27 березня, 2015
Артериальная гипертензия и дислипидемия
Окончание. Начало в № 8.
Частые побочные реакции – кожный зуд, гиперурикемия, развитие периферической инсулинорезистентности, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – ограничивают применение препаратов этой группы. Аспирин, обладающий антипростагландиновым действием, способствует уменьшению выраженности побочных реакций.
Фибраты – производные фиброевой кислоты – влияют на синтез и распад липидных частичек, обогащенных триглицеридами. Применение фибратов позволяет снизить уровень триглицеридов на 20-50% с параллельным повышением содержания липопротеидов высокой плотности на 10-20%. Влияние препаратов этой группы на липопротеиды низкой плотности менее предсказуемое, но в целом на фоне терапии отмечают снижение их уровня на 5-20%. Назначают фибраты при дислипидемии с повышенным уровнем триглицеридов и сниженным содержанием ЛПВП.
В настоящее время из фибратов наиболее широко применяются фенофибрат и гемфиброзил. Результаты контролируемых исследований показали, что клофибрат (препарат первого поколения) обладает проонкогенным эффектом и провоцирует образование холестериновых камней в желчном пузыре, что послужило основанием к отказу от его использования. Современные фибраты лишены указанных побочных эффектов, однако при их приеме не исключено развитие нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение активности креатинфосфокиназы вследствие миопатии, потенцирование действия варфарина.
Cтатины обратимо ингибируют фермент ГМГ-КоА-редуктазу, что способствует торможению внутриклеточного биосинтеза холестерина и уменьшению его запасов в печени. Необходимость восстановления внутриклеточного гомеостаза холестерина приводит к увеличению плотности рецепторов ЛПНП в гепатоцитах и, следовательно, ускорению процесса выведения холестерина из плазмы. Терапия статинами способствует снижению уровня ЛПНП в крови на 18-55%, триглицеридов – на 7-30% и повышению содержания липопротеинов высокой плотности на 5-15%. В среднем статины в целевых дозах снижают уровень ЛПНП на 30-40%, что способствует такому же снижению сердечно-сосудистого риска в течение ближайших 5 лет. Именно к такому снижению уровня ЛПНП следует стремиться при назначении статинов. Их дозы, оказывающие подобный эффект, принято называть стандартными. Дальнейшее удвоение дозы сверх стандартной приводит к дополнительному снижению уровня холестерина ЛПНП в среднем лишь на 6%.
Одним из требований к назначению липидоснижающих препаратов является применение такой дозы, которая обеспечивала бы, по крайней мере, умеренное снижение кардиального риска. При этом необходимо учитывать, что снижение уровня ЛПНП на 1% сопровождается уменьшением риска развития кардиальных событий также примерно на 1%.
Исследования, проведенные в последнее десятилетие, показали, что из всех липидоснижающих препаратов статины являются наиболее эффективным средством для снижения уровня ЛПНП и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. Терапия статинами способствует существенному снижению кардиальной и общей смертности и, что особенно примечательно, частоты первичных и повторных инсультов, несмотря на ограниченное количество данных о взаимосвязи между уровнем холестерина в плазме крови и риском развития острых нарушений мозгового кровообращения.
Эффективность липидоснижающей терапии с целью первичной и вторичной профилактики доказана в большом количестве многоцентровых исследований у больных с ИБС и нескольких исследованиях у пациентов с АГ. Актуальность коррекции дислипидемии у больных с АГ обусловлена еще и тем, что выраженность действия антигипертензивных препаратов зависит от уровня холестерина в плазме крови. В зависимости от поставленных целей липидoснижающую терапию у пациентов с АГ применяют для первичной и вторичной профилактики; доказано также прямое влияние липидoснижающих препаратов на уровень АД. При лечении больных с АГ и сопутствующей дислипидемией необходимо учитывать наличие антиатеросклеротического действия у некоторых антигипертензивных препаратов, что дает им преимущество в лечении данной категории пациентов.
Первичная профилактика у больных с АГ и дислипидемией направлена на предупреждение и уменьшение риска развития сердечно-сосудистых осложнений в ближайший (< 10 лет) и отдаленный (>10 лет) периоды. Мероприятия по первичной профилактике предусматривают изменение образа жизни и применение липидoснижающей терапии, назначение которой зависит от результатов оценки общего риска сердечно-сосудистой смерти, под которым подразумевают вероятность развития фатального сердечно-сосудистого события в течение определенного периода времени.
Эффективность липидoснижающей терапии статинами у больных с АГ с целью первичной профилактики показана в рандомизированном плацебо контролируемом исследовании, в котором участвовали нормотензивные и гипертензивные пациенты с предполагаемым 6% риском развития ИБС в 10-летний период, а также в исследовании ASCOT-LLA. Исследование было досрочно прекращено из-за явного преимущества терапии аторвастатином по сравнению с плацебо. В исследовании ALLHAT применение правастатина у 10 355 пациентов с АГ, имевших не менее одного фактора риска, вопреки ожиданиям, влияло на прогноз не так значимо. В группе приема правастатина отмечали недостоверное уменьшение случаев фатальных и нефатальных коронарных событий (на 9%), фатального и нефатального инсульта (на 9%). В исследовании не выявлено влияния правастатина на общую смертность, что, возможно, связано с меньшим, чем предполагалось, влиянием препарата на уровни общего холестерина и ЛПНП, снизившиеся всего лишь на 11 и 17% соответственно.
Вторичная профилактика. Целесообразность применения липидоснижающей терапии статинами с целью вторичной профилактики у пациентов с ИБС подтверждена результатами исследований 4S, LIPID, WOSCOPE и других, у пациентов с АГ и ИБС – результатами исследования HPS. Исследование 4S, в котором было обследовано 4444 больных с ИБС, показало, что симвастатин уменьшает риск кардиальной смерти в сравнении с плацебо на 42%, а общей смертности – на 30%. Частота инсультов и транзиторных ишемических атак на фоне лечения уменьшилась на 28%. Это исследование продемонстрировало, что положительное влияние симвастатина не зависит от исходного уровня холестерина и что нет такого уровня ЛПНП, при котором его дальнейшее снижение будет бесполезным.
Подтверждение вышеприведенным данным получено в исследованиях CARE и LIPID. В первом из них применение правастатина у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, способствовало снижению сердечно-сосудистой смертности на 20%, риска развития нефатального инфаркта миокарда на 23%, инсульта на 31%. В отличие от исследования 4S, в исследовании CARE не установлено дополнительного преимущества от снижения содержания в плазме ЛПНП ниже определенного уровня (в данном исследовании 125 мг/дл).
Результаты исследования LIPID подтвердили необходимость назначения липидoснижающей терапии практически всем больным с ИБС независимо от уровня холестерина в силу ее положительного влияния на прогноз заболевания: применение правастатина у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда в анамнезе способствовало снижению относительного риска общей смертности на 21%, кардиальной – на 24%, развития инсульта – на 20%.
В исследовании WOSCOPЕ у больных с ИБС и гиперхолестеринемией терапия правастатином уменьшала частоту коронарных событий на 31%, риск развития нефатального инфаркта миокарда – на 31%, сердечно-сосудистую смертность – на 32%, а также способствовала снижению риска развития сахарного диабета на 30%.
В исследовании HPS приняли участие 205 636 пациентов в возрасте 40-80 лет, с уровнем холестерина > 3,5 ммоль/л (135 мг/дл), имевших высокий риск сердечно-сосудистых событий. У 47% больных имелась АГ. Критериями включения были ИБС, атеросклеротические заболевания периферических артерий или сахарный диабет. Применение симвастатина в суточной дозе 40 мг способствовало снижению общей смертности (на 13%) и сердечно-сосудистой смертности (на 27%), частоты развития фатального и нефатального инсульта (на 25%), сердечно-сосудистой реваскуляризации (на 24%). Это исследование показало, что липидоснижающую терапию статинами необходимо проводить не только у больных с ИБС, но и у пациентов, имеющих эквиваленты высокого риска ИБС (перенесенный ишемический инсульт, атеросклероз периферических артерий и сахарный диабет 2 типа), диагностированной более 10 лет назад.
Прямое антигипертензивное действие липидоснижающих препаратов, доказанное в ряде исследований последних лет [7, 15, 29, 32], связано, очевидно, с их свойством уменьшать жесткость сосудистой стенки, что способствует повышению вазодилататорных свойств сосудов [39]. Существенную роль в антигипертензивном эффекте статинов играют также их положительное влияние на функцию эндотелия, потенцирование высвобождения и увеличения биодоступности оксида азота, способность к торможению пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
Антиатеросклеротическое действие антигипертензивных препаратов наиболее доказано у антагонистов кальция и ингибиторов АПФ. Ряд исследований – VHAS (1998), PREVENT (1999), ELSA (2002), HOPE (1999) и EUROPA (2003) – свидетельствуют, что антагонисты кальция и ингибиторы АПФ, не влияя непосредственно на липидный спектр крови, улучшают течение атеросклероза и прогноз заболевания. В последние годы такой же эффект выявлен и у
β1-селективных адреноблокаторов (исследования BCAPS, ELVA) и даже у диуретика хлорталидона (исследование VHAS).
Среди антагонистов кальция лацидипин, по-видимому, обладает наиболее сильными антиатеросклеротическими свойствами. Его антиоксидантная активность сопоставима с активностью витамина Е и превосходит таковую всех других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда.
Лацидипин более тесно, чем другие антагонисты кальция, связывается с мембраной клетки. Это определяет его высокую локальную концентрацию в тканях сосудов (к которым он высокоселективен), что имеет особенно большое значение в условиях гиперхолестеринемии, когда вследствие нагрузки клеточной мембраны холестерином ее доступность для антагонистов кальция уменьшается. Тесное связывание с мембраной определяет большую продолжительность действия лацидипина и способность вмешиваться во многие внутриклеточные процессы, происходящие на ранних этапах атерогенеза. В эксперименте доказано, что он уменьшает содержание окисленных ЛПНП в стенке артерии, подавляет миграцию моноцитов и гладких мышц сосудов, уменьшает захват холестерина макрофагами и препятствует образованию пенистых клеток. Помимо этого, лацидипин оказывает стимулирующее действие на продукцию эндотелием NO, увеличивая активность эндотелиальной NO-синтазы. В целом это свидетельствует о защитном действии лацидипина на функцию эндотелия.
К одним из самых перспективных групп лекарственных средств с доказанным антиатерогенным действием относятся ингибиторы АПФ. Воздействие этих препаратов на атерогенез определяется не прямыми фармакологическими эффектами, а их свойством оказывать положительное влияние на структурно-функциональное состояние сосудистой стенки посредством действия на ключевые звенья патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. Антиатерогенные свойства ингибиторов АПФ обусловлены их комплексным действием:
• антимитогенным;
• антитромботическим;
• антиоксидантным;
• стабилизирующим (на атеросклеротическую бляшку);
• защитным влиянием на эндотелий посредством гемодинамических эффектов, торможения разрушения брадикинина, уменьшения высвобождения эндотелина, увеличения синтеза NO.
Выявленные в экспериментальных моделях антиатеросклеротические и антипролиферативные свойства ингибиторов АПФ, обусловленные их ролью в регуляции эндотелиальной функции, локальной продукции ангиотензина II, влиянием на биодоступность и разрушение брадикинина, процессы митогенеза, получили подтверждение в крупномасштабных клинических исследованиях.
В последние годы в клинических исследованиях – BCAPS (2001), ELVA (2002) впервые получено подтверждение экспериментальных данных о наличии антиатеросклеротического эффекта у β-адреноблокаторов, что было несколько неожиданным ввиду доказанного отрицательного влияния препаратов этой группы на липидный обмен. Однако, по-видимому, положительные гемодинамические эффекты препаратов этой группы превосходят их отрицательное действие на липидный профиль. Гемодинамические изменения (уменьшение внутрисосудистого напряжения сдвига), обусловленные β-адреноблокаторами, а также их ингибирующее влияние на симпатоадреналовую систему опосредованно оказывают защитное действие на эндотелий сосудов, способствуя уменьшению его повреждения, подавлению высвобождения факторов роста, снижению проницаемости сосудистой стенки и ослаблению негативных метаболических эффектов, обусловленных симпатоадреналовой стимуляцией
Первым клиническим исследованием, показавшим наличие антиатеросклеротических свойств у β-адреноблокаторов, стало исследование BCAPS (2001), в котором изучали влияние низких доз (25 мг в сутки) метопролола длительного действия на прогрессирование утолщения комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов с бессимптомным течением атеросклеротического процесса.
Метопролол замедленного высвобождения при 3-летнем приеме достоверно замедлял утолщение комплекса интима-медиа в области бифуркации сонной артерии через 18 и 36 мес наблюдения, а также уменьшал общую смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений.
В исследовании ELVA (2002) получено подтверждение антиатеросклеротического действия β-адреноблокаторов. При совместном с липидоснижающей терапией назначении метопролола последний оказывал дополнительное и отличающееся по механизму положительное влияние на темпы прогрессирования атеросклеротического процесса, уменьшая толщину комплекса интима-медиа через 12 и 36 мес терапии.
Данные приведенных исследований свидетельствуют о способности ряда антигипертензивных средств замедлять развитие атеросклеротического процесса, что является дополнительным основанием для индивидуального выбора препаратов пациентам с АГ и дислипидемией.