27 березня, 2015
Внекишечные проявления хронических воспалительных заболеваний кишечника
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК), остаются одной из серьезных проблем современной клиники внутренних болезней. Многогранность клинической картины, сложность диагностики, отсутствие настороженности врачей общей практики относительно данных заболеваний приводит к большому числу диагностических ошибок и, следовательно, к потере драгоценного времени для назначения адекватного лечения. Часто с пациентами с ВЗК приходится сталкиваться врачам разных специальностей – ревматологам, окулистам, дерматологам, инфекционистам, гепатологам, хирургам и др. Это происходит тогда, когда в дебюте ВЗК возникают неспецифические внекишечные проявления, часто задолго предшествующие классическим кишечным симптомам НЯК и БК. Поэтому важно помнить о наличии системных осложнений (или внекишечных проявлений) ВЗК.
Внекишечные проявления при ВЗК отмечаются в 5-25% случаев. Наибольшая их доля приходится на тотальные формы НЯК (87,5%) и БК с вовлечением в процесс толстой (29%) или толстой и тонкой кишки (58,1%).
Общие системные осложнения ВЗК по патогенетическому принципу разделяют на три группы:
– возникающие вследствие системной гиперсенсибилизации – поражения суставов, глаз, кожи, слизистой оболочки рта;
– обусловленные бактериемией и антигенемией в портальной системе – поражения печени и билиарного тракта;
– развивающиеся вторично при длительных нарушениях в толстой кишке – анемии, электролитные расстройства.
Внекишечные проявления ВЗК
• Кожные проявления (узловатая эритема, гангренозная пиодермия, вегетирующий гнойный стоматит, везикулопустулезная экзантема, кожный васкулит и др.).
• Поражения суставов (артриты, сакроилеит, анкилозирующий спондилит – болезнь Бехтерева).
• Воспалительные заболевания глаз (склерит и эписклерит, иридоциклит, изменения глазного дна).
• Заболевания печени и желчевыводящих путей (первичный склерозирующий холангит – ПСХ, жировая инфильтрация печени, аутоиммунный гепатит – АИГ, холангиоцеллюлярная карцинома, желчнокаменная болезнь и др.).
• Васкулит.
• Нарушения гемостаза и тромбоэмболические осложнения.
• Заболевания крови.
• Амилоидоз.
• Нарушения метаболизма костной ткани (остеопороз).
Наиболее частыми аутоиммунными внекишечными проявлениями при ВЗК считаются артропатии и поражение кожи. При БК с поражением толстой кишки частота артропатий достигает 20-40%, при НЯК – значительно реже – 6%. Полагают, что бактериальные агенты легко проникают в сосудистое русло через поврежденную оболочку кишки, что вызывает в синовиальных оболочках суставов реакцию гиперчувствительности III типа. Спектр суставных поражений весьма широк: обычно повреждаются голеностопные, коленные, межфаланговые суставы. Интенсивность боли и степень ограничения движений в суставах, как правило, невелики. С наступлением ремиссии суставные изменения полностью исчезают, не развивается деформация и нарушения функции суставов. У некоторых больных возникает преходящий спондилоартрит и сакроилеит. Последний отмечается чаще и протекает тяжелее в случае более обширных и тяжелых поражений толстого кишечника, при рентгенографии обнаруживается примерно у 10% пациентов с НЯК. Симптомы сакроилеита могут на много лет предшествовать клиническим проявлениям НЯК.
Лечение по поводу артропатий предполагает в дополнение к базисной терапии, включающей производные 5-аминосалициловой кислоты и гормоны, назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, преимущественно селективного действия.
Типичным поражением кожи при НЯК является узловатая эритема, локализующаяся на передней поверхности голеней, редко – на лице, туловище и сопровождающаяся лихорадкой, болевым синдромом. Обычно высыпания сохраняются в течение нескольких дней, по мере исчезновения на их месте остаются экхимозы, а затем – участки обесцвеченной кожи. Хроническая узловатая эритема отличается упорным рецидивирующим течением, нередко с изъязвлением узлов. Она возникает преимущественно у лиц пожилого возраста. Специфическое лечение по поводу узловатой эритемы не проводится, терапия должна быть направлена на основное заболевание.
При ВЗК часто развиваются пиодермия, фурункулез, некроз кожи, трофические язвы. Серьезным осложнением считают гангренозную пиодермию с обширным некрозом кожи, которая отмечается примерно у 2% пациентов с НЯК. Лечению (с использованием глюкокортикостероидов, диафенилсульфона, циклоспорина А) данное осложнение поддается с большим трудом и, как правило, не зависит от активности колита.
Для тяжелых форм НЯК и БК характерно поражение слизистой оболочки полости рта, которое выявляют у 15% больных. Обычно сочетаются афтозный стоматит, глоссит и гингивит, гранулематозный хейлит. Лечение включает стероиды и азатиоприн. Описан положительный эффект в случае местного использования такролимуса в форме мази (E.A. Field, 2001). У пациентов с БК отмечена повышенная частота псориаза. Однако вопрос о причинной связи между этими двумя заболеваниями окончательно не ясен.
Поражение глаз (у 1,2-3,5% больных) фиксируют, главным образом, при длительном течении НЯК, в т. ч. в период ремиссии. Чаще всего возникает иридоциклит, продолжающийся несколько месяцев, возможны его рецидивы. Конъюнктивиты и блефариты отличаются длительностью течения и тяжело поддаются терапии. Иногда развивается кератит, приводящий к помутнению роговицы. Увеит проявляется болью, фотофобией, ощущением пелены перед глазами и требует немедленного вмешательства для предотвращения рубцевания и ухудшения зрения. У эписклерита обычно более доброкачественное течение, он хорошо поддается местной терапии кортикостероидными препаратами. Поражения глаз часто сочетаются с сакроилеитом. Описаны случаи, когда персистирующая язва роговицы или средний отит были единственным проявлением НЯК. Часто у больных с ВЗК отмечаются побочные эффекты глюкокортикостероидной терапии – катаракта, глаукома.
Поражения печени при ВЗК отличаются широким полиморфизмом. Наиболее распространенными гепатобилиарными поражениями являются перихолангит, ПСХ, жировая дистрофия печени, желчнокаменная болезнь, холангиоцеллюлярная карцинома, АИГ.
Этиология и патогенез хронических ВЗК (ХВЗК) при аутоиммунных заболеваниях печени и, наоборот, поражения печени при ХВЗК не известны. При повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника возрастает поступление в печень кишечных эндотоксинов, вследствие чего увеличивается число аутореактивных клеток и выработка провоспалительных цитокинов. Это приводит к различным морфологическим изменениям. Однако не ясно, обусловлены ли данные изменения ВЗК. Согласно данным экспериментальных исследований, обнаруженные у животных неспецифические изменения печени, характерные для алкогольного и неалкогольного стеатогепатита, могут свидетельствовать в пользу такого предположения. Однако причинно-следственная связь между ВЗК и аутоиммунными заболеваниями печени пока недостаточно изучена.
Первичный склерозирующий холангит
Частота ПСХ у больных с НЯК составляет 2-26%, при БК она существенно ниже. В случае распространенного поражения кишечника она достигает 5%, дистальной формы язвенного колита – 0,5%. Вместе с тем у 50-90% пациентов с ПСХ выявляют НЯК, что, по мнению S. Sherlock, дает основание считать ПСХ специфическим для НЯК заболеванием.
Результаты последних эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что распространенность ПСХ составляет 2-7 на 100 тыс. населения, причем у мужчин данная патология возникает в два раза чаще, чем у женщин. Первые симптомы заболевания проявляются преимущественно в возрасте от 25 до 40 лет.
Этиология ПСХ не известна, а патогенез пока недостаточно изучен. Большое внимание уделяется бактериальным и токсическим факторам, в развитии этой патологии несомненна роль иммуногенетических нарушений. Согласно проведенным исследованиям, антитела к кишечному антигену, определяемому при ВЗК, реагируют с эпителием желчных протоков, что вызывает их повреждение. Обнаружена связь между развитием ПСХ и носительством определенных антигенов главного комплекса гистосовместимости, таких как HLA B8, HLA DR3, HLA DR4, HLA DRw52a. Интересны данные о продукции антител, реагирующих с некоторыми компонентами цитоплазмы нейтрофилов, – антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, которые обнаруживают у 30-80% пациентов с ВЗК и 80-85% – с ПСХ. Выявление этих антител при обоих заболеваниях, возможно, отражает наличие общих иммунопатологических механизмов.
Поскольку частота обнаружения антинейтрофильных цитоплазматических антител при изолированных формах ПСХ и сочетающихся с ВЗК примерно одинакова, в настоящее время они рассматриваются как важный диагностический маркер этих заболеваний. Некоторые авторы считают, что выявление антител при изолированных ПСХ и НЯК, а также при их сочетании вновь приближает нас к бактериальной концепции патогенеза ПСХ, если принять во внимание тот факт, что именно нейтрофилы – главные участники бактериального воспаления. Предполагается, что повышенная проницаемость кишечного эпителия при НЯК облегчает проникновение эндотоксина и токсических бактериальных продуктов в воротную вену и далее в печень. Токсины могут вызывать перихолангит, нарушение экскреции желчи и повреждение желчных протоков.
Диагностика
Клиническое течение ПСХ отличается вариабельностью. Начало зачастую бессимптомно. При скрининговом обследовании больных в этот период можно обнаружить повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови. Первые проявления неспецифичны: общее недомогание, слабость. Затем периодически появляется кожный зуд – симптом, наиболее значимый и требующий дальнейшего целенаправленного обследования. Возникновение желтухи, боли в правом верхнем квадранте живота, лихорадки – свидетельства прогрессирования процесса. В терминальной стадии развивается цирроз печени с явлениями портальной гипертензии и печеночной недостаточности.
При биохимическом исследовании сыворотки крови вслед за повышением активности ЩФ (в 3 раза выше нормы) выявляют и другие характерные для синдрома холестаза изменения – повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и билирубина. Концентрация билирубина значительно повышается на поздних стадиях ПСХ. Активность сывороточных аминотрансфераз увеличивается в начале заболевания. В дальнейшем их активность хотя и остается повышенной, но значительно ниже активности ЩФ и ГГТП.
Эндоскопическая ретроградная холангио-панкреатография (ЭРХПГ) – основной метод, позволяющий подтвердить или отвергнуть диагноз ПСХ у больных с признаками холестаза. Типичные для этого заболевания поражения желчных протоков (диффузные или сегментарные четкообразные сужения, симптом «мертвого дерева») могут выявляться даже при нормальной активности ЩФ во время целенаправленного обследования пациентов с ВЗК на наличие у них ПСХ.
Биопсия печени может способствовать установлению диагноза ПСХ, если при гистологическом исследовании материала обнаруживают типичные изменения в печеночной ткани. На ранней стадии это резко выраженная воспалительная инфильтрация, умеренный фиброз портальной стромы, деструкция отдельных желчных протоков, на поздней – редукция одних желчных протоков, эктазия других и выраженный перидуктальный фиброз. Однако результаты, полученные при изучении небольших по размеру биоптатов, не всегда корректны из-за очаговости поражения печени. Биопсия печени не является основным методом диагностики ПСХ, тем не менее ее необходимо использовать для исключения других заболеваний, в т. ч. сопутствующих.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) применяют для диагностики ПСХ с целью исключения опухоли и конкрементов желчного пузыря. С помощью этого метода можно получить информацию о паренхиматозных изменениях при развитии цирроза печени, обнаружить признаки портальной гипертензии, асцит. Иногда с использованием УЗИ удается выявить характерные признаки ПСХ – утолщение стенок и сегментарное расширение протоков, обнаружить симптом «двустволки» – признак расширения внутрипеченочных желчных протоков. Компьютерную томографию применяют с той же целью, что и УЗИ. В ряде случаев удается оценить состояние системы желчных протоков при ПСХ и выявить минимально расширенные участки на протяжении желчных протоков. Ни компьютерная томография, ни УЗИ не относятся к основным методам диагностики ПСХ.
Прогноз ПСХ неблагоприятный. Продолжительность жизни с момента установления диагноза составляет в среднем 11,9 лет. M.K. Porayko и соавт. в ходе 6-летнего наблюдения за больными с ПСХ выявили прогрессирование процесса в 70% случаев, в трети из них отмечено развитие печеночной недостаточности. Холангиокарцинома осложняет течение ПСХ примерно в 10% случаев и чаще возникает при сочетании ПСХ с ВЗК.
Лечение
Специфической терапии при ПСХ не существует. На протяжении многих лет предпринимались попытки использовать для лечения этого заболевания такие препараты, как колхицин, D-пеницилламин, кортикостероиды, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин А, такролимус. Однако результаты контролируемых исследований не подтверждают целесообразность систематического применения кортикостероидов. Терапия метотрексатом оказалась неэффективной. Использование других указанных препаратов ограничено их низкой эффективностью и выраженностью побочных действий. Эндоскопические методы лечения применяют при образовании стриктур крупных протоков. В этих случаях возможно установление стентов и проведение баллонной дилатации.
В течение последнего десятилетия препаратом выбора при ПСХ является урсодеоксихолевая кислота (УДХК). Препараты УДХК способствуют стабилизации процесса в печени. Считается, что УДХК, будучи нетоксичной желчной кислотой, замещает собой токсичные кислоты, вытесняя их из энтерогепатической циркуляции и предупреждая тем самым их повреждающее воздействие на мембраны. Мембраностабилизирующие свойства УДХК заключаются в ее способности встраиваться в клеточную мембрану гепатоцита, в результате чего прекращается контакт цитотоксических мицелл с липидами мембран. Иммуномодулирующее действие УДХК реализуется за счет уменьшения продукции антигенов HLA I класса на поверхности гепатоцитов и антигенов HLA II класса на эпителии желчных протоков. Хорошо изучены желчегонные свойства УДХК, и уже в течение многих лет ее препараты широко используют при желчнокаменной болезни. В ряде публикаций последних лет сообщается об антинеопластическом эффекте УДХК.
Препараты УДХК назначают в дозе 10-15 мг/кг массы тела в сутки. При этом отмечается снижение уровня билирубина (важнейший прогностический признак), активности трансаминаз, ЩФ и ГГТП.
В ряде случаев положительный эффект оказывает прием топических стероидов, в частности будесонида в дозе 9 мг/сут. Уменьшению кожного зуда способствует применение энтеросорбентов, фенобарбитала. При обострениях холангита показаны антибактериальные препараты (амоксициллин, ципрофлоксацин, метронидазол). В случае отсутствия эффекта от лечения и прогрессирования заболевания, исходом которого могут быть цирроз печени, печеночная недостаточность и холангиокарцинома, единственным методом остается трансплантация печени.
Другие проявления ВЗК
Аутоиммунный гепатит обнаруживается менее чем у 1% пациентов с НЯК. В свою очередь, у больных с АИГ язвенный колит выявляют в 16% случаев. У пациентов с АИГ и сопутствующим язвенным колитом ответ на иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидами хуже, чем у больных с изолированно протекающим АИГ. Аутоиммунную природу заболевания подтверждает наличие антинуклеарных антител, антител к гладким мышцам, выявление других аутоиммунных заболеваний (тиреоидит Хашимото, гломерулонефрит и др.). Терапия системными и топическими стероидами у большинства пациентов обеспечивает улучшение состояния и нормализацию уровня трансаминаз.
Холангиоцеллюлярная карцинома возникает у 1,5% больных с НЯК, т. е. риск ее развития в 20 раз выше, чем у лиц без этого заболевания. В большинстве случаев карцинома развивается у пациентов с панколитом при продолжительности заболевания свыше 10 лет. Опухоль может локализоваться во внутри-, внепеченочных желчных протоках, желчном пузыре.
Стеатогепатит возникает как следствие мальабсорбции, нарушения жирового и белкового обмена.
Желчнокаменная болезнь обусловлена, в основном, потерей желчных кислот при диарее и нарушении энтерогепатической циркуляции. Поражение подвздошной кишки или ее отсутствие вследствие ранее выполненного хирургического вмешательства приводит к развитию нарушения всасывания солей желчных кислот. В результате снижения всасывания солей желчных кислот истощаются их запасы. Если количества солей желчных кислот недостаточно для поддержания холестерина в растворенном состоянии, то образуются холестериновые камни.
К неаутоиммунным внекишечным проявлениям БК относится мочекаменная болезнь (в результате дегидратации и увеличения всасывания оксалатов). Оксалатные камни почек чаще всего отмечаются у пациентов с поражением или отсутствием терминального отдела подвздошной кишки и обусловленной этим мальабсорбцией жиров. Жирные кислоты остаются не абсорбированными в просвете кишки и там, связываясь с кальцием, образуют нерастворимые мыла. Это мешает кальцию связываться с поступающими с пищей оксалатами. Свободные оксалаты всасываются в толстой кишке, выделяются с мочой и выпадают в осадок с мочевым кальцием, образуя камни. Источником оксалатов являются шпинат, шоколад, томаты, виноград, напитки, содержащие колу. Эти продукты следует исключить из рациона пациентов с БК. Урологические осложнения могут проявляться в виде обструкции мочевых путей, вызванной их сдавлением конгломератом воспаленных петель кишечника, или же в виде свищей, формирующихся между просветом кишечника и урогенитальным трактом. В отдельных случаях может отмечаться развитие интерстициального нефрита на фоне терапии месалазином или сульфасалазином. Это подчеркивает необходимость регулярного мониторинга мочевыделительной функции у больных с ВЗК.
Тромбозы периферических вен и тромбоэмболии развиваются при сложных нарушениях гемокоагуляции, но, прежде всего, связаны с высоким уровнем фибриногена как белка острой фазы воспаления и, как правило, сопутствуют тяжелой атаке НЯК.
Воспаление аорты и отходящих от нее ветвей с частичной или полной их облитерацией может напоминать болезнь Такаясу. Постепенно нарастают признаки нарушения кровообращения в зонах поражения сосудов; чаще поражаются сосуды верхних конечностей, реже – сонные, подключичные, височные артерии. Вовлечение коронарных артерий обусловливает стенокардию, сосудов почек – вазоренальную гипертензию.
К типичным гематологическим отклонениям при ВЗК относят железодефицитную анемию вследствие небольших, но частых и длительных скрытых кровопотерь. При терминальном илеите часто развивается В12-дефицитная и фолиеводефицитная анемия вследствие нарушения всасывания и синтеза витамина В12 и фолатов в подвздошной кишке. Среди редко проявляющихся симптомов описаны аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, миелодисплазия.
Вторичный амилоидоз на фоне длительно текущих ВЗК отмечается редко. Амилоид, как правило, откладывается в почках; с мочой за сутки выделяется до 40 г белка, преимущественно альбумина, в осадке – цилиндры, эритроциты, лейкоциты. При амилоидозе поражается также сердце, желудочно-кишечный тракт (синдром нарушенного всасывания), печень и селезенка. Прогноз неблагоприятный. Смерть больных наступает от истощения, почечной, сердечной недостаточности. При этом клинические проявления НЯК и БК становятся мало выраженными.
Вторичный остеопороз при ВЗК является многофакторным: нарушение всасывания в пораженной кишке, потеря кальция и витамина D через кишечник, особенности диеты этих больных, гиподинамия, провоспалительная активность болезни, прямо влияющая на костный метаболизм, терапия глюкокортикостероидами или/и цитостатиками.
Одним из проявлений метаболических расстройств, характерных для ВЗК, является отставание в физическом и половом развитии. Данное отклонение прежде всего касается пациентов с БК, может за несколько лет предшествовать болезни, при отсутствии адекватной терапии стать необратимым. На момент установления диагноза частота нарушений физического развития достигает 22%. При наблюдении молодых людей с ВЗК отмечено, что 19% из них не достигли предполагаемого роста. При этом примерно 2/3 детей с нарушениями роста при проведении адекватной терапии достигают средних показателей, тогда как 1/3 пациентов продолжают отставать в физическом развитии. Один из 5 пациентов с ВЗК отстает в половом развитии, мальчики с БК отстают на 1 год в половом развитии, девочки – на 1,5 года. Причины нарушения роста не известны, по-видимому, они многофакторны и тесно коррелируют со степенью нарушения питания и активностью основного заболевания, применением глюкокортикостероидов.
Таким образом, ВЗК являются системным заболеванием с крайне разнообразной клинической картиной поражения кишечника и большим спектром возможных внекишечных проявлений, что крайне затрудняет первичную диагностику. Часто кишечные симптомы болезни могут отсутствовать или протекают субклинически. Правильная трактовка внекишечных симптомов способствует установлению диагноза и назначению своевременной адекватной терапии при таком атипичном варианте болезни, что, в свою очередь, позволяет добиться более стойкой ремиссии, избежать осложнений и препятствует формированию резистентности к лечению.