Наследственные и врожденные синдромы, сопровождающиеся ожирением

В последние годы увеличился интерес к генетическим исследованиям в различных областях клинической медицины, что связано с изменением структуры заболеваемости за счет увеличения численности наследственной патологии.
Генетические синдромы зачастую остаются вне поля зрения врачей практического здравоохранения из-за недостаточной информированности об их клинических проявлениях. К тому же, в большинстве справочников они представлены в алфавитном порядке, без определенной систематизации, что значительно затрудняет использование информации в диагностических целях. Трудности диагностики во многом определяются также большим разнообразием симптоматики, свойственной наследственным заболеваниям. В связи с этим представляется целесообразной группировка синдромов по общности отдельных клинических признаков или их сочетаний, т. е. по принципу «от симптома (симптомов) – к синдрому».

В качестве такого «объединителя» избрано ожирение, которое из-за большой распространенности по праву ассоциируется с эпидемией.
Из доступных источников (монографий и справочных пособий, а также отдельных публикаций) мы собрали информацию о сопровождающихся ожирением наследственных заболеваниях и врожденных синдромах, для которых факт наследования не установлен, и представляем ее вниманию эндокринологам, а также специалистам в различных областях медицины и, в первую очередь, семейным врачам. Описанные синдромы разделены на подгруппы в зависимости от наличия, помимо ожирения, тех или иных эндокринных нарушений, выявление которых облегчает дифференциальный диагноз. При этом особое внимание уделено семейной форме синдрома Кушинга, или узелковой гиперплазии коры надпочечников. Подробное описание указанной патологии содержится, в основном, в журнальных статьях, хотя она и выделена во всех современных классификациях гиперкортицизма.

Синдромы с гипогонадизмом
Для обозначения различных заболеваний, сопровождающихся ожирением в сочетании с гипогонадизмом, общепринято употребление таких терминов, как адипозогенитальная дистрофия и адипозогенитальный синдром. Данная патология, отмечаемая преимущественно у лиц мужского пола, впервые описана русским врачом Пехканцем в 1889 году, а несколько позже – Бабинским и Фрелихом. Она характеризуется прогрессирующим ожирением на фоне задержки роста и полового развития. Несмотря на то что с момента описания синдрома прошло более 100 лет, понятия «адипозогенитальный синдром» и «адипозогенитальная дистрофия» все еще очерчены недостаточно четко. Адипозогенитальную дистрофию в настоящее время рассматривают не как самостоятельное заболевание, а как понятие, объединяющее различные синдромы, проявляющиеся гипоталамическим ожирением в сочетании с клинической симптоматикой, обусловленной функциональной недостаточностью половых желез (гипогонадизмом). Наряду с ожирением, при этом отмечаются нарушения углеводного обмена, другие признаки поражения гипоталамических структур – белесоватые полосы растяжения, нарушения терморегуляции, лобный гиперостоз, различные проявления вегетососудистой дистонии. Развитие ожирения связано с поражением гипоталамических центров, регулирующих аппетит, а также с различными гормональными сдвигами, среди которых наиболее существенную роль, по-видимому, играет инсулинорезистентность.
Многие клиницисты отождествляют адипозогенитальную дистрофию с синдромом Пехкранца-Бабинского-Фрелиха, который имеет две разновидности. Одна из них связана с хромофобной аденомой гипофиза, краниофарингиомой, опухолью дна третьего желудочка или другими новообразованиями основания мозга. Вторая, наиболее часто отмечаемая форма синдрома, обусловлена функциональными нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы в связи с нейроинфекцией, черепно-мозговой травмой, интоксикацией.
Существует точка зрения, что к адипозогенитальной дистрофии следует относить лишь те случаи заболевания у детей и подростков, в основе которых лежат функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы. Если же заболевание возникает вследствие органического поражения центральной нервной системы (краниофарингиомы, кровоизлияния и др.), то следует говорить об адипозогенитальном синдроме. Известно также мнение о том, что адипозогенитальная дистрофия как самостоятельное заболевание включает только те формы ожирения, которые сочетаются с недоразвитием половой системы, в таких случаях тщательное клинико-лабораторное и инструментальное исследование не позволяет установить этиологический фактор патологии.
Особенности ожирения у больных с адипозогенитальной дистрофией обозначаются термином «тип Фрелиха». Для него характерно равномерное распределение подкожного жира на животе, в области таза, груди и лица. Излишек жировой ткани на лице делает его лунообразным, при этом сохраняется детское, «кукольное» выражение. Если ожирение развивается быстро, появляются полосы растяжения в области ягодиц, живота и груди.
Ожирение является самым ранним симптомом, обнаруживаясь в возрасте от 1 до 3 лет. Гипоплазия гениталий (недоразвитие мошонки, полового члена, крипторхизм) становится заметной в 4-7-летнем возрасте. Полный симптомокомплекс формируется к пубертатному периоду, когда, наряду с ожирением, появляются признаки соматического и полового недоразвития. Характерны широкий таз, гипермобильность локтевых и коленных суставов, их вальгусная деформация, плоскостопие, а также бледная, сухая кожа, тонкие редкие волосы на голове. Оволосение лобка и подмышечных впадин, как правило, запаздывает и очень скудное. У юношей отмечается рост волос на лобке по женскому типу, причем очень скудный, отсутствуют усы и борода, сохраняется детский голос. Наружные половые органы малых размеров из-за их недоразвития, характерен микропенис. У девочек обнаруживается гипоплазия половых губ, влагалища, матки и молочных желез. Менархе наступает поздно, нередко имеет место первичная аменорея. Появившиеся месячные, как правило, нерегулярные и скудные. Мышечная сила развита слабо, у некоторых больных отмечается низкорослость, обусловленная поздним развитием скелета. Возможно развитие несахарного диабета.
В ряде случаев наблюдается неврологическая симптоматика (головная боль, заторможенность, тошнота и рвота, нарушение зрения, иногда – эпилептиформные судороги), что может свидетельствовать о наличии опухолевой формы адипозогенитальной дистрофии. На рентгенограмме черепа у таких больных регистрируются признаки внутричерепной гипертензии, расширение или деформация турецкого седла, эрозия его стенок. Интеллект, как правило, нормальный, однако резко выраженное ожирение и задержка полового развития могут создавать определенные трудности во взаимоотношениях со сверстниками, что приводит к эмоциональной неустойчивости, замкнутости, склонности к уединенному образу жизни.
Для больных с адипозогенитальной дистрофией характерна склонность к гипотермии, гипотонии и гипогликемии. Тест на толерантность к глюкозе выявляет плоский тип кривой. В общеклиническом анализе крови часто отмечаются лимфоцитоз, эозинофилия. Гормональные исследования, подтверждающие наличие гипогонадотропного гипогонадизма, включают определение тестостерона и гонадотропных гормонов крови, 17-КС (кетостероиды) мочи, а также проведение функциональных проб.
Больные с адипозогенитальной дистрофией должны пройти тщательное неврологическое, офтальмологическое и рентгенографическое исследования с целью уточнения природы патологического процесса в диэнцефальной области, приведшего к развитию этого синдрома. В случае выявления опухоли или воспалительного процесса эта патология рассматривается как основное заболевание, а ожирение и гипогонадизм – как его осложнения.
Дифференциальный диагноз других вариантов адипозогенитальной дистрофии основан на выявлении, помимо ожирения и полового инфантилизма, специфических фенотипических особенностей.
Для синдрома Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, описанного впервые в 1866 году, такими признаками являются множественные врожденные аномалии и пороки развития. Самые частые из них – синдактилия, полидактилия, аномалии развития черепа (башенный череп, волчья пасть, расщепление нижней челюсти), spina bifida, дисплазия ребер и позвонков, гемералопия и пигментный ритинит, прогрессирующий отосклероз, пороки сердца. Весь комплекс указанных нарушений у одного больного отмечается редко, значительно чаще диагностируют неполные формы синдрома, включающие 3-4 признака. Ожирение возникает рано, чаще на 1-2-м году жизни, постепенно прогрессирует, достигая обычно III-IV степени. Отложение жира генерализированное, с некоторым акцентом в области таза.
Развернутая клиническая картина гипогонадизма формируется в пубертатный период, однако у мальчиков уже с первых лет жизни обнаруживают крипторхизм, гипоспадию, малые размеры наружных половых органов.
Задержка полового развития свойственна и лицам женского пола, часто возникает первичная аменорея, описаны пороки развития гениталий: атрезия влагалища, удвоение матки и влагалища.
Нередким проявлением заболевания является отставание в росте. У взрослых больных нередко обнаруживают снижение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, изредка выявляют несахарный диабет.
Клиническая картина синдрома характеризуется умственной отсталостью, которая варьирует от легкой дебильности до идиотии и часто коррелирует с выраженностью других симптомов. Иногда возникают судороги, спастическая параплегия, мозжечковые и экстрапирамидные нарушения. При офтальмоскопии обнаруживается отложение пигмента на периферии сетчатки и в области соска зрительного нерва. Прогрессирующая дегенерация сетчатки приводит к снижению зрения уже с 6-7-летного возраста, вначале в виде гемералопии, в последующем (к 20-30 годам) развивается полная слепота. Описаны и другие аномалии органов зрения: макулярная дегенерация, катаракта, миопия, атрофия зрительных нервов, нистагм и микрофтальм. Из пороков внутренних органов характерны дисплазия почек, их кистозное перерождение, нефросклероз, гидронефроз, гломерулонефрит, пиелонефрит и др. В ряде случаев описаны врожденные пороки сердца, фиброзное перерождение печени, кистозные изменения желчного протока, сглаженность борозд и асимметрия полушарий мозга, агенезия мозолистого тела, гидроцефалия.
Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но возможно и доминантное наследование. Вероятно, между генами, детерминирующими синдром, и генами других наследственных дефектов развития имеется своеобразное сцепление или неравновесная связь, поскольку доказано, что многие из сопутствующих этому заболеванию аномалий и пороков имеют собственный генетический субстрат.
Синдром Прадера-Вилли (синдром Прадера-Лабхарта-Вилли-Фанкони, синдром НННО) описан в 1956 году. Его клинический симптомокомплекс включает, помимо ожирения и гипогонадизма, мышечную гипотонию, задержку роста, умственную отсталость, маленькие кисти и стопы, сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе. Наличие таких важных диагностических симптомов, как мышечная гипотония (Hypotonia), умственная отсталость (Hypomentia), гипогонадизм (Hypogonadism) и ожирение (Obesity), послужило основанием для одного из наименований синдрома – НННО.
Тяжелая мышечная гипотония является наиболее ранним симптомом заболевания, возникает уже во внутриутробный период, что объясняет снижение подвижности плода. В ранний постнатальный период имеют место снижение сухожильных, глотательного и сосательного рефлексов, затрудняющих кормление, дыхательные нарушения, малоподвижность, задержка развития двигательных функций.
Со второго полугодия жизни мышечная гипотония заметно уменьшается, однако и у взрослых может сохраняться снижение мышечного тонуса. Появляется полифагия, развивается ожирение. Характерно отложение жира преимущественно в области туловища и проксимальных отделов конечностей, на этом фоне кисти и стопы кажутся диспропорционально маленькими (акромикрия). Акромикрия сочетается с клинодактилией, синдактилией, брахимезофалангией.
Гипогонадотропный гипогонадизм у лиц мужского пола приобретает клиническую выраженность к пубертатному периоду и сохраняется у взрослых. Его особенности – резкое недоразвитие гениталий, скудное вторичное оволосение, снижение либидо и потенции, атрофия тестикулярной ткани, снижение сперматогенеза. Уже с рождения у мальчиков выявляют двусторонний крипторхизм, маленькую, гладкую мошонку и резкую гипоплазию полового члена, часто с фимозом.
У лиц женского пола обнаруживают гипоплазию половых губ, позднее появление вторичных половых признаков, задержки менструаций вплоть до аменореи, инфантилизм матки, бесплодие. Больные обоих полов обычно стерильны.
Для синдрома Прадера-Вилли характерно отставание в росте, обычно нерезко выраженное. Характер нарушений углеводного обмена непостоянен – от гипогликемических состояний в 5-6-летнем возрасте до снижения толерантности к глюкозе или даже развития сахарного диабета в препубертатный период.
Психомоторное развитие детей замедлено, у большинства больных имеется различной формы умственная отсталость, в редких случаях отмечен нормальный или субнормальный интеллект. Больные, как правило, доброжелательны, безинициативны, плохо контролируют свои эмоции, им свойственна резкая смена настроения.
К специфическим черепно-лицевым дизморфиям относятся нерезко выраженная микроцефалия, гипоплазия хрящей ушных раковин, деформация и низкое расположение ушей, сдавленный в височных областях лоб, высокое арковидное небо, гипоплазия нижней челюсти, микродонтия с дефектами эмали и кариесом.
Примерно у половины больных наблюдаются гипопигментация кожи, волос и радужки, некоторое повышение фоточувствительности.
Тип наследования патологии неизвестен. Исследования последних лет указывают на этиологическую гетерогенность синдрома Прадера-Вилли. У большинства больных обнаружены делеции 15qll-q13 отцовского происхождения или материнская дисомия 15-й хромосомы.
Основными признаками синдрома Карпентера (акроцефалополисиндактилия, тип II; описан в 1909 г.) являются акроцефалия, преаксиальная полидактилия и кожная синдактилия кистей и стоп в сочетании с ожирением, умственной отсталостью и гипогонадизмом.
Своеобразные черты лица формируются за счет его треугольной формы с плоской переносицей, толстыми щеками, тригоноцефалией, а также микрогении, эпиканта, телеканта, складки у наружного угла глаза, косоглазия, деформаций ушных раковин. Характерна акроцефалия – вытянутый вверх череп, часто несимметричный из-за неравномерного сращения швов. Среди пороков конечностей обнаруживаются синдактилия второго и четвертого пальцев кисти, синдактилия пальцев стопы (но никогда не бывает общего ногтя), укорочение фаланг пальцев и полидактилия преаксиального типа.
К типичным проявлениям синдрома относится узкая грудная клетка с гипоплазией легких, реже – дегенерация сетчатки, врожденные пороки сердца (дефекты перегородок, открытый артериальный проток, стеноз легочной артерии), изменения позвоночника (лордоз, сколиоз, кифоз). Помимо указанных фенотипических особенностей, при синдроме Карпентера описывают также вальгусную деформацию коленных суставов и варусную – стоп, уплощение вертлужных впадин, добавочную селезенку.
Ожирение обычно развивается в первом десятилетии жизни, отложение жира равномерное на лице, туловище и конечностях. Нарушения полового развития носят характер гипогонадотропного гипогонадизма, проявляющегося в пубертатный период. Всем больным свойственна умственная отсталость. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Существенную помощь в диагностике синдрома оказывает рентгенографическое обследование, при котором выявляют асимметрию сращения швов черепа, укорочение вторых фаланг пальцев, два центра окостенения в проксимальной фаланге первого пальца, удвоение фаланг на пальцах стопы.
К основным клиническим проявлениям синдрома Кохена (синдрома Пеппера, ожирения с гипотонией и выступающими резцами) относятся мышечная гипотония, выступающие центральные резцы, умственная отсталость. Частыми симптомами заболевания являются ожирение, гипогонадизм, задержка роста и оссификации. В редких случаях отмечается ускорение роста.
Синдром наиболее часто выявляют у евреев-ашкенази. Диагностически важны специфические черты лица – антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, высокая спинка носа, гипоплазия верхней челюсти, открытый рот с вывернутыми губами, выступающими центральными резцами и нередко гипертрофированным языком, отмечают также микроцефалию, микрофтальм, колобомы радужки, пигментный хориоретинит, атрофию зрительных нервов.
Для синдрома характерны скелетные аномалии: узкие кисти и стопы с удлиненными пальцами, искривление позвоночника, вальгусная деформация коленных суставов, гипермобильность суставов. Возможно также наличие кожной синдактилии, пролапса митрального клапана, судорожных приступов. Синдром характеризуется значительным клиническим полиморфизмом как в популяции, так и в пределах одной семьи.
Синдром Кохена имеет клиническое сходство с синдромом Прадера-Вилли, причем отмечается поражение того же участка 15-й хромосомы (qll-ql3), однако направленность хромосомной патологии противоположная – дупликация в первом случае и делеция – во втором.
В основе карликовости Ларона лежит нечувствительность тканей к соматотропному гормону, что не имеет окончательного объяснения. Введение гормона роста не вызывает ни стимуляции роста, ни возрастания концентрации инсулина и свободных жирных кислот в связи с отсутствием посредника – соматомедина. Возможно, существуют два генетических варианта синдрома – дефект рецептора соматотропного гормона и мутация генов соматомедина.
Дети рождаются с нормальной массой тела, с нормальной или несколько уменьшенной длиной. Пропорциональное отставание в росте начинается в пренатальный период или с первых месяцев жизни, с возрастом прогрессирует. Характерны тучность, высокий голос, задержка полового созревания, медленное развитие моторных функций, несоответствие костного возраста паспортному. Характерны кукольное лицо с выступающим лбом, относительным уменьшением лицевого черепа по сравнению с мозговым, что в сочетании с высоким голосом и низкорослостью создает облик купидона. Волосы редкие, растут медленно, зубы подвержены кариесу. Кисти и стопы относительно небольшие. Половое развитие замедлено, но происходит спонтанно, больные фертильны. Наблюдается задержка психомоторного развития, однако интеллект сохранен.
Лабораторно определяют высокий уровень соматотропного гормона, повышенную чувствительность к инсулину, что вызывает случаи спонтанной гипогликемии в детстве. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Синдром Тони проявляется почечным ацидозом с нефрокальцинозом, поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией. Характеризуется ожирением, низким или карликовым ростом, genu valgum, гипогенитализмом, остеопорозом, полидипсией, полиурией, полифагией, кальциурией, гипокалиемическими псевдопарезами. Тип наследования – предположительно аутосомно-рецессивный.
Синдром Хангарта объединяет несколько рецессивно наследуемых синдромов, развивающихся в раннем детском возрасте и характеризующихся задержкой роста, адипозогенитальной дистрофией и некоторыми пороками развития лицевого черепа, кишечника и почек. Наиболее типичными из них являются недоразвитие нижней челюсти (микрогнатия), укорочение (перомелия) или отсутствие одной или нескольких конечностей.
Ребенок рождается нормальной длины, но со 2-го года жизни начинается задержка роста, хотя рост тела в длину может продолжаться до 40-летнего возраста. На фоне малого роста с пропорциональным телосложением отмечается диффузное ожирение и признаки гипогонадотропного гипогонадизма. Дифференциальный диагноз синдрома Хангарта с другими вариантами адипозогенитальной дистрофии основан на выявлении задержки роста и характерных аномалий развития. Предполагается наследственный дефект гипоталамических структур, проявляющихся после рождения спонтанно или под влиянием неспецифических факторов внешней среды.
К заболеваниям, сопровождающимся гипогонадизмом, при которых может отмечаться и ожирение, относятся несколько хромосомных синдромов. Так, ожирение имеет место у 30-50% больных с синдромом Клайнфельтерда, описанным в 1942 году. Его распространенность среди мужчин составляет 1:500, так что это самая частая причина нарушений полового развития и бесплодия.
Синдром обусловлен полисомией по Х-хромосоме. Для его классического варианта характерен кариотип 47 XXY, реже отмечаются кариотипы 48 XXXY, 49 XXXXY, 48 XXYY. У 10% больных имеется мозаицизм, например 46 XY/47 XXY.
В связи с наличием в кариотипе Y-хромосомы гонада дифференцируется в яичко, которое в эмбриональный период функционирует нормально. Это определяет мужской тип строения половых органов. Однако наличие лишней Х-хромосомы (или нескольких лишних Х-хромосом) приводит к повреждению яичек, которое сопровождается пониженной продукцией андрогенов.
Внешний вид новорожденных с синдромом Клайнфельтера обычный. Изменения, как правило, начинают клинически проявляться в препубертатном и пубертатном возрасте, когда формируются высокорослость, непропорционально длинные конечности, евнухоидное телосложение, гинекомастия. Мужской фенотип с евнухоидным телосложением (длинные ноги, высокая талия, относительно широкий таз, ожирение с отложением жира по женскому типу, скудным оволосением лица и подмышечных впадин, рост волос на лобке по женскому типу) характеризует классический вариант синдрома Клайнфельтера.
Больные обращаются к врачу обычно в зрелом возрасте с жалобами на бесплодие и гинекомастию. У многих пациентов, кроме того, имеются жалобы на снижение потенции, отсутствие полового оволосения. Половой член нормальных размеров или несколько уменьшен, яички плотные, маленькие (длинная ось меньше 2 см). При биопсии яичка выявляют гиалиноз извитых семенных канальцев, гиперплазию клеток Лейдига, уменьшение числа или отсутствие клеток Сертоли, сперматогенез отсутствует. Мускулатура развита слабо, плечи узкие, грудная клетка уплощена. У больных часто отмечаются различные диспластические признаки: уплощенный затылок, гипертелоризм, эпикант; выступающие надбровные дуги, высокое небо, неправильный рост зубов, приросшие мочки ушей, укороченные и искривленные пальцы.
Интеллектуальная недостаточность, отмечаемая у 25-50% пациентов, выражена, как правило, нерезко, чаще это пограничная умственная отсталость и дебильность различной степени. В большинстве случаев формируется гетеросексуальная ориентация, больные ведут половую жизнь, как здоровые мужчины.
Мозаицизм проявляется менее тяжелыми нарушениями. У четверти пациентов с мозаицизмом яички имеют нормальный размер. Сперматогенез отсутствует только у половины больных.
Среди сопутствующих синдрому заболеваний к часто отмечаемым относят варикозное расширение вен, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, остеопороз и хронические обструктивные заболевания легких. Риск рака молочной железы у мужчин с синдромом Клайнфельтера в 20 раз выше, чем у мужчин с нормальным кариотипом.
Увеличение количества Х-хромосом в кариотипе больных сопровождается углублением интеллектуального дефекта, расширением диапазона и увеличением тяжести дисплазий и пороков развития. Так, все пациенты с кариотипом 48 XXXY выявлены среди умственно отсталых. У этих больных значительно чаще, чем при классическом синдроме Клайпфельтера, обнаруживают гипоплазию полового члена и мошонки, крипторхизм, более выражены нарушения осанки.
При кариотипе 49 XXXXY симптомокомплекс настолько отличается от классического синдрома Клайфельтера, что предложено выделить его в синдром тетрасомии. При этом варианте синдрома дети при рождении имеют низкую массу тела. Для внешнего облика характерны овальное лицо, гипертелоризм, косой разрез глаз, эпикант, косоглазие. Спинка костей носа несколько уплощена, вдавлена, кончик носа вздернут. Рот большой, четко очерчен, ушные раковины крупные, недоразвитые, расположены ниже обычного. Шея короткая, широкая, нередко с крыловидной складкой, имеются изменения в позвоночнике и суставах конечностей (затруднено сгибание). Гипогонадизм резко выражен. Умственная отсталость при тетрасомии отмечается у всех мужчин (обычно – глубокая дебильность или имбецильность).
Болезнь Дауна (синдром трисомии хромосомы 21, монголизм) описан в 1866 году под названием «монголоидная идиотия»). Трисомия 21 является самой частой хромосомной патологией у человека. Частота болезни Дауна среди новорожденных составляет, по данным разных авторов, от 1:290 до 1:1950. Среди больных олигофренией болезнь Дауна – самая частая нозологически самостоятельная форма, она возникает почти у 10% таких лиц.
У матерей больных бывает неблагоприятный акушерский анамнез (выкидыши, мертворождения). Беременности, от которых рождаются больные, сопровождаются токсикозом, угрозой выкидыша и другими осложнениями. Ребенок часто рождается с уменьшенной массой тела.
Больные настолько похожи друг на друга, что говорят не о диагностике, а об «узнавании» этой патологии. При болезни Дауна, по данным разных авторов, возможно от 9 до 29 соматических аномалий. К наиболее частым относятся плоское лицо, кожная складка на шее у новорожденных, монголоидный разрез глаз, эпикант, брахицефалия, плоский затылок, короткая и широкая шея, аркообразное небо, аномалии зубов, плоская переносица, открытый рот, короткий нос, диспластические уши. В возрасте старше 8 лет нередко формируется катаракта. Для синдрома характерны также короткие конечности, брахимезофалангия, клинодактилия V пальца, гиперподвижность суставов.
В 8% случаев отмечается атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки, лейкоз. К эндокринным нарушениям, нередко наблюдаемым при болезни Дауна, относятся ожирение, а также задержка роста, гипотиреоз, гипогонадизм у лиц обоих полов при неуточненной гонадотропной функции гипофиза, снижение толерантности к углеводам вплоть до развития манифестного сахарного диабета.
Среди неврологических симптомов часто фиксируют мышечную гипотонию, нарушение функции вестибулярного аппарата, недостаточную моторику. Грубые очаговые симптомы поражения центральной нервной системы возникают редко, чаще диагностируются страбизм, нистагм, изменение рефлексов.
Умственная отсталость при полной трисомии 21 обнаруживается практически у всех больных, интеллектуальный дефект усугубляется с возрастом. Регулярная трисомия составляет 90-93% случаев болезни Дауна, 3-4% пациентов имеют транслокационный и 2% – мозаичный вариант. Обнаружение частичной трисомии 21 у ряда больных с фенотипом болезни Дауна свидетельствует, что все особенности клинического сиптомокомплекса при этом заболевании связаны с трисомией определенного небольшого сегмента длинного плеча хромосомы 21q21-21q22. При частичной трисомии, не включающей этого участка, пациенты имеют умственную отсталость с неспецифической клинической картиной.
При консультировании семьи с синдромом Дауна необходимо проводить цитогенетическое обследование больного ребенка, несмотря на установление клинического диагноза. Это обусловлено тем, что расчеты генетического риска будут существенно различаться в зависимости от цитогенетической формы заболевания. Как и при других хромосомных аномалиях, при болезни Дауна прогноз для жизни зависит от выраженности врожденных пороков. При грубых аномалиях развития дети умирают в первые дни и недели жизни, однако описаны больные старше 50 лет.
Синдром Шерешевского-Тернера (синдром Тернера, моносомия Х, синдром Ульриха-Тернера) впервые описан Н.А. Шерешевским в 1925 г., затем Turner в 1938 г. Этот хромосомный синдром выявляют у 1 из 2500-3000 новорожденных девочек. Цитогенетическая картина синдрома Шерешевского-Тернера представлена частичным или полным отсутствием второй половой хромосомы (Х или Y).
Стандартные методы исследования хромосомного набора позволяют выявить только чистую моносомию 45 Х и некоторые мозаичные варианты хромосомных аномалий (45 Х/46 ХХ; 45 Х/46 ХY). Чистая 45 Х-моносомия отмечается у 50-60% больных.
Клинические проявления синдрома чрезвычайно разнообразны, степень их выраженности крайне вариабельна. Наиболее постоянны низкорослость и гипергонадотропный гипогонадизм. При рождении больные имеют женский фенотип. Внутренние половые органы (матка и влагалище) обычно сформированы правильно, но остаются инфантильными. Молочные железы не развиты. Наружные половые органы – женские, инфантильные, иногда с гипертрофией клитора.
У 5-7% девочек с синдромом Шерешевского-Тернера, преимущественно с мозаичным вариантом кариотипа, отмечается спонтанный пубертат, в редких случаях – увеличение молочных желез. Описаны также случаи спонтанной беременности и родов.
Примерно половина больных рождается с малой массой тела и длиной 49 см и меньше. Прибавка роста в большинстве случаев составляет 2-3 см в год, «ростовые скачки» отсутствуют. Конечный рост в среднем на 20 см ниже среднепопуляционного роста девочек. Масса тела больных с возрастом становится избыточной по отношению к росту.
Лимфатический отек кистей и стоп, позволяющий заподозрить синдром уже в родильном доме, сохраняется от нескольких дней до 2-3 лет. Диагностически значимым признаком является избыток кожи в области затылка и задней поверхности шеи, который в дальнейшем преобразуется в крыловидные кожные складки, идущие от сосцевидного отростка к плечевому суставу. После удаления кожных складок часто образуются послеоперационные келоидные рубцы.
Больные коренасты, с широкими плечами и узким тазом, короткими нижними конечностями, широкой грудной клеткой за счет хорошо развитой мускулатуры, крыловидными лопатками. Другая симптоматика представлена короткой шеей, низкой границей роста волос на шее, антимонголоидным разрезом глаз, гипертелоризмом, птозом, «готическим» небом, микрогенией, вальгусной девиацией локтевых суставов.
В 30% случаев выявляют врожденные пороки сердца, в остальных – пролапс митрального клапана, типичную артериальную гипертензию. Часто обнаруживается нарушение толерантности к углеводам, возможны легкие проявления гипотиреоза. Уровень умственного развития варьирует, больные внушаемы, упрямы, предпочитают играть с младшими детьми. Большинство из них может учиться в обычной школе.
Продукция эстрогенов у таких пациентов значительно снижена, резко повышена секреция гонадотропных гормонов. Ультразвуковое исследование органов малого таза и брюшной полости позволяет выявить аномалии развития внутренних органов, гипоплазию или аплазию яичников.

Синдромы с гиперкортицизмом
Среди исследований генетических синдромов с проявлениями эндогенного гиперкортицизма наибольшее количество посвящено узелковой гиперплазии коры надпочечников (УГКН), которая впервые описана в 1949 году, а в настоящее время выделена в самостоятельную форму гиперкортицизма во всех современных руководствах по клинической эндокринологии.
Для обозначения этой патологии используют разные термины: семейная болезнь Иценко-Кушинга [1], семеный синдром Кушинга с первичным адренокортикальным микроаденоматозом [2], первичная адренокортикальная нодулярная дисплазия [3, 4], АКТГ-независимый синдром Кушинга [5] и др. УГКН относят к наследственным заболеваниям с аутосомно-доминантным типом передачи, хотя описаны и спорадические случаи этой патологии, а также существует предположение о ее гетерогенном характере [6, 7].
К особенностям УГКН общепринято относить функциональную автономность коры надпочечников. Однако существует точка зрения, согласно которой происхождение УГКН связано с длительной гиперстимуляцией коры надпочечников в результате избыточной секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ). Семейный синдром Кушинга, обусловленный АКГТ-продуцирующей аденомой гипофиза, в настоящее время рассматривается в рамках синдромов множественной эндокринной неоплазии, или МЭН-синдромов. Этот вариант УГКН можно отнести к отдельной ее клинической форме, патогенетической особенностью которой является функциональная зависимость от стимулирующего влияния АКГТ и сочетание с различными опухолями периферических эндокринных желез.
К МЭН-синдромам относится группа наследуемых по аутосомно-доминантному типу заболеваний, связанных с гиперплазией, аденоматозом и карциноматозом более чем 2 эндокринных желез [8]. Синдрому МЭН-1 (синдрому Вернера) свойственны разнообразные сочетания поражений, определяющие клиническую картину. При этом злокачественные опухоли и их метастазы растут медленно, так что продолжительность жизни пациентов оказывается достаточно большой. Наиболее часто (у 88%) отмечаются множественные аденомы околощитовидных желез, проявляющиеся симптомами гиперпаратиреоза. На втором месте по частоте (81%) находится поражение поджелудочной железы, сопровождающееся избыточной продукцией инсулина и (или) глюкагона, соматостатина, желудочно-кишечных гормонов. С аденомами гипофиза (65%) связаны акромегалия, синдром галактореи-аменореи и симптомокомплекс эндогенного гиперкортицизма.
Две другие формы УГКН относятся к АКТГ-независимым и различаются наличием при одной из них и отсутствием при другой симптомокомплекса Карнея. Последний включает, наряду с кушингоидными признаками, предсердную миксому, слизистый нейрофиброматоз и пигментные пятна кожи [9, 10]. Для его обозначения предложены различные термины (в т. ч. Swiss-синдром [10]), а также акронимические названия: NAME-синдром и LAMB-синдром [9]. Однако наиболее часто указанный симптомокомплекс называется синдромом или комплексом Карнея, по имени автора, представившего наиболее полное его клиническое описание.
Обращает внимание то, что в качестве типичного проявления синдрома Карнея представлены опухоли различной локализации: семенников, молочных желез, яичников, матки, желудочно-кишечного тракта. Описаны рак и доброкачественные опухоли щитовидной железы. В некоторых исследованиях отмечен множественный характер опухолей, свойственный синдрому Карнея [11-13].
На основе анализа литературных данных и собственных наблюдений А.П. Калинин и соавт. определили основные слагаемые теста, направленного на верификацию УГКН, обозначенной как семейная болезнь Иценко-Кушинга [1]. К ним отнесены, в частности, детский или подростковый возраст (или указание на начало заболевания в этом возрасте), наличие более одного явного случая болезни Иценко-Кушинга в семье, выявление клинических признаков синдрома Карнея или опухолей эндокринных желез (в т. ч. узловых форм эутиреоидного зоба), высокий уровень кортизола крови при низком или неопределяемом уровне АКТГ, отрицательный тест с дексаметазоном и кортикотропин-рилизинг-гормоном, выявление надпочечниковых аутоантител.
В отличие от типичной болезни Иценко-Кушинга, которая поражает женщин в 5 раз чаще, чем мужчин, и характеризуется двусторонней гиперплазией коры надпочечников, семейный синдром Кушинга может характеризоваться как двусторонним, так и односторонним поражением, встречаясь с одинаковой частотой у женщин и мужчин [7].
Таким образом, вышеизложенное позволяет считать, что трудности диагностики УГКН во многом связаны с тем, что гиперкортицизм проявляется атипично. Это вполне согласуется с мнением В.М. Трофимова и О.И. Нечай, наблюдавших 64 пациентов и заключивших, что диагноз первичной адренокортикальной нодулярной дисплазии только по клиническим признакам затруднен [3].
Как указывалось, симптомокомплекс, описанный I.A. Carney и соавт., включал наряду с признаками синдрома Кушинга предсердную миксому и изменения кожи. Последние представлены кожными миксомами, пигментными нарушениями или их сочетаниями. Описаны два типа пигментных поражений кожи: маленькие (0,2-2 мм), коричневые или темно-коричневые, круглые, беспорядочно расположенные образования, не возвышающиеся или незначительно возвышающиеся (типа лентиго), и круглые (до 8 мм) голубые или черные куполообразные образования – голубые невусы. Пигментные пятна кожи как типичное проявление синдрома Карнея описаны в большинстве современных исследований. Эта кожная аномалия – предмет особого внимания врачей-генетиков, поскольку является одним из признаков заболеваний, объединяемых в группу факоматозов (phakos – пятно), относящихся к онкогенетическим или полионкосиндромам. При этих заболеваниях риск развития опухолей увеличивается в десятки и сотни раз [18, 19].
Синдром Карнея в литературных публикациях не рассматривается с позиций его возможной принадлежности к факоматозам, однако обращает внимание то, что опухоли различных органов, в т. ч. множественные, отнесены к типичным проявлениям этого заболевания.
Среди синдромальных форм факоматозов, представленных в литературе, удалось обнаружить лишь одну, сопровождающуюся патологией коры надпочечников. Речь идет о синдроме Лешке, называемом также синдромом Parkes-Weber, или наследственной пигментной дистрофией. Авторское описание синдрома, датированное 1922 г., представляет женщину среднего возраста с многочисленными коричнево-черными пятнами на коже [20]. Сочетание адинамии с нарушением пигментного обмена напоминало гипокортицизм, однако обнаружение нарушений обмена глюкозы (гипергликемия) на фоне симпатикотонии подтвердили наличие гиперфункции коры надпочечников. Рентгенографически было обнаружено увеличение надпочечников и яичников. Автор высказал предположение, что описанное им заболевание представляет собой один из вариантов болезни Реклингаузена. Последняя, по современным данным, является часто отмечаемой формой факоматоза и обычно обозначается термином «нейрофиброматоз». Сомнения в отношении самостоятельности синдрома Лешке и предположение о его принадлежности к стертой форме нейрофиброматоза высказано также Ortonne и соавт. [19].
Наличие пигментных пятен кожи у больных с УГКН можно считать закономерным, если учесть, что эта кожная аномалия рассматривается как одно из проявлений мезодермальной дисплазии, а кора надпочечников относится к органам мезодермального происхождения [21]. Среди известных наследственных патологий с пятнистой пигментацией кожи кушингоидный синдром в сочетании с УГКН описан у больных с синдромом Маккьюна-Олбрайта [22]. Этот синдром, обозначаемый также как синдром Вейна-МаккьюнаОлбрайта, или множественная фиброзная остеодисплазия с преждевременным половым развитием и пигментными пятнами, описан в 1937 году. Особенностями гиперкортицизма при данном заболевании являются его развитие в раннем детстве и снижение уровня АКТГ крови. Пигментные пятна нередко отмечаются с рождения, с возрастом их количество обычно увеличивается. Цвет пятен варьирует от светло-кофейного до шоколадного, форма разнообразна, напоминает гирлянды, географические карты. Пятна локализуются на спине, животе, ягодицах, бедрах и часто распространяются сегментарно.
Преждевременное половое развитие отмечается у половины пораженных девочек и в единичных случаях – у мальчиков. Менструации появляются уже в 3-4-летнем возрасте, могут прекращаться и возобновляться спонтанно. Содержание эстрогенов в крови повышено. Половая функция и фертильность у взрослых больных сохранены. Рост больных с преждевременным половым развитием ускорен. В отдельных случаях описывают гигантизм и/или акромегалию, что связано с аденомой гипофиза. Среди эндокринно-обменных нарушений обнаруживаются, наряду с ожирением, гиперпаратиреоз и гинекомастия.
Поражение костей характеризуется замещением костной ткани фиброзной. Гистологически выявляют скопления, состоящие из функционально неполноценных остеобластов, которые на рентгенограммах определяются как участки неоднородного разрежения с псевдокистами. Возникают патологические переломы и деформации костей, боль при нагрузке, хромота. Поражение скелета обычно асимметричное и может быть единственным проявлением заболевания. Наиболее часто поражаются кости нижних конечностей, реже – верхних конечностей и очень редко – черепа. У 70% больных отмечают асимметричное укорочение ног, хромоту, переломы, искривление костей, формирование ложных суставов. Изредка происходит перерождение участков дисплазии в саркому. Вследствие фиброзной дисплазии черепа могут снижаться зрение и слух. Что касается типа наследования, то большинство случаев заболевания спорадические.
К наследственным формам гиперкортицизма Е.А. Беникова и соавт. (1993) со ссылкой на литературные описания (первые из них относятся к 1967 году), а также на собственные наблюдения, касающиеся одной семьи, относят также семейную карциному надпочечников. Большинство описанных случаев заболевания спорадические.
Клинически эта патология проявляется гиперкортицизмом, чаще – тяжелым с выраженным андрогенным компонентом, что обусловливает преждевременное половое созревание, протекающее у мальчиков по изосексуальному, а у девочек – по гетеросексуальному типу. Среди других симптомов описаны гемигипертрофия, опухоли другой локализации. Предполагается наличие рецессивного онкогена, локализованного в коротком плече 11 хромосомы, предрасполагающего к возникновению аденокарциномы.
При лабораторном обследовании обнаруживают повышенные уровни надпочечниковых стероидов при нормальном или низком содержании в крови АКТГ. Для окончательного диагноза необходима визуализация опухоли. Следует помнить о возможности двустороннего поражения, метастазирования и сочетания с опухолями другой локализации.

Продолжение следует.