27 березня, 2015
Метаболический синдром
Метаболический синдром – понятие, объединяющее ряд факторов сердечно-сосудистого риска, а именно: артериальную гипертензию, абдоминальное ожирение, дислипидемию и инсулинорезистентность.
Для установления диагноза «метаболический синдром» необходимо наличие у пациента трех и более факторов. В указанных рекомендациях для оценки избыточной массы тела предлагается использовать показатель окружности талии, а не индекс массы тела (ИМТ) – отношение массы тела к росту в квадрате (кг/м2), на котором базируется классификация массы тела и степени ожирения. Это связано с тем, что клиническим признаком метаболического синдрома является именно центральное ожирение, а показатель окружности талии, тесно коррелируя с ИМТ, отражает тип распределения жировой ткани в организме. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что риск сердечно-сосудистых заболеваний зависит не только от ИМТ, но и от типа отложения жира в организме: он выше при центральном (мужском) типе ожирения, нежели при нижнем (женском).
Американский комитет по выявлению, диагностике и лечению повышенного артериального давления в своем VII докладе предлагает использовать в клинической практике критерии диагностики метаболического синдрома, предложенные Национальными институтами здоровья США в 2001 году . В рекомендациях ВОЗ (1998) предложены несколько иные критерии для установления диагноза «метаболический синдром».
В соответствии с этими рекомендациями метаболический синдром диагностируется при наличии двух из перечисленных факторов у пациента с:
· сахарным диабетом;
· нарушенной толерантностью к глюкозе;
· нормальной толерантностью к глюкозе при наличии инсулинорезистентности, которая определяется по HOMA-индексу.
Приемлемыми для использования в практической работе врача представляются клинические критерии метаболического синдрома, рекомендованные Американским комитетом по выявлению, диагностике и лечению повышенного артериального давления, представленные выше.
Распространенность метаболического синдрома, по данным американских исследователей, составляет 23,7%, а это значит, что 47 млн американцев относятся к группе повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. У мужчин с метаболическим синдромом в 4 раза возрастает риск фатальной ишемической болезни сердца, в 2 раза – цереброваскулярных заболеваний и смерти от всех причин. Метаболический синдром у женщин сопровождается повышением риска ишемической болезни сердца. Кроме того, у пациентов с метаболическим синдромом в 5-9 раз чаще возникает сахарный диабет.
Развитие метаболического синдрома во многом зависит от массы тела и коррелирует с ИМТ как у мужчин, так и у женщин. Среди лиц с избыточной массой тела распространенность метаболического синдрома варьирует в пределах 22-28%, среди лиц с ожирением – 50-60%. В ближайшее время ученые прогнозируют увеличение количества больных с метаболическим синдромом, прежде всего за счет лиц с ожирением. Распространенность этого синдрома имеет четкую возрастную зависимость: среди лиц от 20 до 29 лет она составляет 7%, а среди людей старше 60 лет достигает 40%.
Этиология и патогенез метаболического синдрома
В большинстве случаев развитие метаболического синдрома обусловлено снижением уровня физической активности и потреблением высококалорийной пищи, что приводит к избыточной массе тела и к ожирению. Кроме того, определенную роль играют генетические факторы, однако они остаются малоизученными.
Механизмы повышения АД у лиц с ожирением
Артериальная гипертензия (АГ) на фоне ожирения характеризуется увеличением объема циркулирующей крови и перераспределением кровотока преимущественно в кардиопульмональную область. Это приводит к увеличению венозного возврата и сердечного выброса, тогда как общее периферическое сопротивление сосудов сохраняется в пределах нормы. Отмечается также увеличение регионарного кровотока в желудочно-кишечном тракте, скелетных мышцах и почках.
Увеличение почечного кровотока приводит к усилению гломерулярной фильтрации и возрастанию фильтрационной нагрузки натрием. Такие изменения внутрипочечного клубочка вызывают увеличение объема гломерулы и его структурные повреждения с возможным вовлечением в процесс юкстагломерулярного аппарата почки. По мнению ряда исследователей, у лиц с ожирением отмечается активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Высокий уровень ренина выявляли в эксперименте у собак, употребляющих пищу, обогащенную жирами, а также у людей с ожирением.
Для больных с ожирением характерен эксцентрический тип ремоделирования левого желудочка. В клинических исследованиях установлено, что при ожирении более выражена гипертрофия левого желудочка по сравнению с контролем при сопоставимом уровне АД.
Инсулинорезистентность
В экспериментальных исследованиях выявлено, что гиперинсулинемия влияет на уровень АД посредством увеличения реабсорбции натрия, активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС), повышения содержания внутриклеточного кальция. Установлено также, что ожирение и инсулинорезистентность сопровождаются дефицитом NO и способствуют развитию эндотелиальной дисфункции, которая приводит к повышению АД.
Симпатическая нервная система
В ряде исследований доказано повышение активности симпатической нервной системы (СНС) у лиц с ожирением. У больных с данной патологией выявляют более высокие по сравнению с лицами с нормальной массой тела показатели АД и ЧСС, что ассоциируется с увеличением экскреции норадреналина с мочой. У лиц с ожирением без АГ отмечается селективное повышение симпатической активности в почках и скелетных мышцах, сочетающееся со снижением симпатической активности в сердце.
У пациентов с АГ, возникшей на фоне ожирения, отмечается возрастание симпатического тонуса и в почках, и в сердце, при этом выброс норадреналина в сердечной мышце у них вдвое выше, чем у лиц с ожирением без АГ, и на 25% выше, чем у здоровых людей. Активация почечных симпатических волокон способствует увеличению реабсорбции натрия и может играть определенную роль в развитии АГ на фоне ожирения. Однако это не является ключевым механизмом повышения АД при ожирении, т. к. повышение почечной симпатической активности отмечается и у нормотензивных лиц с ожирением.
Несмотря на доказанное повышение активности СНС при ожирении, тонкие механизмы их взаимосвязи изучены недостаточно. Возможными медиаторами симпатической активности при ожирении могут быть гиперинсулинемия и гиперлептинемия.
Гиперлептинемия
Гиперлептинемия – один из вероятных факторов, связывающих активацию симпатоадреналовой системы с повышением АД при ожирении. Лептин – гормональный пептид, который синтезируется белыми адипоцитами. Его основным биологическим эффектом является контроль содержания жира в организме путем регуляции баланса аппетит/термогенез. Изначально предполагали, что для лиц с избыточной массой тела характерен недостаток лептина. Однако дефицит этого пептида отмечается лишь при редких генетически обусловленных формах ожирения. У большинства больных с алиментарным ожирением уровень лептина повышен в 2-7 раз, содержание его в плазме крови возрастает пропорционально степени ожирения.
Установлено также, что лептин стимулирует NO-опосредованную вазодилатацию. В эксперименте установлено, что инфузия данного пептида обусловливает увеличение содержания NO в плазме крови, а последующее блокирование синтеза NO на фоне введения лептина приводит к значительному повышению АД. Следовательно, увеличение синтеза оксида азота может противодействовать гипертензивному эффекту лептининдуцированной симпатической стимуляции. Учитывая то, что ожирение способствует появлению эндотелиальной дисфункции, полагают, что ответная реакция АД на гиперлептинемию выше у пациентов с ожирением, чем у лиц с нормальной массой тела.
Очевидно, влияние лептина на АД у пациентов с ожирением зависит от двух основных факторов: степени симпатостимулирующего эффекта лептина и степени эндотелиальной дисфункции.
Лечение при метаболическом синдроме
Основной принцип терапии при метаболическом синдроме – это коррекция модифицируемых причинных факторов этого состояния, которая заключается в изменении образа жизни.
В соответствии с рекомендациями Американского общества по выявлению, диагностике и лечению повышенного АД к основным направлениям в терапии метаболического синдрома относятся:
· уменьшение избыточной массы тела и лечение ожирения;
· повышение физической активности;
· лечение АГ;
· коррекция нарушенной толерантности к глюкозе и лечение сахарного диабета 2 типа;
· лечение дислипопротеинемии.
Латиноамериканское соглашение по лечению сахарного диабета при АГ, принятое в сентябре 2003 года в Буэнос-Айресе, рекомендует следующий подход к терапии при метаболическом синдроме.
Немедикаментозное лечение:
· аэробные упражнения продолжительностью не менее 150 мин/нед;
· отказ от курения;
· план питания: уменьшение массы тела на 5% в течение первых 6 мес; ограничение в рационе жиров животного происхождения (менее 10% от общего калоража);
· уменьшение потребления соли до 6 г в день и алкоголя до 30 г в день.
Медикаментозное лечение применяют для предотвращения развития сахарного диабета в случае неэффективности нелекарственной терапии у пациентов с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе:
· метформин;
· акарбоза;
· орлистат.
Антигипертензивную терапию следует начинать антагонистами кальция, ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензина II.
Немедикаментозная терапия
Главная цель терапии как метаболического синдрома, так и ожирения заключена в уменьшении избыточной массы тела. В крупных клинических исследованиях было установлено, что уменьшение массы тела – эффективный способ длительного снижения АД у пациентов с ожирением независимо от пола и расы. Кроме того, масса тела – один из немногих модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, и ее уменьшение – это одна из ключевых превентивных мер развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности.
Уменьшение массы тела у пациентов с ожирением хотя бы на 10 кг способствует уменьшению объема циркулирующей крови и сердечного выброса, что приводит к снижению АД. Отмечается регрессирование гипертрофии левого желудочка (по данным эхокардиографии) за счет уменьшения толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка. Уменьшение массы тела приводит также к снижению уровня инсулина в плазме крови (за счет увеличения количества инсулиновых рецепторов в тканях и повышения их чувствительности), альдостерона, активности ренина. На фоне низкокалорийной диеты отмечается также спад симпатоадреналовой активности. Во Фремингемском исследовании отмечено, что уменьшение массы тела на 2,3 кг сопровождается снижением риска сердечно-сосудистых осложнений на 40%.
Основные принципы уменьшения массы тела заключаются в модификации образа жизни:
· потребление пищи с низким содержанием углеводов и жиров, со сниженной энергоценностью;
· повышение физической активности – прогулки, езда на велосипеде, аэробика, теннис, подвижные игры и т. д. минимум 30 мин в день или 150 мин в неделю;
· сокращение времени, проводимого в «режиме покоя»: просмотр телепередач, видеофильмов, компьютерные игры.
В качестве примера диеты с низким содержанием жиров и углеводов можно привести DASH-диету, эффективность которой доказана в рандомизированном слепом многоцентровом исследовании, проведенном в США в 1994-1996 годах. В исследовании DASH установлено:
· диета, богатая овощами и фруктами, с низким содержанием жиров способствует существенному снижению АД;
· снижение АД под влиянием DASH-диеты у лиц без АГ свидетельствует о том, что подобный пищевой рацион может быть эффективным для профилактики АГ;
· у больных с АГ степень снижения АД под влиянием DASH-диеты была сопоставимой с таковой при монотерапии лекарственными препаратами у больных с мягкой АГ.
Регулярная физическая активность у пациентов с ожирением и АГ не только способствует уменьшению массы тела и снижению АД, но и улучшает функциональное состояние кардиореспираторной системы, снижает риск развития остеопороза, некоторых злокачественных новообразований, увеличивает функциональную способность в пожилом возрасте. Физическая активность – необходимое условие поддержания массы тела после похудения и играет большую роль в снижении сердечно-сосудистого риска; ходьба в течение 60-90 мин в неделю способствует снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 50%. При этом следует отметить, что решающим фактором является не интенсивность нагрузки, а ее продолжительность.
Предпочтение отдается аэробным упражнениям с вовлечением в работу крупных мышц и имеющим ритмический характер – ходьба, бег, плавание, езда на велосипеде, гребля, катание на лыжах и коньках. Рекомендуемая частота тренировок – 3-5 дней в неделю или больше, продолжительность 20-60 мин в день.
Основные принципы DASH-диеты
· Начинайте медленно. Изменяйте свои пищевые привычки постепенно.
· «Центр» пищевого внимания формируйте вокруг углеводов (макароны из твердых сортов пшеницы, рис, бобы, овощи и т. д.).
· Не фокусируйтесь на мясе: рассматривайте его всего лишь как часть приема пищи.
· Употребляйте больше фруктов или продуктов с низким содержанием жира и низкой калорийностью, не добавляйте сахар в десерты и избегайте закусок.
Лекарственная терапия
В случае неэффективности 6-месячного курса нелекарственной терапии (когда не удается добиться снижения массы тела на 10% исходной) Национальный институт сердца, легких и крови (National Heart, Lung and Blood Institute – NHLBI) США рекомендует рассмотреть вопрос о назначении лекарственной терапии для уменьшения массы тела у лиц с избыточной массой тела и ИМТ >27 при наличии факторов риска или заболеваний, сопутствующих ожирению, а также у пациентов с ожирением и ИМТ >30 без сопутствующих заболеваний.
В настоящее время для уменьшения массы тела пациентам с ожирением назначают два препарата – сибутрамин и орлистат.
Особое внимание следует уделять ситуации, когда для уменьшения массы тела используют пищевые добавки. Наиболее часто в их состав входит эфедра или ma huang – китайское растение, содержащее эфедрин, который является стимулятором симпатоадреналовой системы и в медицинской практике используется в качестве бронходилататора. Кроме того, он значительно снижает аппетит. Зачастую эфедру комбинируют с таким китайским растением, как herbal FenPhen. В соответствии с данными китайских исследователей (Ko, 1998; Vann, 1998), препараты для уменьшения массы тела содержат достаточно высокие дозировки этих трав, в связи с чем непредсказуема частота развития побочных эффектов. Адренергическое влияние эфедры на сердце и сосуды может вызывать тахикардию, аритмию, артериальную гипертензию, инфаркт миокарда, цереброваскулярные осложнения и привести к смерти.
Антигипертензивная терапия у больных с ожирением и АГ
Практически каждый третий житель планеты страдает ожирением. По результатам последнего эпидемиологического исследования NHANES (США, 1999-2000) 64,5% взрослого населения США имеет избыточную массу тела. Исследователи отмечают достоверное увеличение количества таких больных во всех возрастных, расово-этнических и половых группах по сравнению с данными исследования NHANES III, опубликованными в 1994 году. Аналогичные тенденции характерны для всех развитых стран и многих стран третьего мира. Ожирение является фактором риска развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь АГ, и смерти от них. Риск напрямую зависит от степени ожирения и возрастает с увеличением ИМТ, однако нельзя исключить влияние таких факторов, как пол, возраст, расовая принадлежность.
Согласно данным Фремингемского исследования, увеличение ИМТ на 1 единицу ассоциируется с повышением риска развития сердечной недостаточности на 5% у мужчин и на 7% – у женщин. Лица с ожирением подвержены более высокому риску развития инсульта (относительный риск в 2 раза выше для всех типов инсульта, в 1,95 раза – для ишемического и 2,25 раза – для геморрагического), чем лица с нормальной массой тела, что подтверждено в исследовании с участием 21 414 человек, наблюдение за которыми длилось 12,5 лет.
В случае, когда при изменении образа жизни не достигается адекватный контроль АД, прибегают к антигипертензивной терапии. При выборе антигипертензивных препаратов необходимо учитывать патогенетические механизмы развития гипертензии у данной категории больных и имеющиеся у них метаболические расстройства.
Диуретики
Применение гидрохлортиазида и других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных с ожирением является целесообразным, т. к. способствует увеличению натрийуреза, уменьшению объема внутрисосудистой и внеклеточной жидкости и уменьшению сердечного выброса. Однако продолжительная терапия тиазидными диуретиками может усугублять характерные для больных с ожирением метаболические расстройства (дислипидемия, инсулинорезистентность) и повышать активность ренина.
В качестве монотерапии можно рекомендовать тиазидоподобный диуретик индапамид. Его длительное применение не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен, что подтверждено в ряде исследований у пациентов с эссенциальной гипертензией (ЭГ) (G. Leonetti и соавт., 1990), а также с ЭГ и сахарным диабетом 2 типа.
Блокаторы β–адренергических рецепторов
Использование β-адреноблокаторов у больных с ожирением патогенетически обосновано, т. к. препараты этой группы способствуют снижению симпатического тонуса и уменьшению сердечного выброса. Однако их применение может усугублять углеводный и липидный дисбаланс, характерный для этих пациентов. β-Адреноблокаторы обусловливают повышение уровня глюкозы в крови и снижение чувствительности тканей к инсулину у больных с ЭГ, сахарным диабетом и без него. Препараты этой группы, особенно неселективные, могут вполовину уменьшать высвобождение инсулина из поджелудочной железы ввиду того, что его секреция осуществляется через β2-адренорецепторы. В рандомизированном исследовании (T. Pollare и соавт., 1989) применение атенолола у больных с ЭГ способствовало снижению чувствительности тканей к инсулину на 13%, метопролола – на 23%. Следует отметить, что β1-адреноблокаторы с высокой кардиоселективностью в меньшей степени угнетают секрецию инсулина и ухудшают толерантность к глюкозе, однако их комбинация с диуретиками оказывает аддитивное влияние на углеводный обмен.
Неблагоприятное воздействие β-адреноблокаторов на липидный обмен заключается в увеличении содержания в крови триглицеридов и уменьшении липопротеидов высокой плотности; они не влияют на концентрацию общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Такого рода побочные эффекты отмечаются при использовании как селективных, так и неселективных β-адреноблокаторов и менее выражены у β-адреноблокаторов с внутренней симпатомиметической активностью.
Исключение составляют β-адреноблокатор с β-блокирующим действием карведилол и высокоселективный β1-адреноблокатор с вазодилатирующим действием небиволол. На фоне их применения снижается уровень общего холестерина и триглицеридов, а также улучшается чувствительность тканей к инсулину.
Антагонисты кальция
Блокада медленных кальциевых каналов, которая лежит в основе антигипертензивного действия препаратов этой группы, способствует периферической вазодилатации, что может благоприятно отражаться на состоянии тканевых инсулиновых рецепторов. Антагонисты кальция подавляют обусловленную ангиотензином II секрецию альдостерона, вследствие чего проявляют натрийуретическое и диуретическое действие. Они не оказывают отрицательного влияния на метаболизм углеводов у пациентов с ЭГ и больных с сахарным диабетом и сопутствующей ЭГ. Результаты ряда исследований по изучению применения дигидропиридиновых антагонистов кальция (нифедипина, амлодипина, нитрендипина и исрадипина) у пациентов с ожирением и ЭГ демонстрируют их хорошую антигипертензивную эффективность и благоприятное влияние на состояние углеводного обмена, которое проявляется в повышении чувствительности тканей к инсулину и уменьшении степени гиперинсулинемии.
Блокаторы α–адренергических рецепторов
Блокаторы α-адренергических рецепторов имеют наиболее благоприятный метаболический профиль среди всех антигипертензивных препаратов, что подтверждено в исследовании TOMНS (Treatment of Mild Hypertension Study). Под их воздействием повышается чувствительность тканей к инсулину и существенно улучшается липидный профиль – снижается уровень общего холестерина, триглицеридов, увеличивается содержание липопротеидов высокой плотности в плазме крови.
Ингибиторы АПФ.
Применение ингибиторов АПФ у больных с ожирением и АГ является патогенетически обоснованным. Посредством блокады РААС, активация которой имеет место при ожирении, ингибиторы АПФ снижают общее периферическое сосудистое сопротивление, что обеспечивает благоприятный метаболический эффект (повышение чувствительности тканей к инсулину на фоне улучшения микроциркуляции), способствуют регрессии гипертрофии левого желудочка и улучшают функциональное состояние почек.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Вследствие эффективной блокады РААС на тканевом уровне препараты этой группы имеют такие же, как и ингибиторы АПФ, гемодинамические и метаболические свойства. Кроме того, они способствуют снижению симпатической активности, повышение которой играет существенную роль в патогенезе АГ при ожирении.
Адренергические ингибиторы центрального действия
Для длительного лечения при АГ назначают препараты, принадлежащие к третьему поколению адренергических средств центрального действия – агонисты имидазолиновых рецепторов первого типа (I1). К этой группе относятся моксонидин и рилменидин. Антигипертензивное действие моксонидина основано на угнетении активности СНС, что приводит к уменьшению содержания норадреналина, снижению активности ренина, уменьшению содержания ангиотензина II и альдостерона в плазме крови. Все эти свойства агонистов имидазолиновых рецепторов могут с успехом использоваться при лечении больных с АГ на фоне ожирения.