27 березня, 2015
Аспирин: высокие стандарты антитромбоцитарной терапии
В фармакотерапии аспирин занимает особое место. Это известнейший противовоспалительный
и обезболивающий препарат, который широко применяется вот уже около 100 лет, что для фармакологического средства – настоящее долгожительство. Кроме того, аспирин обнаружил существенный и чрезвычайно полезный в клинике антитромбоцитарный эффект, быстро взятый
на вооружение кардиологами. На сегодня аспирин является одним из самых изученных
в кардиологии препаратов, доказав свои неоспоримые преимущества в качестве эффективного средства для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и обусловленной ими смерти.
Аспирину как золотому стандарту антитромбоцитарной терапии был посвящен сателлитный симпозиум, организованный в рамках научно-практической конференции «Клинико-диагностические и фармакоэкономические аспекты заболеваний внутренних органов»
(г. Винница, 6-7 марта 2007 г.). Предлагаем вашему вниманию ключевые тезисы симпозиума, который благодаря своему высокому уровню и чрезвычайно интересным дискуссиям стал одним
из наиболее ярких событий конференции.
Руководитель отдела сердечной недостаточности Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Леонид Георгиевич Воронков свой доклад построил в виде ответов на вопросы, которые закономерно возникают у врача по поводу антитромбоцитарной терапии.
– Говоря об антитромбоцитарной терапии, возникает закономерный вопрос о том, какие преимущества в отношении предупреждения сердечно-сосудистых событий она дает пациентам высокого кардиоваскулярного риска?
Отвечая на этот вопрос, необходимо опираться прежде всего на данные наиболее крупного на сегодняшний день метаанализа 2002 г., в который вошло 287 исследований, сравнивавших эффективность различных антитромбоцитарных препаратов с плацебо либо между собой. Согласно результатам этого метаанализа снижение кардиоваскулярного риска (по комбинированной конечной точке, включающей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт) при применении различных антитромбоцитарных препаратов составило 22%. Данный результат преимущественно был получен за счет аспирина, поскольку его доля из всех применяемых препаратов составила 63,5%.
По результатам того же метаанализа другие антитромбоцитарные препараты (прежде всего – тиенопиридинового ряда) не обнаружили решающего преимущества перед аспирином, в связи с чем последний пока остается золотым стандартом антитромбоцитарной терапии.
Возникает другой вопрос: не проигрывает ли аспирин перед другими антитромбоцитарными средствами в безопасности применения?
Влияние антитромбоцитарной терапии в целом на риск фатальных и нефатальных кровотечений у пациентов высокого риска было также изучено в уже упомянутом метаанализе. Было обнаружено, что этот риск при использовании антитромбоцитарной терапии у данной категории больных повышается в 1,6 раза.
В то же время в известном исследовании CAPRIE (1999), охватившем около 20 тыс. пациентов, не было выявлено достоверной разницы между риском побочных явлений, вызванным приемом аспирина и клопидогреля. Хотя риск желудочно-кишечных кровотечений был выше в группе аспирина, кожные и аллергические проявления в два раза чаще регистрировались в группе клопидогреля. Риск всех кровотечений достоверно не различался в обеих группах. Следует учесть, что в этом исследовании аспирин назначался в дозе 325 мг/сут – максимальной дозе, которая может использоваться с целью длительной антитромбоцитарной терапии. Однако даже такая доза препарата не дала повода говорить о меньшей безопасности аспирина по сравнению с клопидогрелем.
Другой метаанализ 2002 г., включивший 50 клинических исследований, показал, что частота кровотечений на фоне приема аспирина в дозе до 100 мг/сут составила 3,6%, свыше 100 мг – 9,5%, на фоне приема тиенопиридинов (клопидогреля, тиклопидина) – 8,5%, дипиридамола – 6,7%.
Таким образом, существенных отличий в безопасности и эффективности аспирина по сравнению с другими антитромбоцитарными препаратами в целом не отмечается, в то время как экономическая доступность лечения аспирином на порядок выше по сравнению с иными вариантами антитромбоцитарной терапии. Не удивительно, что во всем мире основной контингент больных, которым показана антитромбоцитарная терапия, принимает именно аспирин.
Наряду с этим нельзя не отметить определенные различия в отношении безопасности и переносимости различных фармацевтических форм ацетилсалициловой кислоты. Специалисты однозначно сходятся во мнении, что кардиологическим больным с целью антитромбоцитарной терапии следует назначать оригинальный препарат, причем в особой, кишечнорастворимой, оболочке, то есть аспирин, специально предназначенный для длительного приема в небольших дозах. Таким препаратом является Аспирин Кардио (оригинальный препарат компании «Байер»). Это мнение основано на исследованиях, продемонстрировавших минимальный риск применения данной формы аспирина в отношении частоты возникновения эрозивных и геморрагических изменений в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта по сравнению с обычной формой ацетилсалициловой кислоты.
Не снижается ли эффективность профилактики кардиоваскулярных событий при применении более низких, то есть более безопасных доз аспирина? Уже упомянутый метаанализ доказал, что в диапазоне доз от 75 до 160 мг аспирин эквивалентен по своему антитромбоцитарному действию, которое превосходит таковое как у более низких, так и у более высоких доз препарата. В связи с этим 100 мг/сут представляется оптимальной дозировкой для аспирина, предназначенного для кардиологических пациентов. Большинство современных исследований планируется с учетом именно такой дозы аспирина.
Следует задаться еще одним важным вопросом: нивелируется ли благоприятное действие аспирина на снижение риска сердечно-сосудистых событий и смерти возрастанием риска кровотечений? Грубо говоря, больному все равно, от чего умирать, поэтому, снизив риск сердечно-сосудистой смерти, но «взамен» повысив риск фатальных кровотечений, мы вряд ли делаем пациенту лучше. В связи с этим необходимо проанализировать влияние аспирина на общую смертность, что и будет отражать истинное соотношение его эффективности и безопасности. Влияние аспирина в дозе 325 мг/сут на сердечно-сосудистые события и смертность от любых причин у пациентов высокого риска было изучено в метаанализе, включившем шесть соответствующих исследований с участием более 6 тыс. пациентов. Было показано, что применение аспирина обусловливает не только существенное снижение риска инфаркта миокарда, инсульта и других сердечно-сосудистых катастроф, но и достоверное уменьшение смертности от любых причин (на 18%). Таким образом, в благоприятном действии аспирина у больных высокого кардиоваскулярного риска эффект в отношении предупреждения сердечно-сосудистых событий доминирует, что и обусловливает клинические преимущества препарата.
На сегодня аспирин однозначно рекомендуется как препарат первой линии для вторичной профилактики кардиоваскулярных событий и смерти у кардиологических пациентов высокого риска. Современные международные рекомендации по лечению различных категорий кардиологических пациентов высокого риска классифицируют применение аспирина на уровне рекомендаций I класса (безусловно доказанная полезность данного терапевтического подхода) и уровня доказательности А (эффективность и безопасность препарата при данных клинических состояниях доказана минимум в двух многоцентровых рандомизированных плацебо контролированных исследованиях).
Попытки комбинировать аспирин с другими антитромбоцитарными препаратами не продемонстрировали существенных преимуществ в эффективности, но чаще отличались угрожающими тенденциями в отношении безопасности. Так, исследование CHARISMA (2006), включившее более 15 тыс. больных с высоким риском ишемической болезни сердца (ИБС), инсультов, сердечно-сосудистой смерти, показало, что комбинированная антитромбоцитарная терапия аспирином и клопидогрелем не сопровождалась достоверными различиями в частоте развития кардиоваскулярной смерти, ИБС и инсульта, но характеризовалась достоверно более высоким риском среднетяжелых и тяжелых кровотечений. Целесообразность применения такой комбинации однозначно была доказана ранее лишь для отдельных категорий пациентов – с острым коронарным синдромом или у перенесших операцию реваскуляризации коронарных сосудов (стентирование).
Вопрос о необходимости антитромбоцитарной терапии в качестве вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у больных низкого риска (например, при неосложненной артериальной гипертензии (АГ) или первичной профилактики (у здоровых людей) не столь однозначен. Мы полагаем, что такая профилактика не показана, поскольку у этих категорий лиц преимущества от предупреждения низковероятных сердечно-сосудистых событий практически полностью нивелируются риском возникновения кровотечений. У больных сахарным диабетом (СД) без сердечно-сосудистой патологии, но с дополнительными факторами риска (ожирением и др.) риск сердечно-сосудистых событий в 2-4 раза превышает таковой в общей популяции. Ряд исследований показал, что таким пациентам должен быть рекомендован аспирин с целью первичной профилактики сердечно-сосудистой патологии. Именно этот подход изложен в последних рекомендациях Американской диабетической ассоциации по аспиринотерапии, где отмечено, что профилактический прием аспирина в кишечнорастворимой оболочке в дозе от 80 до 320 мг/сут показан пациентам с СД 1 и 2 типов старше 40 лет с наличием хотя бы одного из перечисленных факторов риска (ИБС в семейном анамнезе, АГ, избыточная масса тела, микро- или макроальбуминурия, гиперлипидемия). По сути, это – большинство пациентов с СД, с которыми врач встречается в клинической практике.
Хотелось бы обратить внимание на проблему аспиринорезистентности, которой часто оперируют как аргументом в пользу неправомочности отношения к аспирину как к золотому стандарту антитромбоцитарной терапии. Термин «аспиринорезистентность» неоправданно часто становится поводом для спекуляций. Хотелось бы сделать следующие замечания. Во-первых, неэффективность аспирина у отдельных больных не является исключительным явлением, такая «резистентность» к лечению описана в литературе и в отношении иных антитромбоцитарных препаратов, в частности клопидогреля. Во-вторых, по нашему мнению, «клиническая аспиринорезистентность», которая подразумевается в случае, если у больного, принимающего аспирин, возникает сердечно-сосудистое событие, – термин и вовсе надуманный и неправомерный. Атеротромбоз имеет сложную патофизиологическую природу, а антитромбоцитарные препараты воздействуют лишь на одно (хотя и весьма важное) ее звено. В связи с этим ни аспирин, ни другие антитромбоцитарные препараты не могут быть абсолютным гарантом предупреждения кардиоваскулярных событий, и, по-видимому, нельзя расценивать случаи развития таких событий или смерти пациентов на фоне приема аспирина как «аспиринорезистентность». В-третьих, хотя биохимическая резистентность к аспирину и другим антитромбоцитарным средствам – явление очевидное и хорошо изученное, на сегодня не имеется четких доказанных корреляций между ней и так называемой клинической резистентностью к ним.
Таким образом, аспирин на сегодня является золотым стандартом для вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф и смерти у больных высокого риска, а также для первичной профилактики у большинства больных СД. Кишечнорастворимая форма ацетилсалициловой кислоты (Аспирин Кардио) значимо снижает риск желудочно-кишечных осложнений аспиринотерапии и поэтому может рассматриваться как оптимальная у данных пациентов.
Большой интерес у участников симпозиума вызвал доклад доктора медицинских наук, профессора Днепропетровской государственной медицинской академии Елены Акиндиновны Коваль.
– Области применения аспирина в клинике чрезвычайно обширны, однако наиболее важной является вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий с помощью длительного приема этого препарата в небольших дозах в качестве антитромбоцитарной терапии. Применение аспирина абсолютно показано и четко подтверждено для большого количества пациентов (уровень рекомендации I, уровень доказательности A). Для кардиологов представляет интерес и антиатеросклеротическое действие аспирина, основанное на антиоксидантных эффектах препарата, что уже доказано экспериментально и в настоящее время активно изучается в контексте потенциального использования в клинической практике.
Хотелось бы отметить, что в настоящее время появляется все больше доказательств целесообразности применения малых доз аспирина (75-160 мг/сут), которые достаточно эффективны и более безопасны, чем большие дозы. Это особенно важно в контексте длительной антитромбоцитарной терапии. Фактически максимальная «кардиологическая» доза аспирина – 325 мг – уже почти отошла в прошлое и применяется разве что в критических ситуациях (например, при остром коронарном синдроме). Наиболее популярна доза аспирина 100 мг/сут, что и воплощено в современном препарате Аспирин Кардио. Широкое использование такой дозы со свойственными ей высокой эффективностью и приемлемым профилем безопасности будет способствовать улучшению профилактики сердечно-сосудистых осложнений в обществе.
Аспирин очень важен для больных СД: в первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений, снижении риска ампутаций нижних конечностей, положительном влиянии на микроальбуминурию. При этом аспирин не оказывает негативного действия на течение диабетической ретинопатии (не повышает риск кровотечений в сетчатку и даже уменьшает количество микроаневризм сосудов сетчатки). Аспирин демонстрирует свою эффективность в комплексной терапии мигрени, для профилактики невынашивания плода и колоректального рака, а также во многих других клинических ситуациях.
Таким образом, это очень многогранный препарат, все возможности которого нам еще предстоит открыть. В любом случае необходимо помнить о том, что оправдание наших ожиданий от применения аспирина зависит в первую очередь от того, какой препарат используется: оригинальный или генерик, качество которого серьезно влияет на результаты его применения.
Успех аспирина в фармакотерапии предопределили его фармакологические свойства: эффективность в больших диапазонах доз, возможность однократного приема, быстрое всасывание в желудочно-кишечном тракте, свойственная ему кривая диссоциации и др. В связи с этим для эффективной и безопасной антитромбоцитарной терапии предпочтителен либо оригинальный препарат аспирина, либо очень хороший генерик, доказавший свою биоэквивалентность оригинальному препарату.
Использование многочисленных генериков аспирина, не доказавших свое соответствие оригинальному аспирину с биохимической и клинической точек зрения, обусловливает снижение эффективности и безопасности антитромбоцитарной терапии, необоснованно вынуждая поднимать тему аспиринорезистентности, которая на сегодня еще таит в себе много загадок. Действительно, непонятно, почему аспирин, прекрасно проявляющий себя in vitro, порой оказывается неэффективным в клинике. Можно предположить, что одной из наиболее серьезных причин этого является использование генериков низкого качества, не обладающих всеми преимуществами оригинального препарата. Для аспирина очень важно его быстрое высвобождение и полное всасывание в желудочно-кишечном тракте и многие другие свойства, в которых мы можем быть уверенными только при использовании оригинального препарата или генерика с подтвержденной биоэквивалентностью. Особенно большое значение это имеет при острых сердечно-сосудистых катастрофах и у больных, перенесших их в анамнезе.
Таким образом, современная антитромбоцитарная терапия аспирином предполагает использование малых доз препарата, предпочтительный выбор в пользу оригинального препарата или генериков с доказанной биоэквивалентностью, преимущества специальных форм аспирина (в кишечнорастворимых оболочках). Вопросы создания аспирина с принципиально новыми свойствами, а также потенциальных выгод комбинирования аспирина с другими антитромбоцитарными препаратами продолжают изучаться.
Подготовила Ирина Старенькая