27 березня, 2015

Таргетная терапия: продление и улучшение качества жизни у больных раком молочной железы

11 мая в Алуште состоялась конференция, посвященная таргетной терапии солидных опухолей, в частности лечению рака молочной железы, который на сегодня является значимой причиной смерти женщин во всем мире. Этот форум был организован Представительством компании «Хоффманн-Ля Рош», которая является лидером в производстве препаратов для лечения онкологических больных, позволяющих значительно повысить их шансы на выживание и улучшить качество жизни. В конференции приняли участие ученые и практические врачи из всех регионов Украины. Специалисты имели возможность получить информацию о новых достижениях в терапии рака молочной железы из докладов выдающихся ученых Украины и России, поделиться собственным опытом лечения больных, принять участие в дискуссии.

Заведующая отделением химиотерапии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, профессор Вера Андреевна Горбунова посвятила свой доклад определению места таргетной терапии в лечении больных раком молочной железы.
– В настоящее время таргетная терапия в лечении злокачественных опухолей занимает все большее и большее место. В 1971 году американские ученые первыми начали изучать сосудистые факторы роста опухоли и предположили, что в ней формируются патологические сосуды, которые стимулируют рост новообразования и обусловливают злокачественность течения онкопроцесса, а именно – метастазирование, инвазию и адгезию опухолевых клеток. Т. е. образование новых сосудов стимулирует рост опухоли, который в свою очередь индуцирует формирование новых сосудов. В то же время было доказано наличие системы факторов, способных инициировать процесс сосудообразования в опухоли. Данный фактор был обозначен как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Это послужило основой для разработки новых классов препаратов для лечения больных онкологического профиля, действие которых направлено на блокаду VEGF.
Препаратом, который нашел широкое применение в терапии рака молочной железы, является Авастин. Механизм его действия состоит в блокаде VEGF, что приводит к уменьшению проницаемости сосудистой стенки, интерстициального давления, увеличению доставки химиотерапевтических средств в опухоль и торможению сосудообразования. Эффект блокады VEGF проявляется в виде регрессии части существующих микрососудов опухоли уже на 12-й день (Willent, 2004). Через 6 мес после анти-VEGF-лечения в опухоли определяется значительное уменьшение плотности сосудов, однако после прекращения терапии уже через 3 нед отмечается обратное развитие сосудистой сети (Vosseler et al., 2005). Это свидетельствует о необходимости достаточно длительного применения таргетных препаратов с целью поддержания достигнутого результата.
Эффект блокады VEGF клинически выражается в более длительной стабилизации состояния больной, увеличении выживаемости пациентов без прогрессирования заболевания. Оба эти показателя больше в случае положительного ответа больной на химиотерапию.
Доказано, что в опухоли молочной железы существует гиперпродукция факторов VEGF. Выявлена прямая корреляционная связь между высоким уровнем этих факторов, неблагоприятным клиническим прогнозом и плохим ответом на лечение (Brown, 1995; Gasparini, 1999; Linderholm, 2003). В настоящее время исследования в данной области активно продолжаются. На сегодня отмечается прогресс в изучении различных маркеров опухолевого роста и их влияния на его прогрессирование. Выделяют все большее число факторов, ассоциированных с постоянным ростом опухоли.
Проведено большое количество исследований по изучению эффективности применения Авастина у больных с солидными опухолями, в т. ч. раком молочной железы. Целью первых испытаний было установление лечебной дозы Авастина при раке молочной железы. В исследование были включены 75 больных, которые ранее уже получали терапию по поводу данного заболевания. Критериями включения был рак молочной железы, рефрактерный к терапии антрациклинами и/или таксанами, и статус по шкале ECOG (The Eastern Cooperative Oncology Group) – 0-1. Критерии исключения – плеврит, метастазы в костях, вовлечение в патологический процесс центральной нервной системы, серьезные незаживающие раны, язвы или переломы костей, тяжелые операции в течение 4 нед до лечения, что связано с побочными эффектами Авастина, которые крайне редки, но достаточно серьезны. Участницам назначали различные режимы введения препарата: 3 мг/кг массы тела (n=18), 10 мг/кг (n=41) и 20 мг/кг каждые 2 нед (n=16). Эффект оценивали через 70 и 154 дня лечения. 1 и 2 фазы изучения монотерапии Авастином показали его эффективность. При введении препарата в дозе 10 мг/кг был получен наибольший полный/частичный ответ и достигнута самая длительная стабилизация, т. е. оптимальные результаты. Основными побочными проявлениями применения Авастина были гипертензия, протеинурия, тромбозы, кровотечение, миокардиопатии, головная боль, которые отмечались достаточно редко.
С токсичностью Авастина связаны такие явления, как протеинурия (менее 1%), кровотечения (1-2%), артериальные тромбозы (2-3%), перфорация органов пищеварительного тракта (1-2%), артериальная гипертензия (до 10-15%), замедление заживления ран (1-2%). Частота отмены Авастина в связи с побочными реакциями колеблется от 1,3 (Hurwitz) до 3,2% (Brite). Наиболее частым побочным эффектом является гипертензия, с чем связана необходимость постоянного контроля артериального давления у получающих препарат пациентов. Тромбоэмболические осложнения наиболее часто отмечаются у больных с кардиоваскулярной патологией (стенокардия, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки, церебральный инсульт, периферические тромбозы). Частота их развития у всех больных с факторами риска составляет 3,8%, у пациенток в возрасте старше 65 лет – 7,1%, при наличии тромбоэмболии в анамнезе – 15,7%, сочетании нескольких факторов риска – 17,9% (Skilling et al., 2005). Перфорация органов желудочно-кишечного тракта при лечении рака молочной железы возникает крайне редко (0,4%), что может быть связано не только с приемом Авастина, но и с проведением лучевой терапии, канцероматозом, непроходимостью различных отделов желудочно-кишечного тракта или острым дивертикулитом. Частота кровотечений при III-IV стадии заболевания составляет от 0,4 до 1,5%.
Последующие исследования применения Авастина были направлены на изучение эффективности включения данного препарата в схемы химиотерапии (Авастин+Кселода, Авастин+паклитаксел).
В первом исследовании приняли участие 462 больных, 230 из них получали монотерапию Кселодой и 232 – комбинацию Кселоды и Авастина. Главной целью третьей фазы этого испытания было определение выживаемости без прогрессирования, вторичными целями – оценка объективных эффектов, длительность ответа на терапию и общая выживаемость. Пациентки получали Авастин в дозе 15 мг/кг внутривенно каждые 3 нед, Кселоду по 2,5 г/м² в день перорально 2 раза в день 2 нед в 3-недельном цикле (Miller et al., 2005). В результате общий эффект монотерапии Кселодой составил 19,1%, а в сочетании с Авастином – 30,2%, т. е. комбинированное применение этих препаратов значительно эффективнее по сравнению с монотерапией. При изучении побочных эффектов отмечено повышение частоты развития гипертензии (Кселода – 0,5% и Кселода+Авастин – 17,9%). Частота развития других побочных реакций существенно не отличалась (Miller, 2005).
Во втором исследовании 339 пациентов получали паклитаксел и 341 – комбинацию паклитаксела и бевацизумаба. Авастин применяли в дозе 10 мг/кг при 2-недельном режиме, а паклитаксел – по 90 мг/м² при еженедельном режиме. Общий ответ на терапию составил 13,8% при монотерапии паклитакселом и 29,9% при его сочетании с Авастином, выживаемость без прогрессирования – соответственно 6,11 и 11,4 мес. При оценке общей выживаемости также выявлено положительное влияние Авастина (25,2 и 28,4 мес).
Таким образом, в двух исследованиях была доказана эффективность использования Авастина в комплексной терапии больных онкологического профиля, целесообразность включения данного препарата в протоколы лечения метастатического рака молочной железы.
На сегодняшний день продолжается изучение применения Авастина в сочетании с доцетакселом при раке молочной железы. Авастин назначают в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 нед, доцетаксел – 35 мг/м² еженедельно у больных с нерезектабельным раком молочной железы с наличием или отсутствием метастазов (Overmoyer et al., 2004). По предварительным данным, при оценке результатов лечения 38 больных установлена способность опухоли к сосудообразованию и редукции плотности микрососудов под влиянием терапии. Побочные эффекты: лихорадка – 20% случаев, анорексия – 18%, стоматит – 18%, нейропатия – 4%, желудочно-кишечное кровотечение – 4%, нарушение заживления ран – 9%. Не было отмечено случаев гипертензии, протеинурии или тромбозов.
Проведено исследование эффективности сочетанного приема Авастина с винорельбином при рефрактерном раке молочной железы с участием 19 больных. Режим применения препаратов: Авастин – 10 мг/кг каждые 2 нед и винорельбин в дозе 25 мг/м² внутривенно ежедневно. Дозу модифицировали согласно уровню ANC. Основной целью исследования была оценка эффективности препаратов, вторичными – переносимость и время до прогрессирования процесса (Burstein, 2002). Полный ответ получен у 2% больных, частичный – у 29%, стабилизация процесса – у 45%, прогрессирование – у 21%. Объективный эффект достигнут у 31% больных. Т. е. в данном исследовании доказана клиническая эффективность применения сочетания Авастина и винорельбина в терапии больных с рефрактерным раком молочной железы, а также их хорошая переносимость.
Изучалась также возможность комбинированного лечения Авастином и гормональными средствами, в частности летрозолом. В этом исследовании Авастин применяли в дозе 15 мг/кг 1 раз в две недели, летрозол – 2,5 мг/день. В результате отмечена эффективность и хорошая переносимость данной комбинации препаратов (Rugo et al., 2006).
Проводилось исследование эффективности приема Авастина в дозе 15 мг/кг внутривенно каждые 3 нед и Тарцевы по 150 мг ежедневно при метастатическом раке молочной железы (Dickler, 2004). В результате частичный ответ получен у 6% больных, стабилизация онкологического процесса на протяжении 9 нед – у 30%, более 6 мес – у 11% (Rugo et al., 2005). Отмечена также хорошая переносимость препаратов. Во второй фазе данного исследования изучают корреляцию уровня циркулирующих эндотелиальных клеток и циркулирующих опухолевых клеток. Можно сказать, что редукция циркулирующих эндотелиальных клеток может быть ранним индикатором антиангиогенной активности, а циркулирующих опухолевых клеток – полезной в прогнозировании ответа на химиотерапию. Установлены эффективность применения Авастина в сочетании с Тарцевой в терапии больных с диссеминированным раком молочной железы и хорошая переносимость этой комбинации.
Таким образом, в ряде клинических испытаний выявлено, что терапия Авастином эффективна у больных метастатическим раком молочной железы. В ходе исследований подтверждено, что Авастин в комплексе с химиотерапией первой линии может стать стандартом лечения рака молочной железы, улучшает выживаемость без прогрессирования онкологического процесса. В настоящее время продолжаются исследования, направленные на изучение применения Авастина в комплексе с другими химиопрепаратами в адъювантном и неоадъювантном режимах (Е2104, ECOG 5103).

Руководитель отделения маммологии Института онкологии АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Иван Иванович Смоланка в своем докладе рассмотрел вопросы современной терапии при раке молочной железы.
– Рак молочной железы занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости в Украине. По уточненной информации Национального канцер-реестра, в нашей стране в 2004 году зарегистрировано 16 010 случаев рака молочной железы, или 62,2 на 100 тыс. женского населения. Количество умерших составило 7732 (30,3 на 100 тыс. населения). Т. е. ежедневно 43 женщины заболевают раком молочной железы и 21 – умирает.
В настоящее время основными методами лечения больных раком молочной железы являются хирургический, лучевая терапия, химио-, гормонотерапия. На сегодняшний день во всем мире отмечается тенденция к увеличению выполнения органосохраняющих операций у больных с ранними стадиями заболевания. При терапии рака молочной железы применяют такие виды оперативных вмешательств, как мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы (по Пейти), мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц (по Маддену), ареолосохраняющая мастэктомия с первичной маммопластикой, туморэктомия в сочетании с лучевой и химиотерапией.
Паллиативные операции выполняют по жизненным показаниям у больных с местнораспространенным неоперабельным процессом (кровотечение или распад нагноившейся опухоли), которые, по возможности, должны проводиться в объеме радикальных.
Радикальная резекция предполагает удаление ткани молочной железы с опухолью до грудной мышцы при достижении минимальной микроскопически определимой границы до края опухоли не менее 5 мм. При неадекватной резекции необходимо или расширение ее объема, или мастэктомия с последующей реконструкцией с учетом клинических, гистологических и радиологических данных. Этот принцип обеспечивает частоту рецидивов менее 10% на протяжении 5 лет (Cambridge Breast Unit., 2006).
Хирургические вмешательства в аксиллярной области, которые выполняют при предположении наличия метастатического поражения лимфатических узлов этой зоны, включают аксиллярную лимфодиссекцию (удаление одним блоком лимфатических узлов 1, 2 и 3-го уровней), аксиллярное исследование (удаление минимум 4 лимфатических узлов, которое позволяет определить стадию процесса), исследование сигнальных лимфоузлов (лимфатические узлы, которые в первую очередь поражаются при метастазировании опухоли).
Реконструктивно-пластические операции предусматривают первичную, отсроченную маммопластику (при местнораспространенном процессе) и выполняются путем эндопротезирования и реконструкции с использованием аутогенных тканей.
Целесообразность назначения лучевой терапии пациенткам с раком молочной железы после мастэктомии определяется с учетом риска рецидива и возможных неблагоприятных последствий проведенного лечения. Послеоперационное облучение используется при наличии неблагоприятных морфологических факторов и включает область первичного рака и зоны регионарного метастазирования. Лучевая терапия также применяется после разных режимов консервативного лечения в комбинации с химиотерапией или без нее. Результаты рандомизированных исследований по лечению операбельного рака молочной железы ІІІ стадии, проведенных DBCG (Danish Вrеаst Саnсеr Соореrаtive Group), свидетельствуют, что назначение лучевой терапии в послеоперационный период дает возможность резко снизить частоту локально-регионарных рецидивов и повысить безрецидивную выживаемость больных. По данным Cambridge Breast Unit (2005), лучевая терапия должна проводиться пациенткам с поражением более 4 лимфатических узлов, при размере опухоли более 4 см или расстоянии от края опухоли до грудной мышцы менее 1 мм либо ее инвазии.
Больным раком молочной железы широко назначают химиотерапию. Неоадъювантная химиотерапия является стандартом лечения местнораспространенного рака. При ранней стадии она используется с целью выполнения органосохраняющих операций. Адъювантная химиотерапия используется в большинстве случаев и предусматривает минимум 6 курсов. Максимальный эффект достигается у пациентов с неблагоприятными факторами – наличием метастазов в регионарных лимфоузлах, молодого возраста, отрицательным рецепторным статусом.
Наиболее распространенными схемами химиотерапии являются: CMF, AC, CAF, CAMF, CEF/FAC. Особенно эффективны комбинации таксанов с доксорубицином, а у больных с гиперэкспрессией HER2/neu оптимально использование Герцептина. Для пожилых пациентов эффективны схемы CMF, AC с последующим курсом Кселоды.
Наиболее эффективными схемами медикаментозной терапии при метастатическом раке молочной железы по объединенным данным 2006 года являются CMF, CAF, FEC, таксаны+антрациклины, таксаны+винорельбин, таксаны+Кселода, таксаны+гемцитабин+эпирубицин (GET), таксаны+Герцептин, винорельбин+Кселода, а также гормональные препараты (антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, рилизинг-гормоны, прогестины).
Гормонотерапия больным раком молочной железы назначается при наличии позитивных рецепторов к стероидным гормонам в опухоли – в период менопаузы, при сохраненной менструальной функции после предварительной кастрации, выполненной различными способами. По данным различных исследований, гормонотерапия позволяет не только продлить жизнь пациента, но и улучшить ее качество. Если достигнут эффект от одной линии гормонотерапии, то наиболее вероятно ожидать ответ и на другие виды гормонального лечения.
Сегодня золотым стандартом гормонотерапии считается тамоксифен. В последние годы в клинической практике широко применяют ингибиторы ароматазы. В качестве препаратов второй и третьей линии возможно использование прогестинов.
Разработаны рекомендации по проведению адъювантной терапии у больных с операбельным раком молочной железы N₀ (St. Gallen, 2005). Пациенткам с гормоночувствительными опухолями с низким уровнем риска прогрессирования в случае сохраненной менструальной функции и в период постменопаузы показан тамоксифен, с высоким риском – гормональное выключение функции яичников в сочетании с тамоксифеном и/или химиотерапией, в период постменопаузы – тамоксифен или его сочетание с химиотерапией. При гормонорезистентных опухолях всем больным показана химиотерапия (AC, FAC, CMF). Адъювантное лечение у больных с N+-гормоночувствительными опухолями включает химиотерапию в сочетании с тамоксифеном и выключением функции яичников (у пациенток с сохраненной менструальной функцией). При гормонорезистентных опухолях предполагается проведение курсов химиотерапии независимо от состояния менструальной функции.
Существуют некоторые особенности лечения больных раком молочной железы в зависимости от стадии опухолевого процесса. У пациенток с раком молочной железы І стадии обязательно выполнение радикальной мастэктомии (при центральной локализации процесса или нежелании больной выполнить органосберегающую операцию) с возможной реконструкцией, радикальной резекции при всех других локализациях опухоли с последующей лучевой терапией. При наличии неблагоприятных прогностических факторов показана адъювантная химиотерапия по одной из принятых схем. В период менопаузы возможна замена химиотерапии тамоксифеном в дозе 20 мг в сутки (в течение 5 лет). В пременопаузе необходимо выполнять кастрацию.
При ІІ стадии заболевания (T₂N₀M₀) при размере опухоли больше 3 см возможно дополнительное проведение предоперационной лучевой терапии крупными фракциями или не менее 4 курсов неоадъювантной химиотерапии и в случае успеха – выполнение органосохраняющей операции. В случае T_1-2N₁M₀ лечение включает общие и локальные мероприятия. Для выполнения органосохраняющей операции необходимо проведение неоадъювантной химиотерапии антрациклинами с последующей лучевой терапией или их комбинация независимо от локализации опухоли. Обязательным является определение рецепторов к стероидным гормонам в опухоли с помощью трепанобиопсии до начала неоадъювантной терапии и повторно после операции. Возможно проведение предоперационной лучевой терапии крупными фракциями.
При ІІІ стадии лечение состоит из неоадъювантной, локальной (операция в сочетании с лучевой терапией) и адъювантной терапии. Желательно проведение 4-6 курсов химиотерапии антрациклинами (FAC, FEC, AC, EC) и таксанами в предоперационный период. При отсутствии достаточного эффекта лечение дополняется лучевой терапией, а затем выполняется радикальная операция.
При IV стадии процесса лечение целесообразно начинать с гормонотерапии, с переходом в дальнейшем на полихимиотерапию. Дальнейшая тактика лечения больных раком молочной железы III и IV стадии зависит от эффективности указанных методов.
В настоящее время установлено, что современная терапия метастатического рака молочной железы позволяет достигнуть эффекта у 60-90% пациенток, при этом полная регрессия симптомов наблюдается у 20-30% из них, медиана выживаемости увеличивается до 25,8 мес, более чем 12% больных живут более 5 лет.

В своем докладе заведующая областным отделением химиотерапии Днепропетровского областного клинического онкологического диспансера Ирина Витальевна Литвин рассказала о результатах лечения метастатического рака молочной железы, полученные на базе отделения химиотерапии.
– В терапии больных раком молочной железы в последнее время широкое применение нашел Герцептин. Это препарат рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител класса IgG1, производных ДНК, содержащих рамочные регионы человека и комплементарно определяющие регионы мышиных моноклональных антител 4D5 против р185 her2, которые селективно и высокоаффинно взаимодействуют с внеклеточным доменом белка – рецептора второго типа эпидермального фактора роста человека. Механизм действия Герцептина реализуется через стимуляцию антителозависимой цитотоксичности.
Назначают еженедельные инфузии Герцептина. Первое введение осуществляется в нагрузочной дозе из расчета 4 мг/кг на протяжении 90 мин со скоростью 50 мг/ч, которая увеличивается на 50 мг/ч каждые 30 мин и доводится до максимальной – 400 мг/ч. Все последующие инфузии проводятся в поддерживающей дозе 2 мг/кг продолжительностью 30 мин с начальной скоростью 100 мг/ч, которая затем увеличивается на 100 мг/ч каждые 30 мин до 400 мг/ч.
В нашем отделении активно применяется этот препарат, об эффективности которого расскажем на примере двух пациенток.

Больная К., 49 лет.
В июне 1993 г. установлен диагноз «рак правой молочной железы, T₂N₀M₀, ІІА стадия, 2 клиническая группа». По данным гистологического исследования – низкодифференцированный рак без метастазов в лимфатические узлы. Проведено оперативное лечение: правосторонняя радикальная мастэктомия по Пейти. Был достигнут благоприятный эффект.
При обследовании пациентки в июле 1999 г. диагностировано метастатическое поражение области послеоперационного рубца. Выполнено иссечение метастазов. В декабре 1999 г. клинически диагностированы метастазы в шейные лимфатические узлы справа, подтвержденные при пункционной биопсии. Полученные данные потребовали назначения больной двух курсов полихимиотерапии (ПХТ) «2М» и локальной дистанционной гамма-терапии в дозе 50 Гр. В результате достигнут 100% клинический регресс.
В июле 2000 г. у пациентки обнаружены метастазы в подмышечные лимфатические узлы справа, верифицированные при ультразвуковом исследовании. Проведено лечение: два курса ПХТ «2М», локальная дистанционную гамма-терапию в дозе 50 Гр. В результате отмечен регресс клинической симптоматики и изменений, выявляемых при ультразвуковом исследовании, на 75%.
В марте 2002 г. клинически обнаружены метастазы в грудину, подтвержденные рентгенографически. Курс терапии включал клодроновую кислоту, экземестан и локально дистанционную гамма-терапию в дозе 40 Гр. Достигнута клинико-рентгенологическая ремиссия.
В мае 2006 г. у пациентки выявлены генерализованные метастазы в костях, мягких тканях, лимфатических узлах, легких. С сентября 2006 г. в схему лечения больной включен Герцептин. Кроме него пациентка получала карбоплатин, доцетаксел, клодроновую кислоту. Под влиянием такой терапии отмечался 100% клинический регресс. При рентгенографии области грудной клетки отмечен солидный метастаз в правом легком. С декабря 2006 г. в схему терапии включена Кселода (3 двухнедельных цикла). При применении данной схемы отмечена стабилизация процесса. От дальнейшей химиотерапии пациентка воздержалась.
С марта 2007 г. больная получает Герцептин и экземестан. В ходе лечения состояние пациентки изменилось от средней тяжести до удовлетворительного (практически полная физическая и социальная реабилитация, регресс измеримых очагов до 75%, витальные параметры в пределах нормы). Побочные реакции на химиотерапию были прогнозируемые – алопеция, синдром задержки жидкости, нейтропения. Прием Кселоды сопровождался развитием анорексии, желудочным дискомфортом, hand-foot-синдромом (гиперемия, отек кистей и стоп, шелушение кожи, боль при ходьбе) и психологической непереносимости. В первые 10-15 мин каждого введения Герцептина у больной отмечали гиперемию лица и сухой кашель. В процессе лечения она получала стандартную терапию сопровождения.

Пациентка П., 48 лет.
В марте 2006 г. установлен диагноз «рак правой молочной железы, T₄N₂M₁ (надключичные лимфоузлы справа, печень), IV стадия, клиническая группа 2». По данным гистологического исследования – протоковый рак солидного строения с инфильтративным ростом. По результатам иммуногистохимического исследования: рецепторы эстрогенов (РЭ) – отрицательный, рецепторы прогестерона (РП) – отрицательный, Her2new – 3+.
С марта 2006 г. проведено два курса ПХТ по схеме FAC. В августе 2006 г. выполнена радикальная мастэктомия по Холстеду справа. С сентября 2006 г. получала химиотерапию: карбоплатин, Герцептин, доцетаксел. В результате достигнута стабилизация заболевания. С декабря 2006 г. в схему терапии включена Кселода (3 двухнедельных курса). Под влиянием данной терапии отмечен полный регресс симптоматики. С марта 2007 г. пациентка получает Герцептин внутривенно еженедельно и Кселоду внутрь по стандартной схеме. В процессе лечения состояние больной нормализовалось. Побочные эффекты терапии были прогнозируемыми и не отличались от таковых у предыдущей пациентки.

Таким образом, под влиянием современной комплексной химиотерапии получены положительные результаты, что позволило больным вернуться к нормальной жизни и трудовой деятельности.

Доклад доктора медицинских наук, профессора кафедры радиологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Дмитрия Сергеевича Мечева был посвящен вопросам применения бисфосфонатов в лечении костных метастазов при раке молочной железы.
– Распространенность костных метастазов среди пациентов с солидными опухолями составляет: при раке молочной железы – 65-75%, предстательной железы – 65-75%, легкого – 30-40%, мочевого пузыря – 40%, почки – 20-25%, щитовидной железы – 60%, меланоме – 14-45%. Выживаемость больных после установления диагноза зависит от формы рака: при раке молочной железы – 19-25 мес, предстательной железы – 12-53, легкого – 6-7, мочевого пузыря – 6-9, почки – 12, щитовидной железы – 48, меланоме – 6.
В настоящее время для устранения болевого синдрома и улучшения качества жизни пациентов с метастатическими поражениями скелета используют нестероидные противовоспалительные препараты, наркотические анальгетики, химиолучевую и радионуклидную терапию, а также препараты группы ингибиторов остеокластов (бисфосфонаты, кальцитонин).
На сегодняшний день известно, что анальгетики оказывают только временный эффект, лучевая терапия характеризуется местным воздействием, поэтому ее применение ограничено при множественных метастатических поражениях. Назначение кальцитонина позволяет быстро достичь результата, однако требует постоянного парентерального введения препарата. Появление новых химиотерапевтических средств, к сожалению, не очень сильно отразилось на эффективности лечения больных с костными метастазами вообще и на степени уменьшения выраженности болевого синдрома в частности.
Новым подходом к лечению пациентов с костными метастазами является применение бисфосфонатов. Бисфосфонаты – соединения со стабильной структурой, подобные неорганическому пирофосфату. Они прочно связываются с минеральным матриксом кости, угнетают функцию, костную резорбцию и метаболизм остеокластов. Данная группа препаратов эффективна при солидных опухолях и костных метастазах, а также при болезни Педжета, миеломной болезни. Использование бисфосфонатов позволяет снизить частоту возникновения остеопоротических переломов на 30-60%.
Механизм действия бисфосфонатов можно представить таким образом: сначала происходит их реабсорбция костным матриксом, затем препараты связываются с минеральным компонентом кости, захватываются остеокластами, происходит нарушение функции остеокластов и их гибель в результате индукции апоптоза.
В настоящее время существует несколько препаратов бисфосфонатов: этидронат, клодронат, рамидронат, ибандронат, золедроновая кислота, ризедронат, которые обладают рядом недостатков. Для препаратов, применяемых внутривенно (памидронат, золедронат), – это нефротоксичность и необходимость контроля функции почек, неудобство введения (на протяжении нескольких часов), необходимость пребывания в лечебном учреждении, неизбежность гидратации. Средства, принимаемые перорально (клодронат), характеризуются низкой биодоступностью и эффективностью, неудовлетворительной гастроинтестинальной переносимостью, необходимостью приема дважды в день за час до еды, большим размером таблеток.
На сегодня разработаны требования к идеальному бисфосфонату: возможность приема внутрь («домашняя терапия»), эффективность, не уступающая форме для внутривенного введения, хорошая переносимость (отсутствие ренальной и гастроинтестинальной токсичности), улучшение качества жизни, приемлемый размер таблеток, однократный суточный прием. Всеми указанными свойствами обладает Бондронат.
Бондронат относится к бисфосфонатам третьего поколения, имеет пероральную и внутривенную форму. Препарат зарегистрирован более чем в 50 странах мира, одобрен к применению при опухолевой гиперкальциемии в сентябре 1996 года. Эффективность применения Бондроната доказана в исследованиях с участием более 50 тыс. больных онкологического профиля с костными метастазами.
Концентреция Бондроната в костной ткани при приеме внутрь в дозе 50 мг 1 раз в сутки и внутривенном введении в дозе 6 мг 1 раз в месяц сопоставима. Отмечается неоспоримое удобство приема препарата – 1 таблетка в сутки. Возможность перорального приема позволяет реже посещать лечебные учреждения. Режим применения Бондроната простой: 15-минутная инфузия или прием натощак за 30 мин до еды. Установлено, что эффективность Бондроната как минимум не уступает золедронату. Бондронат в отличие от золедроната и памидроната не обусловливает существенную нефротоксичность, гастроинтестинальную токсичность.
Таким образом, препараты бисфосфонатов, в том числе Бондронат, эффективны как в парентеральной, так и в пероральной формах. Их применение снижает риск костных метастазов, уменьшает выраженность болевого синдрома, улучшает качество жизни пациентов с онкологическими заболеваниями. Данная группа препаратов характеризуется хорошей переносимостью, отсутствием нефротоксического действия, незначительной гастроинтестинальной токсичностью.
В заключение следует отметить, что в настоящее время существует много эффективных лекарственных средств для терапии больных раком молочной железы, назначение которых позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациенток, ранее считавшихся «безнадежными», а у больных с ранними стадиями развития процесса – достичь полного излечения.

Подготовила Наталия Овсиенко

Номер: № 10 Травень - Медична газета "Здоров’я України"