27 березня, 2015

Тринелл: эффективность и безопасность в одной таблетке

В 1763 г. R.E. Stone сделал первое научное сообщение о жаропонижающем действии препарата, полученного из ивовой коры. Позже было установлено, что активным веществом этого препарата является салицин. Постепенно синтетические аналоги салицина полностью заменили в терапевтической практике природные соединения.
В настоящее время создано несколько фармакологических групп анальгетиков-антипиретиков, большинство из которых относится к группе нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В настоящее время широкое распространение получили комбинированные препараты, в которых четко подобранные компоненты позволяют добиться более быстрого, продолжительного и полного эффекта, чем при использовании изолированной терапии НПВС. Проблема лечения болевого синдрома важна не только с медицинской, но и социальной точки зрения, поскольку обезболивающие препараты ежедневно использует огромное количество людей. Чаще всего эти средства применяются для купирования зубной, мышечной, суставной, менструальной и головной боли, которая часто сопровождает переутомление и респираторные инфекции. Во всех вышеперечисленных случаях большинство пациентов использует препараты без рекомендации врача.

На украинском фармацевтическом рынке группа комбинированных анальгезирующих и жаропонижающих средств представлена довольно широко, что порождает проблему выбора. С помощью чего же уменьшить зубную, головную боль, боль в послеоперационной ране, снять симптомы простуды, включая повышенную температуру, и главное, добиться этого быстро и безопасно?
Венгерская фармацевтическая компания «Береш Фарма» представляет в Украине препарат Тринелл, относящийся к группе комбинированных анальгетиков-антипиретиков.
Благодаря входящим в его состав компонентам препарат оказывает эффективное обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие.
Фармакокинетика и фармакодинамика комбинированных препаратов определяется метаболизмом каждого компонента в отдельности и их фармакологическим взаимодействием. В связи с этим для более полного понимания механизмов действия этого комбинированного средства необходимо отдельно остановиться на каждом из его составляющих.
Парацетамол (Paracetamolum) является неселективным ингибитором центральной ЦОГ, химически близким к фенацетину. Он оказывает анальгезирующее, жаропонижающее и умеренно выраженное противовоспалительное действие, так как блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС и не обладает выраженным периферическим действием. Также парацетамол ингибирует синтез простагландинов и снижает возбудимость центра терморегуляции в гипоталамусе. Он является основным метаболитом, быстро образующимся в организме при приеме фенацетина, что, по-видимому, и обусловливает анальгетический эффект последнего. Основными преимуществами парацетамола перед фенацетином являются его меньшие токсичность и способность вызывать образование метгемоглобина.
Парацетамол всасывается в верхних отделах кишечника, метаболизируется в печени, выделяется из организма в основном почками. 90-100% поступившей дозы парацетамола выводится с мочой в форме конъюгатов, в неизмененном виде экскретируется менее 5% препарата.
После перорального приема парацетамола максимальная его концентрация в плазме крови достигается через 30-60 мин, а период полувыведения колеблется от 2 до 4 ч. Жаропонижающий эффект наступает через 2 ч после приема препарата, а длительность его действия составляет 3-4 ч. Около 25% принятой дозы подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень. Препарат метаболизируется микросомальными ферментами печени путем гликозилирования (около 60%) и конъюгации с сульфатной группой (около 30%). Незначительная часть парацетамола деацетилируется, превращаясь в высокореактивный промежуточный продукт N ацетил-бензо-хинонимин, который способствует образованию метгемоглобина. Именно это обусловливает некоторую токсичность препарата, которая в дальнейшем инактивируется с помощью клеточной глутатионовой системы. Соотношение терапевтической и токсической концентраций парацетамола в сыворотке крови составляет 1:10.
В литературе имеются данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его передозировке, использовании в высоких дозах и одновременном приеме индукторов микросомальной ферментной системы печени Р450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота), а также у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом.
Однако несмотря на приведенную информацию, парацетамол является одним из самых безопасных препаратов из группы НПВС. Парацетамол не повышает риск развития язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечений, не снижает клубочковую фильтрацию в почках, не повышает артериальное давление и не оказывает влияния на репродуктивную функцию. В опубликованных рекомендациях (ACR, RCP, EULAR) парацетамол фигурирует как препарат первого выбора для обезболивания даже при остеоартрозе коленного сустава. Оценке эффективности парацетамола посвящено достаточное количество исследований. Например, шестинедельное рандомизированное контролируемое испытание показало значительное уменьшение боли у больных остеоартрозом в покое на фоне приема парацетамола по сравнению с плацебо.
Другое четырехнедельное рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало, что парацетамол в дозе 4000 мг/сут не уступает по эффективности ибупрофену в дозе до 2400 мг/сут. Углубленная оценка этих данных выявила, что даже в случае выраженной боли в коленном суставе развивался одинаковый ответ на ибупрофен и парацетамол.
Еще одно рандомизированное контролируемое наблюдение показало, что парацетамол может быть эффективно использован в дозе до 2600 мг/сут в течение двух лет без развития значительных побочных эффектов; также было продемонстрировано, что эффективность парацетамола не отличалась от таковой напроксена в дозе 750 мг/сут. Для парацетамола характерно незначительное количество взаимодействий с другими препаратами и отсутствие противопоказаний к его использованию, в том числе у пожилых пациентов.
Таким образом, существуют доказательства класса 1В эффективности парацетамола в лечении не только болевого синдрома умеренной интенсивности, но и остеоартроза коленного сустава. А кофеин и пропифеназон, входящие в состав препарата Тринелл, повышают обезболивающую активность парацетамола.
Также степень безопасности парацетамола подтверждают данные мультицентрового плацебо контролируемого исследования PAIN (Paracetamol, Acetylsalicylsaere, Ibuprofen), согласно которым количество побочных эффектов при приеме парацетамола и ибупрофена достоверно значительно ниже, чем при использовании ацетилсалициловой кислоты. Кроме того, в настоящее время только для парацетамола и ибупрофена доказано оптимальное соотношение высокой эффективности и безопасности, поэтому эти два препарата официально рекомендованы ВОЗ для применения в педиатрической практике.
Следующим компонентом препарата Тринелл является пропифеназон, который относится к группе неселективных ингибиторов ЦОГ. Блокируя ЦОГ в ЦНС и очаге воспаления, пропифеназон обладает как центральным, так и периферическим действием, а его присутствие в комплексном препарате обусловлено выраженным анальгетическим эффектом. Также необходимо отметить, что парацетамол, входящий в состав Тринелла, повышает уровень пропифеназона в крови и увеличивает его период полувыведения, что усиливает анальгетический эффект препарата в целом.
После перорального приема пропифеназона около 25% вещества подвергается метаболизму при первичном прохождении через печень. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 30-40 мин, максимальный обезболивающий эффект – через 90 мин, период полувыведения пропифеназона колеблется в диапазоне 2,1-2,4 ч.
Пропифеназон выводится с мочой в форме нескольких метаболитов (N дезметилпропифеназон, гидроксиметилпропифеназон и др.). Только 1% принятой внутрь дозы выводится в форме исходного соединения.
Кофеин – конкурентный ингибитор α₁- и α₂-аденозиновых рецепторов, ингибитор 3,5 цАМФ фосфодиэстеразы.
Кофеин – алкалоид, обладающий наркотическими свойствами и содержащийся в таких растениях, как кофейное дерево, чай, мате, гуарана, кола и др. Химическое название кофеина – 1,3,7-триметилксантин. По строению и фармакологическим свойствам кофеин близок к теобромину и теофиллину (все три алкалоида относятся к группе метилксантинов). Однако действие кофеина более интенсивно проявляется со стороны ЦНС, а теофиллин и теобромин – в качестве стимуляторов сердечной деятельности и легких мочегонных средств.
Физиологические особенности действия кофеина на ЦНС были изучены И.П. Павловым и его сотрудниками, показавшими, что кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, а в соответствующих дозах усиливает положительные условные рефлексы и повышает двигательную активность. Стимулирующее действие кофеина приводит к повышению умственной и физической работоспособности, уменьшению усталости и сонливости. Однако его большие дозы могут привести к истощению нервных клеток.
Действие кофеина (как и других психостимулирующих средств) в значительной степени зависит от типа высшей нервной деятельности, поэтому дозирование кофеина должно производиться с учетом индивидуальных особенностей нервной системы каждого конкретного человека. Кофеин ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.
Сердечная деятельность под влиянием кофеина усиливается, сокращения миокарда становятся более интенсивными и учащаются. При коллаптоидных и шоковых состояниях артериальное давление под влиянием кофеина повышается, при нормальном артериальном давлении существенных изменений не наблюдается, так как одновременно с возбуждением сосудодвигательного центра и сердца кофеин способствует расширению кровеносных сосудов скелетных мышц, головного мозга, сердца, почек и других органов (кроме сосудов органов брюшной полости, в которых происходит сужение). Диурез под влиянием кофеина несколько усиливается, главным образом в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных канальцах. Кроме того, кофеин снижает агрегационную способность тромбоцитов и стимулирует секреторную деятельность желудка.
Согласно современным данным в механизме действия кофеина существенную роль играет его угнетающее влияние на фермент фосфодиэстеразу, что ведет к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата (АМФ). Циклический АМФ рассматривается как медиаторное вещество (вторичный медиатор), при помощи которого осуществляются физиологические эффекты различных биогенных веществ. Под влиянием циклического АМФ усиливаются процессы гликогенолиза, стимулируются метаболические процессы в разных органах и тканях, в том числе мышечной ткани и ЦНС. Полагают, что стимуляция кофеином желудочной секреции также связана с увеличением содержания циклического АМФ в слизистой оболочке желудка.
В нейрохимическом механизме стимулирующего действия кофеина важную роль играет его способность связываться со специфическими (пуриновыми или аденозиновыми) рецепторами мозга, эндогенным лигандом для которых является пуриновый нуклеозид аденозин. Этому способствует структурное сходство молекулы кофеина и аденозина. Поскольку аденозин рассматривается как фактор, уменьшающий процессы возбуждения в головном мозге, замещение его кофеином приводит к стимулирующему эффекту. При длительном применении кофеина в клетках мозга могут образовываться новые аденозиновые рецепторы, что обусловливает постепенное снижение чувствительности к его действию. Вместе с тем при внезапном прекращении введения кофеина аденозин занимает все доступные рецепторы, что может привести к усилению торможения с явлениями утомления, сонливости, депрессии и др.
После перорального приема кофеина максимальная концентрация его в плазме крови достигается через 30-75 мин.
Метаболизм кофеина у взрослых имеет дозозависимый характер, что предусматривает метаболизм насыщения. Период полувыведения кофеина из плазмы крови составляет 3-7 ч. Четырех-, пятикратное расхождение в периоде полувыведения кофеина из плазмы крови разных людей является нормой для здоровых лиц. Основные метаболиты кофеина – параксантин (80%), теобромин (10%) и теофиллин (4%).
Достоверно установлено, что кофеин вызывает значимое повышение максимальной концентрации и достоверное замедление клиренса парацетамола, который, в свою очередь, повышает уровень пропифеназона в крови и увеличивает период его полувыведения. Именно благодаря этим взаимодействиям компонентов препарата Тринелл повышается его анальгезирующая и антипиретическая эффективность.
Также необходимо отметить научно обоснованную безопасность компонентов препарата Тринелл. Поскольку каждый из трех компонентов комбинации относительно слабо связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 10% для пропифеназона, 25% для парацетамола и 25-36% для кофеина), препарат в целом обладает довольно коротким периодом полувыведения и слабой способностью к кумуляции и, соответственно, низким риском развития побочных эффектов.
Исходя из всего вышеизложенного, можно утверждать, что препарат Тринелл является эффективным и безопасным комплексным средством для устранения болевых синдромов различного происхождения и состояния гипертермии при различных патологиях.

Подготовил Алексей Денисов

Номер: № 8 Квітень - Медична газета "Здоров’я України"