27 березня, 2015
«Трудная» астма: жизнь продолжается
Dum spiro spero.
(Пока дышу, надеюсь)
Овидий
Эпидемиология
Врачи общей практики и пульмонологи, ежедневно оказывающие помощь пациентам с бронхиальной астмой, не понаслышке знают о серьезности этого заболевания, его увеличивающейся распространенности и связанных с ним неуклонно растущих экономических затратах.
Бронхиальная астма – одно из наиболее частых хронических заболеваний современного общества. Ее регистрируют более чем у 5% взрослого населения и почти у 10% детей.
Данные о распространенности тяжелой астмы противоречивы, отчасти из-за отсутствия универсального определения этой формы заболевания. Однако наравне с повсеместным ростом общего числа больных астмой возникла устойчивая тенденция к увеличению числа пациентов, нуждающихся в оказании неотложной помощи, часто госпитализируемых в связи с тяжелым течением болезни, обострение которой зачастую носит угрожающий жизни характер.
Определение
В Глобальной стратегии лечения и профилактики астмы (GINA, 2005) тяжелым считается заболевание, для которого характерны ежедневные симптомы, ограничивающие физическую активность, частые обострения и ночные проявления, а также снижение ОФВ1 менее 60% от должных величин и суточные колебания пиковой скорости выдоха (ПСВ) свыше 30%.
Британское торакальное общество классифицирует тяжелую астму с учетом достаточной медикаментозной терапии как заболевание, при котором контроль достигается лишь с использованием высоких доз ингаляционных кортикостероидов и/или оказывающих системное действие.
В 2000 году Американское торакальное сообщество определило «рефрактерную астму» как состояние с наличием одного и более основных и двух и более малых критериев, учитывающих потребность в медикаментах, симптомы астмы, частоту обострений и степень обструкции дыхательных путей.
В исследовании Европейского сообщества ENFUMOSA диагноз «тяжелая астма» устанавливали пациентам с персистирующими симптомами заболевания и повторяющимися, несмотря на высокие дозы ингаляционных кортикостероидов и бронходилататоров длительного действия, обострениями; больным астмой, нуждающимся в постоянном приеме кортикостероидов, оказывающих системное действие, для достижения контроля заболевания; пациентам с угрожающими жизни приступами астмы в анамнезе.
Наиболее точным следует считать определение, в котором тяжелая астма рассматривается как тяжело контролируемая, резистентная к терапии, рефрактерная астма, плохой контроль над которой подтверждается персистирующими симптомами, частыми обострениями и постоянной вариабельной бронхиальной обструкцией, несмотря на применение высоких доз кортикостероидов в ингаляционной форме или оказывающих системное действие.
Клинические варианты (терминология)
В мировой медицинской литературе используется ряд терминов для обозначения трудно поддающейся лечению бронхиальной астмы: острая и хроническая тяжелая, резистентная к терапии, трудно контролируемая, рефрактерная, стероидозависимая, стероидорезистентная, смертельная (фатальная), «трудная», «хрупкая» (нестабильная). Такое изобилие названий отражает гетерогенность клинических проявлений тяжелой астмы. В них характеризуются последовательность возникновения симптомов и обострений, хронизация и быстрота развития приступов, ответ на проводимую терапию. Систематизируя все многообразие имеющихся терминов, можно выделить три основных клинических варианта тяжелой астмы.
1. Бронхиальная астма с частыми тяжелыми обострениями
На сегодня известно большое количество факторов, обусловливающих развитие тяжелых обострений. Это респираторные вирусные инфекции, атипичные бактериальные возбудители (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae), воздействие аллергенов, промышленных и бытовых поллютантов, прекращение приема базисных препаратов, гормональный дисбаланс (например, синдром предменструального напряжения). Немаловажную роль играет психосоциальный статус пациента, от которого напрямую зависит желание и способность выполнять назначения врача, а значит и достижение контроля над астмой.
Вариантом астмы с частыми обострениями является «хрупкая» (нестабильная) астма – заболевание, для которого характерна высокая хаотичная вариабельность ПСВ, несмотря на прием ингаляционных кортикостероидов в высоких дозах. Патогенетической основой нестабильной астмы служит гиперреактивность дыхательных путей. Выделяют два клинических фенотипа хрупкой астмы. Первый характеризуется постоянной высокой вариабельностью ПСВ, несмотря на лечение, подобранное по существующим стандартам. У пациентов с первым типом нестабильной астмы часто отмечают психологические расстройства. Одной из вероятных причин обострения может быть гастроэзофагеальный рефлюкс как следствие применения противоастматических препаратов в высоких дозах. Возможно, нестабильность астмы связана с содержанием фреона в ингаляторах, и, назначив эти же препараты в форме сухой пудры, можно значительно улучшить состояние больных. Пациенты с нестабильной астмой первого типа хорошо реагируют на β2-агонисты, применяемые через небулайзер, или их пролонгированные формы.
Второй фенотип характеризуется внезапным спорадическим снижением ПСВ у пациентов с хорошо контролируемой болезнью на исходном этапе. Примером этого клинического варианта служит непереносимость аспирина и других НПВП, при которых у больных с хорошим исходным состоянием после приема провоцирующего лекарства может развиться тяжелейшее обострение. У пациентов со вторым типом нестабильной астмы часто отмечается пищевая аллергия. Поскольку возникновение обострения у них практически всегда непредсказуемо, предотвратить его крайне трудно. Прогноз у таких больных всегда серьезен.
Особо следует охарактеризовать термины «астматический статус», «внезапно возникшая тяжелая астматическая атака», «медленно развивающаяся астматическая атака», которые отражают процессы обострения заболевания.
Астматический статус характеризуется клинической картиной нарастающего обострения и резким снижением эффективности бронхорасширяющих препаратов. В клинической картине обострения бронхиальной астмы появляется такой синдром, как «немое легкое», в особо тяжелых случаях развивается гипоксическая кома. Основной причиной развития астматического статуса является бесконтрольный прием β2-агонистов.
Внезапно или медленно развивающаяся астматическая атака отражает темпы развития обострения заболевания. Так, примером может служить замедленное обострение болезни при респираторной вирусной инфекции.
Термин «фатальная астма» используют для описания тяжелого обострения или внезапной смерти у пациента с бронхиальной астмой. К группе повышенного риска возникновения фатальной астмы относят пациентов с эпизодами острой дыхательной недостаточности, требующей интубации, респираторным ацидозом, двумя и более госпитализациями по поводу бронхиальной астмы, несмотря на лечение кортикостероидами, оказывающими системное действие, двумя и более случаями пневмоторакса или пневмомедиастинума, развившимися в связи с астмой. У пациентов, получающих препараты трех и более классов по поводу астмы, риск возникновения внезапной смерти также высок. Среди причин фатальной астмы следует выделить низкий социально-экономический статус, недоступность медицинской помощи, депрессию, сознательный отказ от лечения, наркоманию.
2. Хроническая тяжелая бронхиальная астма
Отличительными чертами этой формы заболевания являются постоянное наличие симптомов, ограничивающих физическую активность и сон, низкие (менее 60% от нормы) показатели объема форсированного выдоха, наличие мало обратимой бронхиальной обструкции, несмотря на полноценную медикаментозную терапию с использованием максимальных доз препаратов. Факторами, способствующими развитию «рефрактерной» астмы, являются персистирующее эозинофильное воспаление дыхательных путей, воздействие табачного дыма и промышленных поллютантов, начало астмы в детском возрасте с ранним снижением функции внешнего дыхания, неатопический характер астмы и наличие хронической инфекции дыхательных путей.
3. Тяжелая астма со стероидной резистентностью или стероидной зависимостью
Еще одной формой тяжелой астмы является «стероидозависимая» и «стероидорезистентная», или «резистентная к терапии», бронхиальная астма. У пациентов со стероидной зависимостью не всегда отмечаются частые обострения или имеется мало обратимая выраженная обструкция дыхательных путей. Однако для поддержания контроля над астмой они постоянно нуждаются в приеме высоких доз кортикостероидов в ингаляционной форме или оказывающих системное действие. Снижение дозы базисных препаратов ведет к прогрессирующему ухудшению состояния таких пациентов, а повышение может уменьшить выраженность симптомов и стабилизировать течение болезни. Доказано, что эта форма тяжелой астмы чаще развивается у пациентов, заболевших в более старшем возрасте и не имеющих признаков атопии.
Возможным механизмом развития стероидной резистентности при тяжелой астме может быть вторичное нарушение регуляции глюкокортикостероидных рецептров вследствие бесконтрольного длительного назначения гормонов, оказывающих системное действие, или уменьшение количества стероидных рецепторов. Снижение эффективности глюкокортикостероидов при тяжелых формах астмы связывают с изменениями спектра клеток воспаления, аккумулирующихся в слизистой оболочке дыхательных путей. Эозинофильная инфильтрация уступает место преимущественной нейтрофильной, что, возможно, оказывает влияние на биологические эффекты стероидов.
Другое объяснение развития резистентности, возможно, состоит в том, что глюкокортикостероиды не только не влияют на гипертрофию гладких мышц бронхов, но и усугубляют миопатию респираторных мышц (диафрагма, межреберные мышцы и мышцы верхнего плечевого пояса). Причиной вторичной стероидной устойчивости также может быть длительное применение β2-агонистов, вирусная инфекция и эндогенное нарушение уровня женских половых гормонов. Полная стероидная невосприимчивость при астме (отсутствие эффекта от приема 40 мг преднизолона в сутки в течение 14 дней) отмечается редко и, вероятнее всего, обусловлена врожденной аномалией глюкокортикостероидных рецепторов.
Тяжелая астма: причины отсутствия контроля
Далеко не все пациенты с симптомами тяжелой астмы на самом деле страдают этой формой заболевания. В этом разделе мы хотели бы рассмотреть основные причины, по которым не удается установить адекватный контроль над симптомами заболевания.
1. Неверно установленный диагноз
Поскольку симптомы астмы (приступы удушья, одышка, хрипы в легких) не являются строго специфичными, не следует отрицать возможности наличия у пациента другого заболевания. Перечень патологических состояний, наиболее часто маскирующихся под трудно контролируемую астму, приведен в таблице 1.
Большое количество заболеваний, с которыми необходимо провести дифференциальную диагностику при наличии симптомов тяжелой астмы, обусловливает тщательность и большой объем обследования таких пациентов (табл. 2). Диагноз «тяжелая бронхиальная астма» должен быть подтвержден объективными доказательствами обратимой бронхиальной обструкции или гиперреактивности дыхательных путей.
2. Наличие сопутствующей патологии
Некоторые сопутствующие заболевания могут обусловливать повышение частоты возникновения и степени тяжести обострений бронхиальной астмы (табл. 3). Правильная диагностика и лечение по поводу этих патологических состояний способствует улучшению контроля над симптомами тяжелой астмы.
3. Постоянное воздействие раздражающих факторов
Постоянное воздействие аллергенов даже в низких концентрациях способствует поддержанию воспаления в дыхательных путях, усугубляя тяжесть симптомов астмы. Наиболее частыми причинами атопии выступают домашняя пыль, плесневый грибок, шерсть домашних животных, тараканы, пыльца растений, пищевые аллергены.
Неорганические раздражители, такие как табачный дым, диоксиды серы и азота, озон, также могут стать причиной недостаточной эффективности терапии ингаляционными кортикостероидами.
Прием некоторых лекарственных препаратов (нестероидных противовоспалительных средств, β-адреноблокаторов) может обусловить у некоторых пациентов тяжелое обострение бронхиальной астмы.
Избежание контакта с аллергенами, промышленными и бытовыми поллютантами, отказ от курения и контролированная терапия значительно улучшают состояние больных с бронхиальной астмой.
4. Неадекватное лечение
Причиной персистенции симптомов тяжелой астмы может быть недооценка тяжести состояния пациента и вследствие этого – недостаточный объем противоастматической терапии. В 15-20% случаев причиной тяжелого течения астмы является неадекватная тактика лечения. Непременным условием правильного лечения должна быть достаточная (вплоть до высоких) доза ингаляционных кортикостероидов.
Большую роль в достижении контроля над астмой играет желание и способность пациента к сотрудничеству. Факторами, предрасполагающими к плохой приверженности лечению, служат психологические проблемы у пациентов, нерегулярность обращения за медицинской помощью, отсутствие веры в традиционные методы лечения при чрезмерном увлечении средствами народной медицины, большое количество назначаемых медикаментов, недооценка больным тяжести своего состояния.
Еще одной причиной плохого контроля над астмой может быть неправильная техника ингаляций лекарственных веществ. В этой связи предпочтение следует отдать более простым в применении доставочным устройствам со спейсером или порошковым ингаляторам.
Для исключения влияния неадекватного лечения на течение и прогноз астмы следует придерживаться обоснованной и четкой диагностической и лечебной программы.
Лечение пациентов с тяжелой астмой
Лечение пациентам с симптомами трудно контролируемой астмы должно назначаться в специализированных пульмонологических центрах высококвалифицированными специалистами. Только в таких лечебных учреждениях есть возможность для проведения дифференциальной диагностики с использованием лабораторных и инструментальных методов обследования, не применяемых в рутинной практике (определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, изучение клеточного состава бронхоальвеолярного лаважа, биоптатов слизистой бронхов, проведение компьютерной томографии, иммунологического исследования и генетической экспертизы). Кроме того, при госпитализации можно избежать воздействия аллергенов и неорганических раздражающих факторов, провоцирующих обострение болезни. Алгоритм ведения больных с симптомами тяжелой астмы представлен на рисунке.
Требуется составить индивидуальный план лечения каждого пациента. После проведения дифференциальной диагностики важно выявить причинный фактор развития обострений и, по возможности, его устранить: прекратить курение, выявить причинно-значимые аллергены, осуществить профилактику инфекций, санацию инфекции в придаточных пазухах носа, нормализовать сон, воздействовать на желудочно-пищеводный рефлюкс и др.
Обязательно оценить и максимально улучшить сотрудничество между врачом и больным. Важным моментом является образование пациентов. Больной должен быть обучен элементам самоконтроля (в частности пикфлоуметрии) и тактике поведения при развивающемся обострении заболевания.
В числе прочих мероприятий по установлению контроля над астмой следует оценить правильность использования средств доставки и техники ингаляции.
Пациентам с тяжелой астмой необходимо проводить реабилитационные мероприятия. Многие больные ослаблены болезнью, страдают от побочных эффектов противовоспалительной терапии, вынуждены изменить свой образ жизни. Назначение программы физических упражнений и психологической коррекции способствует улучшению переносимости физических нагрузок и качества жизни больных.
В медикаментозной терапии астмы согласно современным рекомендациям применяют ступенчатый подход, при котором интенсивность терапии повышается по мере увеличения степени тяжести заболевания.
При тяжелой форме астмы основой терапии служат ингаляционные кортикостероиды в высоких дозах (например, флутиказон, бекламетазон, мометазон). Обычно эти препараты принимают 2 раза в день, хотя имеются данные о том, что их четырехкратное применение более эффективно. В отдельных случаях введение препаратов в высоких дозах через небулайзер может значительно улучшить контроль над астмой. Однако следует помнить, что при тяжелой астме монотерапия ингаляционными кортикостероидами недостаточно эффективна, а в случае повышения их дозы >800 мкг/сут увеличивается вероятность системных эффектов при не всегда выраженном усилении клинической действенности.
β2-Агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол) при тяжелой астме обязательно назначают в дополнение к ингаляционным кортикостероидам. Они способствуют улучшению функции внешнего дыхания, снижают частоту обострений, позволяют уменьшить использование β2-агонистов короткого действия и снизить дозу ингаляционных кортикостероидов. Более эффективными и удобными для применения считаются комбинированные препараты, содержащие ингаляционные кортикостероиды и β2-агонисты длительного действия (например, Серетид, Серофло, Симбикорт*).
Как и при любой степени тяжести БА, при тяжелом течении β2-агонисты короткого действия (сальбутамол, фенотерол) принимаются только «по требованию». Их частое использование приводит к снижению эффективности, а значит, к потере контроля над астмой. При втором фенотипе хрупкой астмы в экстремальных ситуациях возможно парентеральное введение адреналина.
Кортикостероиды, оказывающие системное действие (преднизолон, дексаметазон, триамцинолон) назначают при выраженных постоянных симптомах тяжелой астмы и тяжелом обострении заболевания с дальнейшей ступенчатой отменой. Пациентам, у которых, несмотря на прием ингаляционных кортикостероидов в высоких дозах, развиваются частые обострения, может быть также рекомендовано периодическое применение препаратов, оказывающих системное действие, в высоких дозах с последующим переходом на поддерживающие минимальные дозы.
В случае сохраняющихся, несмотря на постоянный прием системных кортикостероидов, симптомов тяжелой астмы следует рассмотреть вопрос о повышении их ежедневной дозы.
У пациентов (особенно женщин), получающих кортикостероиды с системным действием, в связи с выраженными побочными эффектами необходима коррекция минерального обмена и гормонального статуса.
Метилксантины (теофиллин) в отдельных случаях могут назначаться в дополнение к базисным препаратам. У некоторых пациентов их прием позволяет снизить дозу ингаляционных и/или системных кортикостероидов. Однако в связи с токсичностью метилксантинов при их использовании необходим регулярный контроль уровня теофиллина в плазме крови.
Антилейкотриены (зафирлукаст*, монтелукаст*) применяются вместе со стероидными противовоспалительными средствами. Особенно эффективны они при аспириновой астме.
Широкое применение иммуносупрессоров и антиметаболитов для лечения бронхиальной астмы ограничено их выраженной токсичностью. Кроме того, в клинических испытаниях по использованию ингаляционных форм в настоящее время не получено убедительных данных об их клинической эффективности.
Перспективной группой лекарственных средств, назначаемых при тяжелой астме, являются моноклональные антитела (омализумаб*). Они зарекомендовали себя как эффективное дополнение к традиционной базисной терапии, улучшающее функцию внешнего дыхания и качество жизни пациентов. При использовании этих препаратов также уменьшается потребление β2-агонистов короткого действия. Моноклональные антитела внесены в рекомендации по лечению тяжелой бронхиальной астмы последнего пересмотра.
Сегодня существуют сведения о выраженном противовоспалительном действии ингибиторов фосфодиэстеразы 4 типа (ролипрам*, рофлумиласт*, циломиласт*) при тяжелой астме.
Заключение
Тяжелая бронхиальная астма является многокомпонентным процессом, объединяющим патологические состояния с различной последовательностью возникновения симптомов и обострений, темпами хронизации и быстротой развития приступов. Точная идентификация клинического варианта болезни позволяет лучше понять механизм ее возникновения, а значит, правильно подобрать лечение для конкретного пациента.
Далеко не у каждого больного с симптомами тяжелой астмы при детальном обследовании подтверждается первоначальный диагноз. У многих из них имеет место либо другая патология органов дыхания, либо астма средней тяжести и неадекватно выбранная тактика лечения.
Лечение тяжелой астмы включает целый комплекс немедикаментозных мероприятий и многокомпонентную лекарственную терапию. Клинические исследования последних лет позволили рекомендовать несколько принципиально новых групп препаратов для достижения контроля над тяжелой астмой. Однако все еще существует ряд пациентов с персистирующими, несмотря на интенсивную терапию, симптомами астмы, а значит, есть потребность в разработке новых лекарственных средств.
* Препараты не зарегистрированы в Украине.
Список литературы находится в редакции.