27 березня, 2015
Лерканидипин: обзор эффективности в терапии артериальной гипертензии
Повышенное артериальное давление (АД) – значимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Так, у лиц в возрасте 40-70 лет при повышении систолического/диастолического АД (САД/ДАД) на каждые 10/20 мм рт. ст. удваивается риск развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта или заболевания почек. Несмотря на это, у около 20% населения США и Европы развивается артериальная гипертензия (АГ), при этом АД контролируется менее чем у 30% больных.
В лечении АГ широко применяются антагонисты кальциевых каналов, которые согласно данным клинических исследований особенно эффективны при использовании в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
Лерканидипин – высоколипофильный дигидропиридиновый антагонист кальциевых каналов ІІІ поколения. Особенности применения этого препарата были изучены в ряде клинических исследований, результаты которых и являются предметом данного обзора.
Обзор фармакодинамических свойств
Оценка фармакодинамики лерканидипина проводилась в исследованиях in vitro, в экспериментальных моделях на животных и у пациентов с эссенциальной АГ (с сопутствующим сахарным диабетом (СД) и без него). Основные фармакодинамические свойства лерканидипина представлены в таблице 1.
Механизм действия
Лерканидипин конкурентно связывается с дигидропиридиновыми локусами кальциевых каналов L-типа в гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах сосудов, ингибируя трансмембранный ток ионов кальция и приводя таким образом к расслаблению гладкой мускулатуры. Как и у других дигидропиридинов, используемых в виде рацемической смеси, антигипертензивная активность лерканидипина главным образом объясняется наличием таковой у S-энантиомера, аффинность которого к кальциевым каналам L-типа в 100-200 раз выше, чем у R-энантиомера.
Благодаря высокой липофильности лерканидипин хорошо растворяется в мембранных структурах и способен накапливаться внутри гидрофобного компартмента двойного фосфолипидного слоя клеточных мембран. Как было показано в экспериментальных моделях на собаках, антигипертензивный эффект лерканидипина является следствием периферической вазодилатации и снижения общего периферического сопротивления сосудов.
Сосудистая селективность
Данные исследований in vitro свидетельствуют, что лерканидипин в отличие от других дигидропиридиновых антагонистов кальция обладает высокой селективностью по отношению к гладкой мускулатуре сосудов, которая преобладает над сродством к другим типам гладкой мускулатуры. Релаксирующая активность лерканидипина по отношению к гладкой мускулатуре аорты крыс была в 177 раз выше, чем к таковой в мочевом пузыре, и в 8,5 раз выше, чем в кишечнике животных (для сравнения: нитрендипин имеет одинаковую активность в отношении трех различных типов тестируемых тканей). При этом соотношение концентрации, необходимой для ингибирования сократимости на 50%, в кардиальной/сосудистой ткани было выше у лерканидипина (730), чем у лацидипина (193), амлодипина (95), фелодипина (6) и нитрендипина (3).
Благодаря своей вазоселективности лерканидипин имеет слабую кардиодепрессивную активность (отрицательный инотропный эффект). Кардиодепрессивная активность лерканидипина была ниже, чем у фелодипина (в 531 и 857 раз по данным различных источников), лацидипина (в 12,5 раза) и амлодипина (в 4,4 раза) в желудочках сердца кроликов in vitro. При этом в исследованиях in vivo у кроликов зарегистрирован отрицательный инотропный эффект для нифедипина, но не для лерканидипина.
Антигипертензивные эффекты
Несмотря на сравнительно короткий период полувыведения, лерканидипин характеризуется постепенным началом действия и долговременным антигипертензивным эффектом. Как было показано в многочисленных исследованиях in vitro и ex vivo, лерканидипин снижает сократимость в изолированных образцах аорты крыс, аорты кроликов и подкожных артериях человека. Антигипертензивная активность лерканидипина была продемонстрирована in vivo у крыс и собак со спонтанной АГ. Постепенное начало и длительная продолжительность действия (среднее время равновесного состояния эффекта составляло 70-116 мин в концентрациях log-7 до log-10) значимо коррелировали с высокой степенью липофильности (р<0,05).
После приема однократной дозы лерканидипина 10 или 20 мг у пациентов с мягкой и умеренной АГ снижение АД сохранялось в течение 24 ч, что было подтверждено в ходе амбулаторного мониторинга АД.
Кардиоваскулярные эффекты
После 8 нед терапии лерканидипином значения специфических маркеров симпатической активации (ЧСС, концентрация норэпинефрина в плазме), которые были повышены по сравнению с исходными показателями в той же степени после приема однократной дозы лерканидипина 10 мг/сут или фелодипина 10 мг/сут (в обоих случаях р<0,01), возвращались к исходным уровням, в то время как при лечении фелодипином этого не наблюдалось. В ходе хорошо спланированного исследования, включавшего 60 пациентов с эссенциальной АГ, было выявлено достоверное повышение уровня норэпинефрина в плазме крови при приеме нифедипина в лекарственной форме гастроинтестинальной терапевтической системы (GITS) в дозе 30-60 мг/сут (р<0,05), чего не отмечалось при приеме лерканидипина в дозе 10-20 мг/сут в течение 48 нед лечения. Это свидетельствует о том, что при терапии нифедипином GITS развивается симпатическая активация, а при лечении лерканидипином – нет.
В ходе несравнительных и сравнительных клинических исследований у пациентов с мягкой/умеренной или тяжелой эссенциальной АГ при лечении лерканидипином (10 или 20 мг/сут в течение 2-16 нед) не отмечалось значимых изменений параметров электрокардиограммы (ЭКГ). В целом при терапии лерканидипином не было выявлено какого-либо влияния препарата на ЧСС. Количество пациентов, у которых исходно отмечались желудочковые и/или наджелудочковые аритмии, также значимо не изменилось спустя 2 нед терапии лерканидипином.
По сравнению с ингибитором рецепторов ангиотензина II лосартаном (50 мг/сут) на фоне приема лерканидипина в дозе 10 мг/сут в течение 12 мес у 54 пациентов с мягкой и умеренной АГ и сопутствующим СД 2 типа достоверно уменьшилась выраженность гипертрофии левого желудочка (р<0,05), что было подтверждено с помощью ЭКГ. Данные двух исследований также свидетельствуют, что терапия лерканидипином в течение 6-12 мес приводит к уменьшению ММЛЖ у пациентов с эссенциальной АГ в той же степени, что и терапия гидрохлортиазидом в дозе 25 мг/сут или эналаприлом.
Антиатерогенные эффекты
Как и другие антагонисты кальциевых каналов, лерканидипин обладает выраженным антиатерогенным эффектом, непосредственно не связанным с его антигипертензивной активностью. В концентрациях 10-50 мкмоль/л лерканидипин дозозависимо ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток артерий и их миграцию in vitro и уменьшает степень атеросклеротического поражения сосудов у кроликов с гиперхолестеринемией.
Исследования с участием пациентов с АГ и СД 2 типа или без этого сопутствующего заболевания показали, что лерканидипин обладает антиоксидантной активностью. При приеме лерканидипина в дозе 10 мг/сут в течение 16 нед было установлено достоверное уменьшение интенсивности окисления ЛПНП у пациентов с АГ и СД (р<0,001 по сравнению с исходными показателями), сопоставимое с таковым при терапии лоcартаном в дозе 50 мг/сут.
Метаболические эффекты
Лерканидипин является метаболически нейтральным препаратом или даже оказывает положительное влияние на метаболизм липидов у пациентов с эссенциальной АГ и у больных СД 2 типа и мягкой/умеренной АГ. Как свидетельствуют результаты двойных слепых и одинарных слепых рандомизированных исследований, лерканидипин (10-30 мг/сут в течение 24-48 нед) достоверно не изменяет концентрации в сыворотке крови пациентов с АГ ОХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов или аполипопротеинов А1 и В. Прием лерканидипина в дозе 10 мг/сут, как и лосартана в дозе 50 мг/сут, в течение 16 нед достоверно не изменял липидный профиль у пациентов с АГ и СД 2 типа.
Более того, в одном из клинических исследований на фоне терапии лерканидипином в дозе 10 мг/сут в течение 6 мес у пациентов с АГ было продемонстрировано снижение уровней ОХС, ХС ЛПНП и триглицеридов (все значения р<0,001), а в другом – снижение уровня ОХС (р<0,00005).
Лерканидипин может улучшать гликемический профиль у пациентов с АГ и сопутствующим СД 2 типа. Как было показано в одном из исследований, прием лерканидипина в дозе 10 или 20 мг/сут в течение 8 нед приводит к снижению уровня глюкозы крови натощак, HbA1c и содержания фруктозамина в сыворотке крови по сравнению с исходными данными (все значения р<0,001), а также улучшает показатели теста толерантности к глюкозе (р<0,001). В дополнительных исследованиях было установлено, что применение лерканидипина в дозе 10 мг/сут в течение 16 нед не оказывает влияния на уровни HbA1c, но спустя 6 мес терапии обусловливает значительное снижение уровня глюкозы крови (р<0,00005).
Почечные эффекты
Лерканидипин оказывает нефропротекторный эффект, что было показано в исследованиях на крысах со спонтанной АГ. Препарат может оптимизировать давление в гломерулярных капиллярах, а также индуцировать вазодилатацию афферентных и эфферентных гломерулярных артериол у крыс после 12 нед применения. Кроме того, лерканидипин обладает способностью ингибировать гломерулярную гипертрофию и улучшать морфологию извитых канальцев у крыс со спонтанной гипертензией.
В исследованиях на крысах со спонтанной АГ было продемонстрировано вазодилатирующее действие лерканидипина на различные отделы почечных артериол. Лерканидипин обладает способностью уменьшать степень сужения просвета артерий, ингибировать утолщение tunica media, уменьшать количество соединительной ткани внутри адвентиции и вызывать обратное развитие ремоделирования почечных артериальных ветвей у крыс со спонтанной АГ. В отличие от других дигидропиридиновых антагонистов кальциевых каналов (манидипина и никардипина), лерканидипин обладает вазодилатирующим воздействием на артерии маленького размера – диаметром <25 мкм. В сосудистых сегментах диаметром 50-150 мкм лерканидипин вызывает обратное развитие ремоделирования в значительно большей степени (р<0,05), чем манидипин и никардипин.
У крыс со спонтанной АГ на фоне применения лерканидипина было отмечено уменьшение концентрации альбумина в моче; при использовании препарата также уменьшалась протеинурия у крыс после субтотальной нефрэктомии. Вместе с тем эти эффекты еще предстоит подтвердить в клинических исследованиях с участием больных АГ.
Как и при изучении других антагонистов кальциевых каналов, при терапии лерканидипином не было отмечено достоверного влияния на соотношение альбумин/креатинин у пациентов с АГ и СД 2 типа, которые принимали препарат в течение 16 нед. В настоящее время клинические исследования продемонстрировали, что снижение АД у пациентов с СД уменьшает риск кардиоваскулярных событий и смерти от нефропатии, однако пока нет четких доказательств того, что какой-либо один класс антигипертензивных препаратов обладает большими терапевтическими преимуществами, нежели другой. На практике для достижения целевых значений АД, рекомендованных для пациентов с АГ и СД, как правило, необходимо использовать антигипертензивные средства нескольких классов.
Другие эффекты
Несмотря на одинаковый антигипертензивный эффект, лерканидипин реже, чем нифедипин и амлодипин, вызывает периферические отеки у пациентов с АГ. В двойных слепых рандомизированных исследованиях показано, что прием лерканидипина в дозе 10 мг/сут в течение 12 нед обусловливает меньшее повышение претибиального субкутанного тканевого давления или объема «лодыжка-стопа», чем применение нифедипина GITS в дозе 30 мг/сут (47,1 vs 90,4% и 11,2 vs 21,9%; р<0,001 для обоих сравнений (рис. 1) и меньшее увеличение объема голеней по сравнению с приемом амлодипина в дозе 5-10 мг/сут в течение 8 нед – 5,3 мл vs 60,4 мл; р<0,001 (оба показателя измерены посредством метода объемного анализа вытеснения водой).
В проспективном многоцентровом исследовании с участием 538 пациентов с АГ (средний возраст 60 лет), которые получали лерканидипин в дозе 10 мг/сут (в комбинации с рамиприлом в дозе 2,5 мг/сут в случае отсутствия адекватного контроля АД) в течение 6 мес, не было отмечено каких-либо изменений в уровне тревожности больных, хотя психосоматическая семиотика достоверно улучшалась к моменту завершения лечения по сравнению с исходными показателями (р<0,0005; оба результата оценены с использованием опросников для пациентов).
Обзор фармакокинетических свойств
Фармакокинетика лерканидипина была оценена у здоровых добровольцев и больных АГ, в том числе у пожилых пациентов и больных с нарушениями функций почек и печени. Хотя о большинстве фармакокинетических исследований сообщено в одной обзорной публикации (Barchielli et al.), дополнительная информация была получена нами из данных об особенностях назначения препарата, предоставленных производителем (табл. 2), и других исследований.
Абсорбция и распределение
Лерканидипин назначается в виде рацемической смеси R- и S-лерканидипина, которая после перорального приема полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность препарата у пациентов с избыточным весом и АГ уменьшается примерно на 10%.
После перорального приема лерканидипин демонстрирует нелинейную фармакокинетику. После перорального приема однократной дозы лерканидипина 10, 20 или 40 мг (нерекомендованная доза) значения
Cmax для S-лерканидипина у здоровых добровольцев находились в соотношении 1:3:8, а значения AUC – 1:4:18. После приема больными АГ 20 мг препарата 1 раз в сутки в течение 4 нед его выделение происходило в 2,7 раза интенсивнее, чем после приема 10 мг.
После абсорбции лерканидипин накапливается в двойном липидном слое клеточных мембран и характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>98%). После 15-минутной внутривенной инфузии у здоровых добровольцев объем распределения лерканидипина 2 мг составил 2-2,5 л/кг, что свидетельствует о высокой липофильности препарата.
Метаболизм и элиминация
После абсорбции лерканидипин подвергается экстенсивному пресистемному метаболизму с образованием большого количества неактивных метаболитов. Лерканидипин метаболизируется системой печеночного цитохрома Р450 (CYP) 3А4 и вследствие этого может взаимодействовать с лекарственными средствами, также метаболизирующимися с помощью данного пути. Лерканидипин в равной степени элиминируется с мочой и фекалиями (табл. 2). Неизмененного препарата в моче обнаружено не было.
При приеме натощак однократной дозы лерканидипина (10 или 20 мг) здоровыми добровольцами или пациентами с АГ время полувыведения Т1/2 составило 2,8 и 4,4 ч соответственно. Однако при использовании более чувствительных методов оценки в исследованиях с участием пациентов с АГ и больных со стабильной стенокардией Т1/2 при приеме лерканидипина в дозе 10 и 20 мг составило 8,0 и 10,5 ч соответственно.
Терапевтическая эффективность
Оценка эффективности лерканидипина проводилась в ходе несравнительных и сравнительных клинических исследований, включавших преимущественно пациентов с мягкой и умеренной АГ (как правило, ДАД составляло 95-115 мм рт. ст. после применения плацебо в течение 2-4 нед). В трех дополнительных исследованиях были изучены эффекты лерканидипина у пациентов с выраженной (ДАД
≥ 110 мм рт. ст.) или резистентной (ДАД 100-119 мм рт. ст.) АГ, в одном исследовании был выполнен подгрупповой анализ у пациентов с СД 2 типа и АГ.
Возраст пациентов в большинстве исследований составлял 18-75 лет (средний возраст – 48-63 года), хотя в одном из исследований была проведена специфическая оценка эффектов лерканидипина у женщин в постменопаузальном периоде, а в шести других исследованиях изучали эффект препарата у пациентов пожилого возраста (старше 60 или 65 лет) с мягкой/умеренной эссенциальной или изолированной систолической АГ (САД
≥ 160 мм рт. ст., ДАД<95 мм рт. ст.).
За одним исключением, начальная доза лерканидипина во всех исследованиях составляла от 10 до 20 мг/сут (не сообщено в одном исследовании; доступно в виде реферата). В нескольких исследованиях дозировку лерканидипина повышали с 20 до 30 мг/сут после 4, 8 или 12 нед приема у пациентов с неудовлетворительным ответом на терапию более низкими дозами препарата (обычно определялся как ДАД>90 мм рт. ст. или снижение его менее чем на 10 мм рт. ст.). Лерканидипин назначался 1 раз в сутки во всех исследованиях; при сравнении с препаратами, назначавшимися дважды в сутки, был использован подход с двойной имитацией (метод маскировки информации о препаратах, форма выпуска которых различается по внешнему виду).
Эффективность лерканидипина в основном оценивалась в ходе краткосрочных (2-16 нед) исследований, хотя недавно были завершены 4 долговременных исследования препарата (продолжительностью 6-24 мес). Снижение АД после 4-8 нед терапии или на момент завершения лечения являлись первичными конечными точками в большинстве исследований с участием больных мягкой и умеренной АГ. Вторичными конечными точками было количество пациентов, отвечавших на терапию (ДАД<90 мм рт. ст. или снижение более чем на 10 мм рт. ст.) и количество пациентов с нормализовавшимся АД (ДАДЈ90 мм рт. ст. или АД<140/90 мм рт. ст.). В качестве критериев исключения из исследований рассматривались вторичная гипертензия, другие сердечно-сосудистые заболевания, нарушение функции печени или почек и САД>220 мм рт. ст.
Мягкая и умеренная АГ
Несравнительные исследования
На фоне приема лерканидипина в дозе 10-20 мг/сут в двух крупных 12-недельных исследованиях было продемонстрировано снижение ДАД и САД. Исследование ELYPSE (Eficacia de Lercanidipino y su Perfil de Seguridad; n=9059) и другое исследование (n=7046) включали пациентов с АГ І, ІІ (АД 140-179/90-190 мм рт. ст.) и ІІІ (>180/>110 мм рт. ст.) ст. В обоих исследованиях большинство пациентов (69 и 66% соответственно) ранее получали терапию как минимум одним антигипертензивным препаратом. Предыдущее лечение было заменено приемом лерканидипина (монотерапия или в комбинации с другим препаратом) по причине недостаточной эффективности или плохой переносимости. В одном исследовании в ходе терапии у 1,8% пациентов дозу лерканидипина титровали до более высокой – 20 мг/сут.
В целом в двух исследованиях на фоне приема препарата средние значения САД снизились на 19 и 26 мм рт. ст., средние значения ДАД – на 13 и 15 мм рт. ст. по сравнению с исходными показателями спустя 12 нед лечения (р<0,001 как для САД, так и ДАД, табл. 3). В одном исследовании также сообщали о значимом снижении среднего САД и ДАД по сравнению с исходными значениями после 4 нед терапии (р<0,001). В одном из указанных исследований 42,2% пациентов получали другой антигипертензивный препарат в дополнение к лерканидипину (10 мг/сут); при этом снижение среднего АД для этих пациентов было сопоставимым с таковым у тех, кто получал монотерапию лерканидипином (ДАД 26 vs 26 мм рт. ст. и САД 15 vs 14 мм рт. ст., табл. 3).
После 4 и 12 нед лечения в исследовании ELYPSE 50 и 64% пациентов соответственно ответили на терапию, при этом у 32% к моменту завершения лечения отмечалась нормализация уровня АД (<140/90 мм рт. ст., табл. 3).
В исследовании ZANYCAL, данные которого доступны только в виде реферата, 1208 пациентов с эссенциальной АГ получали лерканидипин (о дозировке не сообщается) в течение 6 мес в комбинации с эналаприлом в дозе 20 мг/сут. Последний назначали дополнительно при отсутствии адекватного контроля АД спустя 1 мес лечения (38% пациентов).
В целом в группе средние значения САД и ДАД снизились на 25 и 13 мм рт. ст. после 6 мес терапии; при этом число пациентов, достигших контроля АД, было выше у больных, получавших монотерапию лерканидипином, по сравнению с теми, кто получал комбинированную терапию (72% vs 61%) (контроль АД не указан и о достоверности различий не сообщается).
Сравнение с другими антагонистами кальциевых каналов
Как свидетельствуют результаты двойных слепых перекрестных исследований, лерканидипин в дозе 10-20 мг/сут столь же эффективно снижает САД и ДАД у пациентов с мягкой или умеренной АГ после 2-16 нед терапии, как и нифедипин замедленного высвобождения (SR) в дозе 20-40 мг дважды в день, нифедипин GITS в дозе 30-60 мг 1 раз в сутки, амлодипин 10 мг/сут, фелодипин 10-20 мг/сут и верапамил SR в дозе 240 мг/сут (табл. 3).
Более того, 24-часовой мониторинг АД после назначения препарата показал, что снижение среднего пика ДАД при назначении лерканидипина 10 мг/сут было таким же существенным (18 мм рт. ст.), как и при использовании нифедипина SR 20 мг 2 раза в сутки (18 мм рт. ст.), но несколько меньшим, чем при приеме нифедипина GITS в дозе 60 мг 1 раз в сутки (20 мм рт. ст.) после 16 нед лечения. Однако максимальное снижение ДАД в абсолютных цифрах при приеме лерканидипина было большим, чем при использовании амлодипина в дозе 10 мг 1 раз в сутки (15 мм рт. ст.), верапамила SR в дозе 240 мг 1 раз в сутки (12 мм рт. ст.) и фелодипина пролонгированного высвобождения (ER) в дозе 10 мг 1 раз в сутки (о значениях р в группах не сообщается). Напротив, минимальное снижение ДАД (24 ч после назначения) в абсолютных значениях было выше при приеме лерканидипина (15 мм рт. ст.), чем при использовании почти всех других исследуемых антагонистов кальциевых каналов – 4-13 мм рт. ст. (о достоверности различий не сообщается). Снижение САД при приеме лерканидипина и других антагонистов кальциевых каналов было сопоставимым (13-17 мм рт. ст.).
Частота нормализации АД к 4 нед терапии у пациентов, получавших лерканидипин, составила 72 и 89% соответственно в двух исследованиях и варьировала от 56-89% на момент завершения исследований, продолжительность которых составляла 2-16 нед (табл. 4).
В ходе исследований, в которых дозу лерканидипина титровали от 10 до 20 мг/сут, после 4 нед лечения у пациентов, первоначально не отвечавших на терапию, было констатировано увеличение частоты нормализации АД после повышения дозы препарата.
Сравнение с другими антигипертензивными средствами
В трех исследованиях с хорошим дизайном было показано, что лечение лерканидипином в дозе 10 мг/сут приводит к столь же эффективному снижению АД у больных мягкой и умеренной АГ, как и терапия каптоприлом в дозе 25 мг 2 раза в сутки, атенололом в дозе 50 мг/сут, гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сут. Снижение среднего уровня АД (по сравнению с исходным) было также сопоставимым к моменту завершения лечения (12-24 нед) лерканидипином (САД/ДАД 18-23/11-25 мм рт. ст.) и всеми другими исследуемыми антигипертензивными препаратами, включая лосартан – АД 19-21/11-20 мм рт. ст. (каждая исследуемая группа включала пациентов, которые оставались на начальной дозе, и тех, кому проводили титрацию дозы до достижения эффекта).
Во всех группах лечения количество пациентов, ответивших на терапию, и тех, у кого нормализовалось АД, увеличилось после осуществления титрации дозы до более высокой. Титрация дозы лерканидипина до 20 мг/сут потребовалась 4, 25, 28 и 44% пациентов на 4, 8 и 12 нед лечения соответственно; в тех же исследованиях сходная частота титрации была необходима пациентам, принимавшим гидрохлортиазид (4%), каптоприл (25%), атенолол (18%) и лоcартан (40%). Примечательно, что в нескольких клинических исследованиях доля пациентов с нормализовавшимся АД после 12-24 нед терапии составила 71-100% в группе лерканидипина и 65-96% – в других лечебных группах (табл. 5).
Выраженная АГ
Эффективность лерканидипина у пациентов с выраженной АГ (ДАДі110 мм рт. ст.) была оценена только в одном небольшом рандомизированном неслепом исследовании (n=50); другие исследования включали пациентов данной категории, но в них не было предоставлено отдельных результатов по этой подгруппе больных. Прием лерканидипина в дозе 20-40 мг/сут приводил к достоверному снижению среднего ДАД примерно на 22 и 29 мм рт. ст. у пациентов с выраженной эссенциальной АГ после 30 и 60 дней терапии соответственно, р<0,001 для обоих периодов (в настоящее время для использования одобрен только лерканидипин в дозах 10 и 20 мг/сут). Почти все пациенты, получавшие лерканидипин в дозе 20-40 мг/сут 1 раз в сутки (91%) или как разделенную дозу (96%), отвечали на терапию в течение 3 мес лечения (включая 52 и 68% тех, которые принимали лерканидипин в дозе 20 мг/сут).
АГ, резистентная к лечению
Лерканидипин в дозе 10-30 мг/сут эффективен в составе комбинированной терапии у пациентов с АГ, не отвечающих на лечение другими антигипертензивными средствами. При назначении в качестве вспомогательной терапии в течение 12 нед у 80 пациентов, не отвечавших на терапию атенололом в дозе 50-100 мг/сут, эналаприлом в дозе 10-20 мг/сут или гидрохлортиазидом/амилоридом 25-50/2,5-5 мг/сут, лерканидипин в дозе 10-30 мг/сут продемонстрировал такую же эффективность, как и нитрендипин в дозе 10-30 мг/сут. После 4 нед комбинированной терапии АД нормализовалось (ДАД≤90 мм рт. ст.) у 76% пациентов, получавших лерканидипин в дозе 10 мг/сут, и у 65% больных, принимавших нитрендипин в дозе 10 мг/сут. Эти показатели повысились до 89 и 91% пациентов соответственно после 12 нед лечения (дозы титровали до 20 или 30 мг/сут у пациентов, не отвечавших на терапию после 4 или 8 нед). Во втором исследовании было показано, что прием лерканидипина в дозе 10 мг/сут приводит к достоверному снижению ДАД, измеренного в положении сидя, по сравнению с плацебо (8 vs 5,9 мм рт. ст.; р=0,025) у 214 пациентов с недостаточно контролируемой АГ (ДАД, измеренное в положении сидя, – 95-114 мм рт. ст.) после 4 нед терапии гидрохлортиазидом в дозе 25 мг/сут.
Особые категории
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях с хорошим дизайном, продолжавшихся от 8 нед до 24 мес, было установлено, что у пожилых пациентов (в возрасте старше 60 лет) с мягкой или умеренной АГ или изолированной систолической АГ при приеме лерканидипина в дозе 5-30 мг/сут АД снижается без какого-либо влияния на ЧСС. Снижение средних значений АД при приеме лерканидипина было более выраженным, чем при плацебо, и сопоставимым с таковым при использовании амлодипина в дозе 5-10 мг/сут, нифедипина GITS в дозе 30-60 мг/сут и лацидипина в дозе 2-4 мг/сут после 24-26 нед терапии (табл. 6).
В наиболее крупном исследовании, включавшем пожилых пациентов (COHORT; n=828), было показано, что прием лерканидипина в дозе 10-20 мг/сут приводит к снижению средних значений САД/ДАД на 20/10 мм рт. ст. после 4 нед лечения и на 30/14 мм рт. ст. после 6 мес. Более того, в одном из исследований было показано, что гипотензивный эффект лерканидипина сохраняется более 24 ч; средние значения ДАД через 24 ч после назначения лерканидипина в дозе 10 мг/сут по сравнению с максимальным снижением на 13,3 мм рт. ст. через 4-5 ч после приема дозы (табл. 5).
Эффективность терапии лерканидипином была также подтверждена в ходе двух несравнительных исследований (результаты доступны в виде абстрактов), каждое из которых включало около 300 пациентов пожилого возраста с мягкой и умеренной АГ. После 2 и 6 мес лечения лерканидипином средние значения САД и ДАД снизились на 26-28 и 13-14 мм рт. ст. соответственно (р<0,001 по сравнению с исходными показателями).
В более крупном исследовании COHORT количество пациентов, у которых нормализовалось АД после 6 мес терапии лерканидипином (51%; включает пациентов, остающихся на дозе 10 мг/сут, и тех, у кого дозу титровали до 20 мг/сут), было сопоставимым с таковым после терапии амлодипином в дозе 5-10 мг/сут (56%) или лацидипином в дозе 2-4 мг/сут (54%).
Другие категории
В небольшом рандомизированном двойном слепом исследовании продолжительностью 8 нед лерканидипин эффективно снижал АД у больных СД 2 типа и мягкой/умеренной АГ, но в исследовании ELYPSE оказался менее эффективным у данной категории больных. Средние значения САД и ДАД снижались после 4 нед лечения у пациентов, получавших лерканидипин в дозе 10 мг/сут (n=19), и у больных, принимавших лерканидипин в дозе 20 мг/сут (n=19, значения р для обеих групп <0,01 по сравнению с исходными показателями). Дозировки в каждой группе были повышены на 10 мг у пациентов, не ответивших на терапию через 4 нед, что привело к дальнейшему снижению АД спустя 8 нед в обеих исследуемых группах (оба значения р<0,00 1 по сравнению с исходными показателями). Не наблюдалось достоверных различий в уровне АД у пациентов, получавших лерканидипин в дозе 10 или 20 мг/сут, и у тех больных, которые получали препарат в дозе 20 или 30 мг/сут. К 4 нед лечения нормализация АД отмечалась у одинакового количества больных в каждой группе (55% vs 50%). В исследовании ELYPSE в подгруппе больных СД 2 типа (n=1269) у 16,4% пациентов адекватный контроль АД (<130/85 мм рт. ст.) был достигнут после 3 мес терапии лерканидипином в дозе 10 мг/сут.
Кроме того, в одном обсервационном исследовании (результаты доступны в виде абстракта) сообщается о снижении АД у женщин в постменопаузальном периоде с мягкой или умеренной эссенциальной АГ на фоне приема лерканидипина в дозе 10 мг/сут (n=193; средний возраст 53,9 года). После 6 мес монотерапии лерканидипином средние значения САД и ДАД снизились на 21,9 и 17,6 мм рт. ст. по сравнению с исходными показателями (оба значения р<0,0001), а у 49% пациентов уровень АД нормализовался (<140/90 мм рт. ст.).
Переносимость
Как было показано в клинических исследованиях, лерканидипин хорошо переносится, а большинство побочных реакций при приеме препарата связано с вазодилатацией. В двух наиболее крупных исследованиях, которые включали 9059 и 7046 пациентов с мягкой или умеренной АГ, побочные реакции были отмечены у 1,6 и 6,5% пациентов, получавших лерканидипин в дозе 10 или 20 мг/сут соответственно. Наиболее часто встречались такие побочные реакции, как головная боль (0,2 и 2,9%), отеки лодыжек (0,4 и 1,2%) и ощущение жара (1,0 и 1,1%). В наиболее крупном исследовании большинство побочных реакций наблюдалось на первом месяце терапии; выбыли из исследования по причине плохой переносимости лечения 0,9% пациентов (о типах побочных эффектов не сообщалось).
Как свидетельствует совокупный анализ данных 20 клинических исследований, включавших почти 1800 пациентов с АГ, о побочных реакциях сообщали 11,8% больных, принимавших лерканидипин (10 или 20 мг 1 раз в сутки; n=1317), и 7,0% больных, которые получали плацебо (n=227). Количество пациентов, прекративших терапию (независимо от причины такого решения), было сопоставимым в обеих группах (12,8 и 8,4%). Пациенты, получавшие лерканидипин или плацебо, прекращали участие в исследовании по следующим причинам: побочные реакции (5 и 3%; клинически незначимые), недостаточная эффективность (1 и 1%) и неуточненные субъективные причины (6 и 4%). Наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями при приеме лерканидипина (включая пациентов, получавших 10 или 20 мг (начальную дозу) или 20 мг (титрованную дозу) по сравнению с получавшими плацебо были головная боль (1,7-2,3% vs 1,3%), ощущение жара (0,9-6,1% vs 0,4%), головокружение (0,2-0,6% vs 0,4%), сердцебиение (0,6-8,9 vs 0,4%) и отеки голеней (0,9-6,1% vs 1,3%).
Хорошая переносимость лерканидипина была также продемонстрирована у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) в течение как краткого (8-24 нед), так и длительного (>6 мес) курсов лечения. О побочных реакциях сообщали от <3 до 19,4% пациентов, получавших лерканидипин в дозе 10 или 20 мг/сут. Наиболее частым зарегистрированным побочным эффектом были периферические отеки (2,3-9,3%), хотя в нескольких исследованиях также сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, возникновении ощущения жара и головной боли. Незначительное количество пожилых пациентов, получавших лерканидипин, прекратило участие в клинических исследованиях по причине развития побочных реакций, которые включали дистальные отеки (2 из 309), диспепсию (2 из 96), головную боль, желудочный дискомфорт и/или лихорадку (4 из 88) и боль в эпигастральной области (1 из 37). При этом частота побочных реакций у пожилых пациентов, получавших лерканидипин в дозе 10 и 20 мг/сут, была сопоставима (7,1-11,2% vs 8,3-11,1%).
Прием лерканидипина в рекомендованных дозах (10 или 20 мг/сут), как правило, не оказывает значимого воздействия на ЧСС у пациентов с эссенциальной АГ, хотя в исследовании ELYPSE было выявлено незначительное, но достоверное уменьшение ЧСС спустя 1 и 3 мес терапии препаратом в дозе 10 мг/сут (р<0,01 по сравнению с исходными показателями; о клиническом значении данного снижения ЧСС не сообщается). Более того, в соответствии с результатами клинических испытаний лерканидипин не оказывает существенного влияния на параметры ЭКГ.
Сравнение с другими антигипертензивными препаратами
В клинических исследованиях с хорошим дизайном было показано, что лерканидипин в дозе 10 или 20 мг/сут характеризуется таким же профилем переносимости, как и каптоприл в дозе 50-100 мг/сут. Головная боль и отеки были наиболее часто встречающимися побочными реакциями, частота которых была сопоставимой в обеих группах больных.
По сравнению с антагонистами кальциевых каналов нитрендипином (10 или 20 мг/сут), нифедипином SR (20-40 мг 2 раза в сутки) и нифедипином GITS (30-60 мг 1 раз в сутки), прием лерканидипина в дозе 5-20 мг 1 раз в сутки в течение 8, 12, 16 или 24 нед был ассоциирован с более низкой общей частотой развития побочных реакций (рис. 2). В группе больных, получавших лерканидипин, также сообщалось о меньшей частоте отмены препарата, хотя эти различия не были статистически достоверными.
В крупном долговременном исследовании COHORT (продолжительность лечения 6-24 мес), участие в котором приняли 828 пожилых пациентов (старше 60 лет) с мягкой и умеренной АГ, о побочных реакциях сообщили 26% больных, получавших лерканидипин (10-20 мг/сут). В то же время при приеме амлодипина (5-10 мг/сут) и лацидипина (2-4 мг/сут) о побочных реакциях сообщали 28 и 22% пациентов соответственно. Наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщали во всех трех исследуемых группах, были периферические отеки; при этом частота их развития у пациентов, принимавших лерканидипин, была примерно наполовину меньшей, чем при использовании амлодипина (9,3% vs 19%; р<0,001). В этом же исследовании сообщается, что частота возникновения отеков у пациентов, получавших лацидипин, составила 4,3% (отношение шансов =0,44 (95% ДИ, 0,21-0,93). Однако достоверных различий в количестве пациентов, получавших лацидипин или лерканидипин, которые прекратили лечение по причине развития периферических отеков, зарегистрировано не было (1,4% vs 2,4%).
Несколько противоположные данные в отношении частоты развития периферических отеков были получены в ходе 24-недельного исследования ELLE (Elderly and Lercanidipine), участие в котором приняли 324 пациента пожилого возраста (старше 65 лет) с мягкой и умеренной АГ: она составила 2,8% при приеме лерканидипина в дозе 5-10 мг/сут и 6,4% (р<0,10) при использовании лацидипина в дозе 2-4 мг/сут. При этом количество пациентов, прекративших лечение по причине возникновения отеков, было сопоставимо в обеих группах (1,9% vs 1,9%) и меньшим, чем то, о котором сообщали пациенты, принимавшие нифедипин (7,3%). Следует отметить, что в этом исследовании пациенты получали меньшую дозу лерканидипина (5-10 мг/сут), чем рекомендуемая в настоящее время, тогда как пациенты в группе лацидипина принимали одобренную дозу этого препарата (2-4 мг/сут) (табл. 6).
Более того, несравнительное многоцентровое исследование с участием 115 пациентов, у которых была отмечена вазодилатация во время приема амлодипина, нифедипина GITS, фелодипина или нитрендипина, показало, что распространенность данной побочной реакции значимо снизилась после того, как препарат был заменен лерканидипином в дозе 10-20 мг/сут в течение 4 нед. В целом частота развития отеков снизилась на 46%, ощущения жара – на 51%, головной боли и кожной сыпи – на 53% (все значения р<0,001).
Дозирование и режим назначения
Лерканидипин в лекарственной форме для перорального приема доступен в большинстве стран Европы (включая Великобританию), Азии, Австралии и Южной Америки. Информация по назначению препарата в Великобритании указывает, что терапия лерканидипином должна использоваться при лечении мягкой и умеренной АГ, при этом начальная доза должна составлять 10 мг 1 раз в сутки и приниматься как минимум за 15 мин до еды (с целью увеличения абсорбции). У пациентов, у которых отсутствует удовлетворительный ответ на терапию после не менее 2 нед приема препарата, доза может быть повышена до 20 мг/сут.
Коррекция дозы лерканидипина на начальном этапе лечения у лиц пожилого возраста и пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек или печени не требуется, хотя начало лечения и титрация дозы у них должны осуществляться с осторожностью. Лерканидипин не рекомендован для применения у пациентов с выраженной дисфункцией почек и печени (клиренс креатинина <10 мл/мин), а также у пациентов моложе 18 лет.
Лерканидипин противопоказан во время беременности и грудного вскармливания, у женщин с сохраненной репродуктивной функцией при условии отсутствия использования эффективных средств контрацепции, у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка, нелеченной застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и в течение первого месяца после перенесенного инфаркта миокарда. Производитель препарата также рекомендует соблюдать особую осторожность при его назначении пациентам с синдромом слабости синусового узла, у которых водитель ритма не находится in situ.
Лерканидипин не должен назначаться совместно с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол и эритромицин) или циклоспорином, а также при употреблении грейпфрутового сока. Кроме того, следует соблюдать осторожность при назначении лерканидипина с индукторами (фенитоин, карбамазепин и рифампицин) или другими субстратами (мидазолам, метопролол, пропранолол и амиодарон) CYP3A4. Кроме того, коррекция дозы сможет понадобиться и при одновременном назначении антагонистов β-адренорецепторов.
Лерканидипин может безопасно назначаться одновременно с варфарином, симвастатином, β-метилдигоксином и циметидином в низких дозах (≤800 мг/сут), однако пациенты, параллельно получающие дигоксин, должны тщательно наблюдаться лечащим врачом с целью своевременного выявления признаков дигиталисной интоксикации.
Роль лерканидипина в ведении пациентов с АГ
АГ является значимым фактором риска развития кардиологической патологии и инсульта. Распространенность АГ в западной популяции достигает 20%, являясь огромным финансовым бременем для системы здравоохранения. Исходя из этого, эффективное ведение пациентов с АГ является первоочередной задачей системы здравоохранения в большинстве стран мира и включает мероприятия, направленные на модификацию образа жизни, и медикаментозное лечение.
Руководства по ведению пациентов с АГ в разных странах мира различаются несущественно. Однако рекомендации, опубликованные недавно Объединенным национальным комитетом по профилактике, выявлению, оценке и лечению повышенного АД (JNC-VII, май 2003) и Европейским обществом по гипертензии (ESH, июнь 2003), рекомендуют снижение АД <140/90 мм рт. ст. (если переносится) и <130/80 мм рт. ст. в группах высокого риска, в частности у пациентов с СД и заболеваниями почек.
Руководство JNC-VII подчеркивает, что терапия АГ должна начинаться с применения диуретиков как в режиме монотерапии, так и в комбинации с одним из препаратов другого класса (ингибитором АПФ, антагонистами β-адренорецепторов, блокаторами рецепторов ангиотензина II, антагонистами кальциевых каналов). Однако в JNC-VII также указано, что антагонисты кальциевых каналов могут быть использованы в качестве терапии первой линии у пациентов с изолированной систолической АГ и у больных с сопутствующей стенокардией напряжения. Напротив, руководство ESH отмечает, что все классы препаратов могут быть использованы для как начальной, так и поддерживающей антигипертензивной терапии.
Лерканидипин – дигидропиридиновый антагонист кальциевых каналов ІІІ поколения – продемонстрировал антигипертензивную эффективность у пациентов с мягкой и умеренной АГ. Клинические исследования показывают, что лерканидипин в дозе 10-20 мг/сут столь же эффективно снижает АД у пациентов с мягкой и умеренной АГ в течение краткого курса терапии, как и нифедипин SR 20-40 мг 2 раза в сутки, амлодипин в дозе 10 мг/сут, фелодипин 10-20 мг/сут, верапамил 240 мг/сут, лосартан 50-100 мг/сут и нифедипин GITS 30-60 мг/сут. Средние пиковые снижения АД на фоне приема лерканидипина, измеренного с помощью суточного мониторинга АД, были также сопоставимы с таковыми при применении других антагонистов кальциевых каналов. Более того, достоверное снижение АД при приеме лерканидипина в дозе 10-20 мг/сут было подтверждено в двух масштабных несравнительных исследованиях, включавших в целом более 16 тыс. пациентов с АГ І-ІІІ ст.
Во всех руководствах по ведению больных с АГ указано, что большинство пациентов для достижения целевых уровней АД нуждаются в назначении двух и более антигипертензивных препаратов. Таким образом, использование средств, обладающих приемлемым профилем безопасности в составе комбинированного лечения, является ключевым фактором для обеспечения успеха антигипертензивной терапии. Данные исследований свидетельствуют, что назначение комбинации блокатора кальциевых каналов и ингибитора АПФ приводит к получению дополнительного антигипертензивного эффекта и улучшению профиля безопасности терапии. Более того, лерканидипин эффективно снижает АД, когда используется как дополнительная терапия у пациентов, у которых не отмечается существенного ответа на монотерапию атенололом (β-адреноблокатор), гидрохлортиазидом (диуретик) или эналаприлом (ингибитор АПФ). О каких-либо побочных реакциях при комбинированной терапии не сообщалось.
Лерканидипин хорошо переносился во время монотерапии у пациентов с мягкой и умеренной АГ. Побочные реакции в основном были связаны с вазодилатацией и включали головную боль, головокружение, ощущение жара и отеки. Важно, что применение лерканидипина в дозе 10-20 мг/сут было ассоциировано с более низкой частотой развития отеков, чем прием амлодипина в дозе 5-10 мг/сут или нифедипина GITS в дозе 30 мг/сут.
Терапия лерканидипином была эффективна и у пожилых пациентов (старше 60 лет) как с мягкой и умеренной АГ, так и с изолированной систолической АГ. Снижение АД при приеме лерканидипина в дозе 5-30 мг/сут было сопоставимым с таковым при приеме амлодипина в дозе 5-10 мг/сут, нифедипина GITS в дозе 30-60 мг/сут и лацидипина в дозе 2-4 мг/сут после 24-26 нед терапии. Кроме того, частота сообщений о развитии побочных реакций в каждой группе была одинаковой. Как было оценено в ряде исследований, лерканидипин может также снижать АД у пациентов с выраженной АГ и у больных с мягкой/умеренной АГ и СД 2 типа.
Руководства JNC-VII и ESH, как и рекомендации Международного общества по гипертензии ВОЗ (WHO-ISH) и Британского общества по гипертензии (BSH), признают, что первичной целью при лечении АГ является уменьшение заболеваемости и смертности посредством снижения АД и модификации других кардиоваскулярных факторов риска. Исследования свидетельствует, что антагонисты кальциевых каналов могут эффективно снижать кардиоваскулярную смертность и заболеваемость, но специфические клинические исследования с лерканидипином до настоящего времени не проводились. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что терапия лерканидипином может уменьшать выраженность гипертрофии левого желудочка и улучшать гликемический профиль у пациентов с мягкой/умеренной АГ и СД. Таким образом, оценка прямого влияния терапии лерканидипином на частоту кардиоваскулярной заболеваемости и смертности является предметом значительного клинического интереса.
Существующая на сегодня информация об особенностях назначения препарата свидетельствует, что терапия лерканидипином должна начинаться с дозы 10 мг/сут и при необходимости через 2 нед постепенно титроваться до более высокой (20 мг/сут) у пациентов, которые не отвечают на лечение. Недавние клинические исследования продемонстрировали, что количество пациентов, у которых АД снизилось или нормализовалось (<140/90 мм рт. ст.), может быть увеличено при повышении дозы до 20 мг/сут больным, не отвечающим на терапию. По сути, доза 20 мг/сут может быть необходима у некоторых пациентов с мягкой/умеренной или выраженной АГ для эффективного контроля АД.
В заключение стоит отметить, что лерканидипин является эффективным и хорошо переносимым антигипертензивным препаратом, который принимается 1 раз в сутки. Более того, в клинических испытаниях этот препарат продемонстрировал эффективность у пациентов с выраженной или резистентной АГ (в качестве дополнительной терапии), у пожилых больных и у пациентов с СД 2 типа. Важно, что лерканидипин столь же эффективен и так же хорошо переносится, как и многие другие антагонисты кальциевых каналов, но при этом характеризуется более низкой частотой развития периферических отеков. Данные ограниченных клинических испытаний свидетельствуют, что этот препарат может быть эффективным компонентом комбинированной терапии. Таким образом, лерканидипин является целесообразным выбором для лечения пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной АГ.
Drugs 2003; 63 (22):2449-2472.
Статья напечатана в сокращении.
Подготовила Елена Барсукова