабілітацію потенційно найкращим доступним втручанням для сприяння відновленню після інсульту, а також є глобальним пріоритетом охорони здоров’я [1, 2]....