Клиника, диагностика и лечение болезни и синдрома Иценко-Кушинга

27.03.2015

Синдром и болезнь Иценко-Кушинга – состояния, которые объединяет понятие гиперкортицизм, т. е. избыточная функция коры надпочечных желез. В соответствии с классификацией заболевания надпочечников подразделяются по функциональному состоянию органа: гипофункция, гиперфункция и дисфункция. Различают гиперкортицизм тотальный и парциальный. К тотальному гиперкортицизму относят: болезнь Иценко-Кушинга (центральная, зависимая от адренокортикотропного гормона (АКТГ) форма синдрома Кушинга); синдром Иценко-Кушинга, вызванный кортикостеромой (чаще всего злокачественной) надпочечника (АКТГ-независимая форма синдрома Кушинга); синдром Иценко-Кушинга, обусловленный опухолью, продуцирующей АКТГ-подобные вещества или кортиколиберин (АКТГ-зависимый эктопированный синдром Кушинга); автономная макронодулярная гиперплазия надпочечников. Парциальным гиперкортицизмом сопровождаются: андростерома (чаще всего злокачественная) – вирилизирующая опухоль коры надпочечников, кортикоэстрома (чаще всего злокачественная) – феминизирующая опухоль коры надпочечников, смешанные опухоли коры надпочечников, а также первичный гиперальдостеронизм. Избыток стероидных гормонов, который отмечается при всех вариантах тотального гиперкортицизма, ведет к поражению практически всех органов и систем. В клинической практике в первую очередь выделяют понятия «болезнь Иценко-Кушинга» и «синдром Иценко-Кушинга».

Е.В. Большова Болезнь Иценко-Кушинга – тяжелая нейроэндокринная патология гипоталамо-гипофизарного генеза, патогенетической основой которой является формирование кортикотропиномы или гиперплазии кортикотрофов гипофиза, сочетающееся с повышением порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к ингибирующему влиянию глюкокортикоидов, что приводит к нарушению суточной динамики секреции АКТГ с развитием вторичной двусторонней гиперплазии коры надпочечников и клинически проявляется синдромом тотального гиперкортицизма. Болезнь впервые описана в 1912 году американским врачом Кушингом, позже – в 1924-м – российским неврологом Н.М. Иценко. На 1 млн населения регистрируют 1-2 вновь выявленных больных за год.
В настоящее время большинство исследователей придерживаются гипофизарной теории возникновения болезни Иценко-Кушинга, согласно которой причиной заболевания является макро- или микроаденома (в 80-90% случаев) гипофиза, синтезирующая избыточное количество АКТГ (кортикотропинома). Постоянная стимуляция надпочечников приводит к гиперплазии коры желез и повышению уровня кортизола в несколько раз. Возрастание уровня АКТГ во многих случаях сопровождается повышением секреции пролактина и снижением секреции лютеинизирующего, фолликулостимулирующего, тиреотропного гормонов и соматотропина. Снижение секреции соматотропного гормона у детей при болезни Иценко-Кушинга может быть одной из причин резкого отставания в росте, причем дефицит роста не всегда удается восстановить. Повышение уровня тестостерона приводит к нарушению репродуктивной функции как у мужчин, так и у женщин.

Синдром Иценко-Кушинга
1. Опухоль:
• надпочечника (кортикостерома, злокачественная кортикостерома, аденома, аденокарцинома);
• эктопическая (АКТГ- или кортикотропин-рилизинг-гормон-продуцирующая опухоль);
• гонад (липидноклеточные опухоли).
2. Двусторонняя (реже односторонняя) АКТГ-независимая нодулярная гиперплазия коры надпочечников.
3. Прием с лечебной целью глюкокортикоидов или, реже, препаратов АКТГ (ятрогенный, или экзогенный, синдром Иценко-Кушинга).
Таким образом, развитие как болезни, так и синдрома Иценко-Кушинга обусловлено эндогенной гиперпродукцией кортикостероидов и чаще отмечается у женщин (8:1) в возрасте 20-40 лет. В детском возрасте случаи болезни Иценко-Кушинга выявляют крайне редко. В нашей клинике за последние 5 лет прошли обследование не более 30 детей с болезнью Иценко-Кушинга. 90% случаев синдрома Иценко-Кушинга в детском возрасте были обусловлены злокачественными опухолями коры надпочечников.
Клиническая картина болезни Иценко-Кушийнга может наблюдаться при опухолях APUD-системы, которые секретируют кортикотропный рилизинг-фактор, АКТГ или подобные ему вещества. В настоящее время доказана связь между опухолями легкого, поджелудочной железы, тимуса, щитовидной, предстательной, околощитовидных желез, мозгового слоя надпочечников, яичника, яичек, различных участков желудочно-кишечного тракта с развитием клиники синдрома Иценко-Кушинга (АКТГ-эктопированный синдром). Такое состояние наиболее характерно для лиц мужского пола 40-60 лет и составляет около 15% всех случаев эндогенного гиперкортицизма.
Так называемый экзогенный гиперкортицизм развивается у больных, длительно принимавших кортикостероиды в высоких дозах. Функциональный гиперкортицизм выявляют у пациентов с ожирением, гипоталамическим синдромом, сахарным диабетом, алкоголизмом, при заболеваниях печени, беременности.

Клинические проявления гиперкортицизма
Основным клиническим проявлением гиперкортицизма является в первую очередь диспластическое ожирение («кушингоидное»), которое наблюдается практически у всех больных и характеризуется своеобразным перераспределением жировой клетчатки (даже при отсутствии ожирения при очень тяжелых формах заболевания) – избыточное отложение жира отмечается в верхней половине туловища при сравнительно тонких конечностях (мышечная атрофия). Лицо становится лунообразным, приобретает багрово-красный цвет, иногда с цианотическим оттенком («матронизм»). Кожные покровы истончаются, становятся сухими. На коже появляются гиперпигментация, многочисленные высыпания типа акне, а также ярко-багровые или фиолетовые стрии. Стрии располагаются преимущественно на животе, молочных железах, боковых поверхностях туловища, внутренних поверхностях бедер, плечах. В отличие от других видов ожирения, на тыльной стороне кисти истончаются кожа и жировая клетчатка.
У женщин вследствие избытка половых стероидов отмечают избыточное оволосение, аменорею. У детей избыточное оволосение появляется на лбу, щеках, лобке, спине и поясничной области. Характерным для гиперкортицизма и важнейшим диагностическим признаком является наличие выраженного остеопороза (особенно в грудном и поясничном отделах позвоночника). Пациенты выглядят слабыми, сутулыми, становятся меньше ростом (за счет компрессии позвонков), возникает сонливость, боль в костях, ухудшается память.
Среди других симптомов гиперкортицизма наиболее значимы повышение артериального давления, изменение психики больных (от депрессии до агрессивности и стероидных психозов), зачастую приводящее к суицидальным попыткам, нарушение терморегуляции и аппетита (ночное чувство голода), полидипсия. В 10-20% случаев развивается стероидный сахарный диабет либо чаще – нарушение толерантности к глюкозе.
Избыточная продукция кортикостероидов обусловливает задержку натрия, гипокалиемию и гипокалиемический алкалоз, что, в свою очередь, приводит к развитию электролитно-стероидной миокардиодистрофии с мерцанием предсердий и экстрасистолией. В результате этих процессов на фоне артериальной гипертензии возникает сердечная недостаточность, которая может привести к смерти пациента.
В первую очередь врач должен точно определить действительное наличие у пациента гиперкортицизма на основании:
– клинической картины заболевания (характерный внешний вид, остеопороз, артериальная гипертензия, изменение психики и др.);
– данных гормонального обследования (резко повышенное содержание уровней кортизола и АКТГ в крови, свободного кортизола и 17-ОКС в моче, высокая дексаметазоновая проба);
– данных ультразвукового исследования, компьютерной, магнитно-резонансной томографии надпочечных желез и головного мозга.
Клиническая картина болезни и синдрома Иценко-Кушинга сопровождается симптомами, характерными и для многих других эндокринных и неэндокринных заболеваний – гипоталамического синдрома, пубертатного юношеского диспитуитаризма, алиментарного и семейно-конституционального ожирения, ожирения при генетически детерминированных синдромах, гипертонической болезни, депрессивных состояний, нарушений менструальной и репродуктивной функции, остеопороза различного генеза, гипертрихоза, склерополикистоза яичников. В связи с клиническими особенностями и редкостью данной патологии очень часто допускаются диагностические ошибки, которые приводят к выбору неправильной тактики лечения и, соответственно, усугублению тяжести состояния пациента.

Лечение
Разработка и внедрение новых методов диагностики, а также новых методов визуализации гипофиза и надпочечников (ультразвуковое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография) в настоящее время позволяют установить точную локализацию опухоли, ее размеры, взаимоотношения с окружающими тканями, направление роста и выбрать оптимальный метод лечения в каждом конкретном случае (таблица). Терапию при болезни Иценко-Кушинга рекомендуется проводить в условиях специализированного эндокринологического стационара.
Наиболее оптимальным методом лечения болезни Иценко-Кушинга на сегодня остается селективная транссфеноидальная аденомэктомия. Показанием для проведения нейрохирургической операции служит четко локализованная аденома гипофиза (по данным компьютерной или магнитно-резонансной томографии). Противопоказание – крайне тяжелая форма болезни Иценко-Кушинга или наличие у пациента тяжелых соматических заболеваний. При четко локализованной опухоли гипофиза независимо от ее размеров транссфеноидальная аденомэктомия дает положительные результаты у большинства больных, не требует продолжительной заместительной терапии и обеспечивает относительно быстрое восстановление гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений. После проведения аденомэктомии в 70-80% случаев наступает ремиссия заболевания, в 12-20% может возникнуть рецидив.
В последние годы применяют метод деструкции надпочечных желез, который предполагает разрушение гиперплазированного вещества надпочечника путем введения склерозирующих веществ под контролем ультразвукового исследования или компьютерной томографии (селективная флебография, реже – чрескожно). В качестве склерозирующего вещества обычно используют смесь 96% раствора этанола и 76% раствора урографина в соотношении 3:1. Количество вводимой жидкости определяется степенью гиперплазии надпочечника и его объемом. Как правило, деструкция надпочечников не применяется в качестве самостоятельного метода лечения (обычно в сочетании с лучевой терапией или аденомэктомией).
При отсутствии данных, подтверждающих наличие аденомы гипофиза, считается целесообразным проведение протонотерапии на область гипофиза, которую часто сочетают с односторонней адреналэктомией.
Медикаментозная терапия при болезни Иценко-Кушинга заключается в применении препаратов, подавляющих секрецию АКТГ (центрального действия – вещества дофаминергического действия, антисеротониновые ГАМК-эргические препараты) и блокаторов биосинтеза стероидных гормонов в надпочечниках. Последние подразделяют на средства, которые блокируют биосинтез кортикостероидов и вызывают деструкцию кортикальных клеток (производные орто-пара-дифенилдихлорэтана) и которые блокируют только синтез стероидных гормонов (производные аминоглютетимида).

Следует отметить, что ингибиторы стероидогенеза назначают сразу же после подтверждения диагноза болезни Иценко-Кушинга (как перед операцией, так и после проведения протонотерапии либо хирургического вмешательства).

На фоне лечения основного заболевания обязательно проводится симптоматическая терапия:
– гипотензивными лекарственными средствами (ингибиторы АПФ, спиронолактон);
– препаратами калия;
– сахароснижающими препаратами (в случае необходимости);
– средствами для лечения остеопороза (препараты, снижающие резорбцию костной ткани – кальцитонины) и бисфосфонатами (этидронат-ксидифон, памидронат, клодронат); активными формами витамина D; препаратами, стимулирующими костеобразование, анаболическими стероидами;
– антидепрессантами, седативными средствами (при необходимости);
– витаминотерапия.
Проведение двусторонней адреналэктомии (которая используется в последние годы реже, однако абсолютным показанием для ее выполнения является тяжелое течение заболевания и невозможность компенсировать состояние другими имеющимися способами) ведет к возникновению у пациента хронической недостаточности надпочечников, которая требует пожизненной заместительной терапии глюко- и минералокортикоидами. Больные нуждаются в динамическом наблюдении эндокринолога, им рекомендуется избегать тяжелой физической нагрузки, работы в ночную смену.
Двусторонняя адреналэктомия может осложниться (в 10-50%) синдромом Нельсона – сочетанием первичной хронической недостаточности надпочечников (после хирургического лечения или длительного применения хлодитана) с прогрессирующей кортикотропиномой гипофиза. Для синдрома Нельсона характерны все признаки первичного гипокортицизма на фоне высокого уровня секреции АКТГ. Магнитно-резонансное исследование подтверждает наличие быстро растущей макроаденомы гипофиза. Методами выбора являются транссфеноидальная аденомэктомия либо протонотерапия на область гипофиза. Для заместительного лечения целесообразно назначение дексаметазона в невысоких дозах (0,125-0,25 мг) в сочетании с преднизолоном или кортизоном. Во всех случаях необходимо применять мощный минералокортикоидный препарат 9-альфа-фторкортизол. Следует отметить, что в клинической практике отмечают случаи индивидуальной восприимчивости пациента к тому или иному препарату, применяемому для заместительной терапии. К сожалению, в аптечной сети не всегда можно найти лекарственное средство, которое подходит конкретному больному и при применении которого достигается наилучшая как клиническая, так и метаболическая компенсация недостаточности надпочечников, поскольку не все препараты этой группы зарегистрированы в Украине.
При наличии опухоли надпочечника проводят хирургическое удаление пораженной железы с последующей временной заместительной терапией. При злокачественной опухоли, если не выявлено метастазов или обнаружены единичные метастазы, осуществляют удаление надпочечника с последующим назначением хлодитана в течение длительного времени (при необходимости – в сочетании с глюкокортикоидами). После хирургического вмешательства все больные нуждаются в длительном наблюдении эндокринолога, кардиолога, невролога, гинеколога.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

04.03.2024 Терапія та сімейна медицина Сучасні можливості корекції мітохондріальної дисфункції: у фокусі – ​біорегуляційні енерготропи

Протягом останніх років лікарі різноманітних спеціальностей приділяють багато уваги мітохондріям – ​ключовим органелам людської клітини, які відповідають за продукування клітинної енергії. Нині панує думка, що порушення функції мітохондрій може спричинити розвиток різноманітних захворювань (як генетичної, так і хронічної патології), а також деяких патологічних станів....

01.03.2024 Терапія та сімейна медицина Набута гемофілія А: рідкісна коагулопатія в післяпологовому періоді

Набута гемофілія — це аутоімунне органоспецифічне порушення згортання крові, що розвивається вторинно внаслідок утворення аутоантитіл до плазмових факторів згортання. Найчастіше виявляють антитіла до фактора згортання крові VIII (FVIII), тому набута гемофілія А (НГА) є найпоширенішою формою захворювання. У пацієнтів з аномальними за кількістю або локалізацією кровотечами, із відсутністю особистого/сімейного анамнезу коагулопатії та за наявності подовженого активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) слід виключити наявність набутої гемофілії. ...

29.02.2024 Терапія та сімейна медицина Ведення пацієнтів із гострим болем у спині

Біль у спині – ​актуальний та широко розповсюджений стан, що нерідко супроводжується вираженою дезадаптацією і зниженням якості життя хворих. У лютому відбулася науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра», під час проведення якої керівник Центру ревматології, остеопорозу та імунобіологічної терапії клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Юріївна Головач представила доповідь «Гострий біль у спині: діагностичні та лікувальні акценти»....

29.02.2024 Неврологія Комбінована терапія розувастатином та езетимібом у пацієнтів із дисліпідемією та ризиком серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною смерті у світі. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічні втрати від них сягають понад 17 млн осіб (близько 30% загальної смертності); серед причин смерті лідирують ішемічна хвороба серця (ІХС) та цереброваскулярна патологія (WHO, 2021). Одним із чинників ризику ССЗ є дисліпідемія, що потребує ретельного контролю параметрів ліпідного обміну, передусім рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ). ...