27 березня, 2015
Кишковий дисбіоз та реактивний артрит
У процесі тривалої еволюції та природної селекції в кишечнику склалася і стабілізувалася мікроекологічна система «макроорганізм – ендосимбіонтні бактерії». Еубіоз товстої кишки людини становить еволюційно сформовану збалансовану мікроекологічну систему, у якій симбіонтна мікрофлора перебуває у стані динамічної рівноваги, утворюючи мікробні асоціації, що займають визначену екологічну нішу (біотоп) у товстій кишці [3, 26, 28].
Кишковий дисбіоз
Товсту кишку колонізує величезна кількість мікроорганізмів, що представляють її резидентну мікрофлору. Загальна кількість бактерій, які населяють тонку кишку людини, більш ніж у 2 рази перевищує кількість всіх еукаріотичних клітин в органах і тканинах людини, а їхня біомаса становить 2,5-3 кг, або 5% від маси тіла. Бактерії, які колонізують товсту кишку, є представниками 17 сімейств, 45 родів і 400-500 видів [6, 28].
До складу мікробних асоціацій тонкої кишки входять три групи мікроорганізмів: облігатна (індигенна, аутохтонна) мікрофлора; факультативна; транзиторна (випадкова, залишкова, алохтонна). Домінує облігатна мікрофлора, представлена анаеробами (біфідумбактерії, еубактерії, бактероїди) й аеробами (лактобактерії, повноцінна кишкова паличка й ентерококи). Співвідношення між анаеробами та аеробами дорівнює 10:1, а їхня біомаса відрізняється в 1000 разів. Загальна кількість анаеробів досягає значної величини – 1013-1014, тобто до 90% усієї кількості мікроорганізмів у товстій кишці. Ще 8-10% припадає на облігатні аероби, а всього облігатна мікрофлора становить 98-99%. Отже, на факультативну і транзиторну мікрофлору припадає не більше 1-2% (золотистий стафілокок, різні види стрептокока, клебсієли, ентеропатогенна кишкова паличка, протей, клостридії, синьогнійна паличка тощо, а також дріжджоподібні гриби і гриби роду Candida).
Однак при порушенні взаємовигідного «балансу інтересів» одноклітинні ендосимбіонтні бактерії завдяки унікальній здатності швидко перебудовуватися змінюють свій генетичний апарат, набувають нових якостей: підвищеної резистентності до дії несприятливих факторів, що сприяє збереженню мікробної популяції за рахунок природного добору, а іноді – вірулентності, що загрожує здоров’ю і самому життю макроорганізму.
З кінця 1960-х років найбільшу увагу серед артритогенної патології почали приділяти кишковим і урогенітальним інфекціям, вивчення ролі яких у розвитку запального процесу в суглобах актуальне й сьогодні.
Історично проблема реактивного артриту (РА) виникла у зв’язку з доведенням асоціації між перенесеною кишковою інфекцією, спричиненою Yersinia enterocolitica, і розвитком артриту, міокардиту та вузлуватої еритеми (Р. Ahvonen, 1969). Тоді ж і сформульована концепція про те, що артрит та інші системні прояви ієрсиніозу розвиваються в результаті імуноопосередкованої загальної реакції організму на інфекцію, що локалізується в кишечнику.
Донині коло інфекційних факторів, які прямо або опосередковано зумовлюють виникнення артритів, значно розширилось. Існує думка, що артритогенною активністю володіють також різноманітні віруси, у т. ч. парвовірус В19, віруси ECHO, Коксакі, Епштейна-Барр, Т-клітинного лейкозу дорослих тощо. Заслуговують на увагу недавно отримані дані стосовно обстеження хворих з олігоартритом неясної етіології, у якому було виявлено персистування не тільки Chlamydia trachomatis, а й мікоплазми і навіть Borrelia burgdorferi. Іншим потенційним кандидатом на роль етіологічного фактора є Blastocystis hominis, що диктує необхідність вивчення ролі протозойної кишкової інфекції в розвитку РА.
Дисбактеріоз (дисбіоз) кишечнику – це зміна якісного складу і кількісного співвідношення мікрофлори, що виникає під впливом екзо- й ендогенних чинників і може бути етіологічним фактором та патогенетичним механізмом багатьох патологічних станів.
Вперше термін «дисбактеріоз кишечнику» запропонований А. Nestle в 1916 році, у період бурхливого розвитку мікробіології, на позначення появи в кишечнику людини під впливом несприятливих факторів (в основному – кишкових інфекцій) «неповноцінних» штамів кишкової палички на відміну від «повноцінних», властивих здоровим людям. Для «повноцінних» штамів характерна наявність антагоністичної активності щодо збудників кишкових інфекцій. Пізніше під кишковим дисбактеріозом стали розуміти зміни кишкової мікрофлори, які характеризуються зменшенням загальної кількості типової кишкової палички (з нормальною ферментативною активністю), біфідо- і лактобактерій та появою лактозонегативних ешерихій, гемолізуючих кишкових паличок, збільшенням кількості гнилісних, спороносних, гноєтворних та інших бактерій.
В останні роки для позначення порушень з боку кишкової мікрофлори, включаючи якісні й кількісні її параметри, а також місця її знаходження використовують термін «синдром надмірного росту бактерій». Основна відмінність цього поняття від терміну «дисбактеріоз кишечнику» полягає ось у чому: при синдромі надмірного росту бактерій йдеться не стільки про зміну мікробного складу товстої кишки, скільки про зміну складу мікрофлори тонкої кишки. При цьому порушення бактеріальної мікрофлори прийнято позначати терміном «дисбактеріоз», а дисбаланс представників біоценозу (включаючи гриби, віруси, найпростіші) – «дисбіоз». При описі відхилень у бактеріальній флорі допускається використання обох термінів.
Дисбактеріоз (дисбіоз) не може бути самостійним діагнозом. Це суто мікробіологічне поняття, відхилення одного з параметрів гомеостазу, що відзначається в тому чи іншому ступені у більшості хворих із патологією кишечнику й інших органів системи травлення. Тому цей термін відсутній в реєстрі Міжнародної класифікації хвороб і синдромів 10-го перегляду (МКХ-10).
Нормальна мікрофлора кишечнику впливає на структуру його слизової оболонки та її адсорбційну здатність. Присутність мікрофлори у два рази прискорює процес оновлення слизової оболонки. Кишкові мікроорганізми відіграють велику роль в обмінних процесах організму людини: обміні жирних кислот, метаболізмі ліпідів, жовчних кислот, білірубіну, водно-сольовому й газообміні, бере участь у багатьох ферментативних реакціях. Вони синтезують вітаміни групи В (В1, В2, В6, В12), нікотинову, фолієву, пантотенову та інші кислоти, вітамін К. Мікрофлора кишечнику бере участь у формуванні імунітету організму. Порушення її складу може призвести до ослаблення клітинних і гуморальних факторів імунітету та неспецифічної резистентності, напруженості імунітету (в т. ч. – підтримання необхідного «тонусу» протипухлинної оборони). Завдяки природному мікробному антагонізму й продукуванню антибіотичних сполук природна мікрофлора шлунково-кишкового тракту захищає організм від втручання та розмноження патогенної флори.
Етіологія
До основних екзогенних чинників, які зумовлюють розвиток дисбактеріозу, належать: антибактеріальна терапія, вплив фізичних (променевої енергії, низьких температур, атмосферного тиску тощо) і хімічних (пестициди, лікарські препарати, харчові додатки та ін.) чинників, складні природні умови, забруднення біосфери промисловими відходами, фахові особливості (нерідко дисбактеріоз розвивається у космонавтів, підводників, альпіністів, фармацевтів, шахтарів, осіб, що перебувають в антарктичних експедиціях та ін.), недотримання санітарно-гігієнічних норм, вживання бактеріально і хімічно забрудненої води.
Ендогенними етіологічними причинами порушення нормального біоценозу кишечнику є неправильний або незвичний ритм харчування, безсистемне і необгрунтоване застосування антибактеріальних препаратів, імунодепресантів, стероїдних гормонів, виснаження організму у зв’язку з ростом злоякісних новоутворень, алергічними реакціями (особливо харчова алергія), зниження імунологічної реактивності організму.
Дисбактеріозом кишкової мікрофлори супроводжуються різні захворювання шлунково-кишкового тракту, зокрема інфекційні хвороби кишечнику, захворювання шлунка на фоні ахлоргідрії, підшлункової залози, печінки, нирок, злоякісні новоутворення, пострезекційний синдром та ін. При цьому дисбактеріоз є наслідком патологічного процесу або сприяє його розвитку і надалі стає одним із серйозних ознак зазначених захворювань, зумовлюючи тяжкість і тривалість їх перебігу. Так, резекція ілеоцекального клапана спричиняє ретроградний закид умісту товстої кишки в тонку з її подальшим бактеріальним осіменінням.
Багато причин можуть зумовлювати уповільнення пасажу вмісту в тонкій кишці: резекція шлунка за Більрот-І і резекція кишечнику з накладенням анастомозу типу «бік у бік» або «кінець у бік», розвиток післяопераційного спайкового процесу в кишечнику, шлунково-товстокишкові або тонко-товстокишкові нориці, стриктури кишечнику при хворобі Крона і радіаційному коліті, пухлини кишечнику і мезентеріальних лімфовузлів, великі дивертикули тонкої кишки, синдром кишкової псевдообструкції при цукровому діабеті. Виражені порушення моторики тонкої кишки, пов’язані з фіброзуванням її стінки, можуть відзначатися у хворих на системну склеродермію.
Ізольована ахлоргідрія рідко призводить до розвитку синдрому надмірного росту бактерій. Останній виникає частіше в тих випадках, коли ахлоргідрія поєднується з порушеннями моторики верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, наприклад після ваготомії.
Патогенез
Біологічна рівновага нормофлори легко порушується різними чинниками екзогенної й ендогенної природи:
• соціальні, природні й екологічні умови, такі як хімічні забруднення, різні форми радіаційного впливу, характер і якість харчування, професійно-побутові особливості життєдіяльності людини, санітарно-гігієнічні умови тощо;
• ослаблення резистентності макроорганізму, викликане інфекційними і соматичними хворобами, медикаментозною, антибактеріальною, гормональною і променевою терапією, незбалансованим харчуванням, а також спадковим і набутим імунодефіцитними станами;
• стресові ситуації, поранення, травми, оперативні втручання та інші ушкодження шкірних покривів і слизових оболонок з порушенням тканинної мікроциркуляції.
На сьогодні встановлено, що деякі представники нормальної мікрофлори, особливо її факультативної частини (умовно-патогенна мікрофлора), шляхом певних до кінця не ясних механізмів здатні викликати запальний інфекційний процес. Відомо, що багато умовно-патогенних бактерій (Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa та ін.), які розглядаються як збудники гнійно-запальних інфекцій, володіють рядом різних чинників патогенності. Ймовірно, з множинністю факторів патогенності пов’язана відсутність нозологічної специфічності інфекцій, спричинених умовно-патогенними мікроорганізмами, що відрізняє їх від більшості патогенних бактерій (збудників черевного тифу, шигельозу, коклюшу тощо).
Склад мікрофлори товстої кишки може мінятися під впливом різних чинників і несприятливих умов, що послаблює захисні механізми організму (екстремальні умови, інфекційні хвороби, хвороби органів травлення, неповноцінне харчування, застосування антибіотиків і сульфаніламідів та ін.). Наприклад, антибактеріальні препарати значно пригнічують не тільки патогенну мікробну флору, а й зростання нормальної мікрофлори в товстій кишці. У результаті розмножуються мікроби, що потрапили зовні, або ендогенні види, стійкі до лікарських препаратів (стафілококи, протей, дріжджові гриби, ентерококи, синьогнійна паличка). У більшості випадків порушена екологія товстої кишки поступово відновлюється самостійно і не вимагає проведення терапії. В ослаблених хворих, особливо з порушеннями імунітету, самовідновлення екології кишечнику не відбувається, і з’являються клінічні симптоми дисбіозу.
Незалежно від нозологічної форми дисбактеріози, що розвиваються при захворюваннях органів травлення, характеризуються певними загальними закономірностями: на фоні збільшення аеробної умовно-патогенної флори істотно зменшується кількість анаеробної мікрофлори, зокрема біфідо- і лактобактерій. Це призводить до обтяження перебігу основного захворювання і в кінцевому результаті – до розвитку інфекційних ускладнень.
Пригнічення або зміна мікрофлори кишечнику при дисбактеріозі призводять до функціональних порушень у шлунково-кишковому тракті, які проявляються:
• погіршенням всмоктування поживних речовин;
• зсувом рН у лужний бік;
• порушенням функції кишкових ферментів;
• утворенням кишкових ендотоксинів;
• зниженням дезінтоксикаційної спроможності печінки;
• зміною проникності кишкової стінки;
• порушенням перистальтики кишечнику;
• пригніченням регенерації кишкового епітелію.
Класифікація
Залежно від етіологічного чинника розрізняють:
• стафілококовий;
• клебсієльозний;
• протейний;
• бактероїдний;
• клостридіозний;
• кандидамікозний;
• змішаний дисбактеріоз.
Наслідки кишкового дисбіозу
Кишковий дисбіоз призводить до порушення цілого ряду функцій багатьох органів і систем.
• Активно розвивається і збільшується патогенна мікрофлора (оскільки знижена кількість нормальної мікрофлори виробляє недостатню кількість низькомолекулярних метаболітів, спеціальних токсинів і антибіотиків, що пригнічують життєдіяльність патогенних мікроорганізмів у кишечнику, ротовому тракті і носоглотці).
• Погіршується засвоєння багатьох поживних речовин і мінералів, унаслідок чого в організмі утворюється їх дефіцит, що спричиняє порушення обміну речовин.
• Послаблюється детоксикація токсичних метаболітів, які утворюються в процесі травлення, і вони у великій кількості всмоктуються в кров, що збільшує навантаження на печінку.
• Патогенні бактерії виділяють велику кількість токсинів, які, всмоктуючись у кров, також збільшують навантаження на печінку.
• Порушується енергетичне забезпечення організму, оскільки у процесі неповноцінного бродіння виділяється недостатня кількість енергії.
• Порушується перистальтика кишечнику.
• Знижується енергозабезпечення епітелію товстої кишки (колоноцитів), що є одною з ланок патогенезу аутоімунних (неспецифічного виразкового коліту) і функціональних (синдром подразненої товстої кишки) захворювань.
• Погіршується синтез вітамінів (В12, пантотенової кислоти тощо).
• Знижується противірусний захист.
• Погіршується участь мікрофлори в протипухлинному нагляді, порушується місцевий імунітет.
Таким чином, кишковий дисбіоз зумовлює значне ослаблення організму і виникнення цілої низки захворювань. Мікроекологічні порушення флори товстої кишки супроводжують насамперед захворювання органів травлення. Дисбіоз різного ступеня вираженості відзначають у всіх пацієнтів з гострими кишковими інфекціями, хронічним ентероколітом, виразковою хворобою шлунка і дванадцятипалої кишки, хронічним панкреатитом, хронічним холециститом, неспецифічним виразковим колітом, цирозом печінки тощо. Доведено, що кишковий дисбіоз може сприяти розвитку цілої низки захворювань, не пов’язаних з травленням, – екземи, бронхіальної астми, цукрового діабету, загальної інтоксикації, алергії, імунодефіциту, остеохондрозу і рахіту (внаслідок поганого засвоєння мінеральних речовин), запальних захворювань суглобів, зокрема РА.
Особливе місце займає і потребує розшифровки на молекулярному рівні проблема участі деяких представників нормальної мікрофлори в патогенезі артритів та інших захворювань, які належать до аутоімунних. Ураження суглобів описане для бактеріальних клітин і пептидогліканів, ізольованих із штамів представників родів Enterococcus, Peptostreptococcus, Lactobacillus, Eubacterium, Bifidobacterium тощо.
Взаємозв’язок кишкового дисбіозу та РА
Роль кишкової бактеріальної інфекції як пускового (тригерного) фактора в розвитку РА не викликає сумнівів, про що свідчить чіткий хронологічний зв’язок артриту з перенесеною гострою або стертою інфекцією. Наприклад, є дані про те, що багато мікроорганізмів, які викликають РА (Yersinia, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Chlamydia), містять ліпополісахарид, що індукує синтез макрофагами інтерлейкіну-1 і фактора некрозу пухлин-a, котрі беруть участь у розвитку запального процесу. При цьому в деяких випадках ліпополісахарид може бути виявлений у синовіальних клітинах, принаймні у хворих з РА, зв’язаним із шигельозною та ієрсиніозною інфекціями. Крім того, додатковим підтвердженням ролі бактеріального ліпополісахариду в патогенезі РА може бути потужна IgA-відповідь на нього у хворих з цими формами РА, а також підвищення концентрації Ig у сироватці крові пацієнтів. При цьому стійке збільшення вмісту Ig, що відображає персистуючу антигенну стимуляцію, спостерігається й у пацієнтів, у яких не вдається виявити мікроорганізми в кишечнику або уретрі.
У плані механізмів розвитку РА великий інтерес становлять відомості про роль Т-лімфоцитів, що є переважним типом клітин у складі інфільтрату синовіальної тканини у хворих на РА. Встановлено, що синовіальні Т-лімфоцити специфічні у відношенні інфекційного агента, що ініціює розвиток РА. Так, наприклад, із синовіальної рідини і синовіальної мембрани були ізольовані Т-клітинні клони, що розпізнають принаймні три тригерних інфекційних агенти: Yersinia enterocolitica, Shigella flexneri і Salmonella typhimurium. Наявність антигенспецифічних синовіальних Т-клітин – важливе підтвердження персистуючої бактеріальної інфекції в синовії при РА, що вказує на патогенетичне значення Т-залежних імунних реакцій у патогенезі артритів. При цьому не виключається і участь у розвитку патологічного процесу аутореактивних Т-лімфоцитів.
Зв’язок між ураженнями шлунково-кишкового каналу і запальними артритами нині є загальновідомим і стосується як артритів, пов’язаних із хронічними запальними процесами, такими як хвороба Крона і виразковий коліт, так і РА, який розвинувся після гострого інфекційного процесу в гастроінтестинальному каналі.
Наукові дослідження стану вірусної та бактеріальної інфікованості при різній патології виявили значний вплив інфекційних агентів (бактерій, вірусів, найпростіших) на здоров’я людини. В останні десятиріччя з’явились наукові роботи, у яких автори пов’язують вірусну та бактеріальну інфекцію з розвитком ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондилоартриту, ювенільного ревматоїдного артриту, системних васкулітів, вузликового периартеріїту. Доведена роль деяких бактеріальних агентів (ієрсиній, хламідій) як етіологічних чинників РА.
В.О. Насонова і співавт. та Н.Н. Кузьміна і співавт. вказують на підвищення титрів антитіл до цих мікроорганізмів у сироватці крові хворих на ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, ювенільний ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, РА. У той же час робіт, присвячених вивченню стану кишкової флори у цих пацієнтів, мало, і результати їх досить суперечливі. Відомо, що організм людини та її аутофлора становлять єдиний взаємозалежний та взаємопов’язаний комплекс, що сформувався в результаті еволюції. Найбільший вплив на загальний стан здоров’я людини має мікробіоценоз кишечнику, нормальна мікрофлора якого відіграє значну роль у процесах розвитку та становлення системи імунітету, бере участь в обміні речовин, істотною мірою визначає опірність організму до патогенних мікроорганізмів та деяких пухлин.
Встановлено, що для більшості хворих на ревматоїдний та реактивний постентероколітичний артрит характерна наявність тяжких дисбактеріозів кишечнику та інфікованість Helicobacter pylori, що сприяє поглибленню аутоімунних розладів та імунодефіцитних станів, високій частоті розвитку ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки гастродуоденальної зони, формуванням більш тяжких клінічних варіантів артритів.
Етіологія і патогенез РА
Реактивний артрит – гостре негнійне запальне захворювання суглобів, яке розвивається після певних видів інфекції (найчастіше сечостатевої і кишкової) і тісно пов’язане з антигеном гістосумісності НLА В27. При цьому інфекційний агент в порожнині суглоба не виявляється, а є лише пусковим фактором хвороби.
Термін «реактивний артрит» вперше був запропонований у 1969 богатьом Р. Ahvonen для позначення артриту, викликаного Yersinia enterocolitica, а згодом включив і інші артрити, пов’язані зі встановленим інфікуванням організму, але без виявлення в суглобі мікроорганізмів або їх антигенів. Проте останнім часом у зв’язку з вдосконаленням методів мікробіологічної діагностики багатьом дослідникам удалося знайти в порожнині суглобів у хворих на РА антигени макрофагів і навіть життєздатні мікроорганізми, тому поняття «стерильний» артрит щодо РА використовується все рідше.
Особливістю РА є доведена роль певної інфекції, яка при інших серонегативних спондилоартропатіях тільки припускається. Вхідними воротами інфекції, зазвичай, є сечостатеві органи, кишечник і значно рідше носоглотка. До найчастіших інфекційних агентів при РА належать Chlamydia trachomatis, Yersinia enterocolitica (серологічний тип 3), Yersinia pseudotuberculosis, Shigella sonne, Shigella dysenteriae, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis. Рідше виявляють РА, зумовлений Campylobacter jejuni, Ureaplasma urealyticum, Borrelia burgdorferi, Clostridium deficile, Esherichia coli, клебсієлами, стрептококами, стафілококами, аденовірусами, вірусами грипу, Епштейна-Барр. Розвиток РА можливий унаслідок ураження сечостатевої системи Neisseria gonorrhоeae, проте при цьому значно частіше розвивається інфекційний артрит. До РА зараховують також артрити при вірусному гепатиті та менінгококовій септицемії.
J.S. Gaston повідомляє, що найчастішою причиною ентероколітичного РА є Salmonella, потім Yersinia, Campylobacter. Шигельоз як тригерний чинник РА більше властивий для пацієнтів з країн третього світу.
У виникненні РА важливу роль відіграє генетичний чинник. Більшість хворих на РА є носіями антигену HLA B27 і мають родичів з подібним захворюванням. Проте асоціація з антигеном HLA B27 не є абсолютною: РА не завжди розвивається в носіїв цього антигену навіть при інфікуванні можливими тригерними мікроорганізмами; крім того, виникнення РА можливе і не в носіїв антигену HLA B27.
Пояснення взаємозв’язку між артритом і кишковими захворюваннями грунтується на тому, що дефекти запального характеру слизової оболонки кишечнику дають можливість антигену проникати в суглоби, де він провокує синовіт. Нині наявні переконливі дані про присутність бактерійного антигену в суглобі при РА ієрсиніозної і сальмонельозної етіології. Антигени також виявляють у периферичній крові пацієнтів з сальмонельозним РА навіть через 8 тиж після початку захворювання. Відомо, що антигени містяться у фагоцитуюючих клітинах, в основному в нейтрофілах, але частка антигенпозитивних нейтрофілів у синовіальній рідині значно варіює – від 1 до 50%.
Стан мікрофлори кишечнику не можна розглядати поза зв’язком з імунною системою цього органа. У товщі слизової оболонки травного тракту, насамперед кишечнику, містяться численні утворення імунної системи: лімфоїдні фолікули, лімфоїдні (пеєрові) бляшки, а також дифузно розташовані лімфоїдні клітини. За даними морфологів, приблизно чверть маси кишечнику становить лімфоїдна тканина, а в його епітеліальному покриві приблизно 20% клітин припадає на лімфоцити.
Сьогодні кишечник розглядається як центральний лімфоїдний орган, важливий орган В-системи імунітету. Одна з різноманітних функцій нормальної мікрофлори кишечнику – вплив на активність лімфоїдного апарату органів травлення. У той же час вважається, що мікрофлора є високочутливою індикаторною системою, яка віддзеркалює стан імунної системи кишечнику.
З віком кількість лімфоїдних утворень у стінці тонкої і товстої кишки зменшується, а також зменшуються їх розміри та зникають центри розмноження. Не виключено, що під впливом природної інволюції лімфоїдної тканини кишечнику у деяких людей відбувається зміна реактивності імунокомпетентних клітин, що і сприяє розвитку як РА, так і інших запальних захворювань суглобів.
При постентероколітичних артритах не стільки інтактний мікроб, який в слизовій оболонці кишечнику вступає в контакт з клітинами імунної системи, скільки його антигени можуть переноситись рециркулюючими імуноцитами і затримуватись у суглобі, спричиняючи запальний процес у слизовій оболонці. Таким чином, при РА в організмі персистують або бактерійні антигени, або сама інфекція, а імунна відповідь на агенти тригерів проявляється продукцією специфічних антитіл, які упродовж тривалого часу визначаються в крові і синовіальній рідині та ініціюють у суглобі виражені клітинні імунні реакції. Тригерна інфекція активує Т-лімфоцити: при периферичному артриті – переважно СD4+, при ураженні крижово-клубових з’єднань – переважно СD8+. Основним субстратом сакроілеїту, спондиліту, дактиліту є запалення не стільки суглобових, скілки позасуглобових тканин. При цьому різні мікроорганізми викликають однотипну картину РА. Для пояснення взаємозв’язку РА з антигеном НLА В27 запропоновано кілька гіпотез.
Теорії взаємозв’язку РА з HLA B27
Рецепторна теорія розглядає НLА В27 як рецептор для мікроорганізмів, що сприяє їх розмноженню в макроорганізмі. Недоліками цієї гіпотези є те, що вона не дозволяє відповісти на запитання, чому уражаються переважно суглоби нижніх кінцівок і аксіального скелета, якщо антигени НLА В27 присутні фактично на поверхні всіх клітин організму; чим артритогенні штами мікробів відрізняються від неартритогенних; яка структура рецептора і міжхребцевих антигенів тощо.
Теорія молекулярної мімікримії, вперше запропонована для пояснення зв’язку між кишковим мікроорганізмом Klebsiella pneumoniae і анкілозуючим спондилоартритом, припускає наявність схожих антигенних детермінант в ентеробактерій і НLА В27, що веде до розвитку аутоімунних реакцій, спрямованих перехресно проти тканин, що містять ці антигени. Проте переконливих чітких доказів існування аутоімунних порушень, що грають роль у патогенезі РА, поки що не отримано. Відома наявність перехресної реактивності між антигенами кишкової ієрсинії і НLА В27. При цьому встановлено, що не всі, а тільки певні серотипи ієрсинії (зокрема 3, 8, 9) асоціюються з артритами, але жодних специфічних артритогенних ознак у них не встановлено. Ступінь зв’язку РА з НLА В27 зумовлений пристосувальними особливостями мікроорганізму, набутими в процесі еволюції, – облігатністю і факультативністю їх внутрішньоклітинного паразитування. НLА В27 – позитивні мононуклеарні клітини, що при стимуляції бактерійними ліпополісахаридами продукують підвищену кількість фактора некрозу пухлини, інтерферонів і інтеролейкіну-1, який є індуктором ознак гострофазової відповіді і бере участь в ініціації імунної відповіді на пошкодження, а в запальних процесах – як регулятор насамперед еволюційно-захисних реакцій.
Згідно з теорією артритогенного пептиду, HLA B27 – єдина з молекул головного комплексу гістосумісності І класу, яка представляє артрит-індукуючий пептид, або пептид цитотоксичний Т-лімфоцитовий (популяція СD8+). Відомо, що артритогенний пептид є компонентом клітинної стінки бактерій, а для імунних процесів характерне утворення антитіл, які реагують як з антигенами мікроорганізмів, так і перехресно з ушкодженими власними тканинами. На сьогодні відомо близько 60 бактеріальних препаратів, які відповідно до своєї амінокислотної послідовності можуть зв’язуватися з HLA B27. Один із цих пептидів (шоковий протеїн 70) виявися здатним активувати цитотоксичні Т-лімфоцити у хворих на РА (рис.).
Існує також думка, що не тільки НLА В27 визначає схильність до РА та анкілозуючого спондилоартриту, а й інші генетичні чинники, зокрема асоційовані зі статтю, чим можна пояснити переважну захворюваність чоловіків, більш легкий перебіг цих процесів у жінок, клінічну гетерогенність захворювань.
У розвитку ентерогенних РА має значення також стан захисних механізмів, включених у фізичні, хімічні й імунні бар’єри проти кишкової інвазії. При РА, пов’язаних із кишковою інфекцією, тригерним фактором найчастіше є факультативний внутрішньоклітинний паразит Yersinia enterocoliticа.
РА частіше дебютує в молодому віці, переважно у чоловіків 30-40 років. Під час або через 1-2 тиж після загострення кишкової інфекції може з’явитися будь-який з клінічних проявів хвороби. Загальними клінічними симптомами РА є попередня або одночасно виникаюча діарея, ураження очей, асиметричний артрит нижніх кінцівок, сарделькоподібна дефігурація пальців стоп, артрит великого пальця стопи, біль і припухлість у ділянці п’яти, тендиніти, особливо ахілового сухожилля, асиметричний сакроілеїт.
Артрит (частіше олігоартрит) варіює від помірного, швидкопрогресуючого до вираженого, набуває затяжного або рецидивуючого перебігу. В патологічний процес частіше залучаються великі суглоби ніг, переважно колінні та гомілковостопні, а також суглоби передплюсни і плюсни. Гострим вважають перебіг від 1 до 6 міс (у т. ч. затяжний РА – з наявністю ознак захворювання понад 3 міс). Згодом може настати одужання або (у третини хворих) перебіг стає рецидивуючим і хронічним (у разі існування РА понад 1 рік).
При носійстві НLА В27 частіше відзначають хронічний і рецидивуючий перебіг РА, розвиток сакроілеїту, спондиліту та вісцеропатій.
Діагностика РА
Постентероколітичні артрити пов’язані з патологією кишечнику, яка викликається ієрсиніями, сальмонелами, шигелами, кампілобактеріями. Ентероколіт, який передує артриту, проявляється короткочасним порушенням дефекації, болем у правій клубовій ділянці. Артрит розвивається через 1-3 тиж після ентероколіту, інколи – разом з ним і дуже рідко – за 1-2 дні до кишкових проявів. Початок його гострий, частіше з асиметричним ураженням суглобів нижніх кінцівок, можливий сакроілеїт, з позасуглобових проявів – кон’юнктивіт, ірит, вузлувата еритема, міокардит, перикардит.
У гострий період приблизно 30% хворих скаржаться на біль у спині, хоча клініко-рентгенологічні ознаки сакроілеїту проявляються в основному при НLА В27-позитивній формі при хронічному перебігу.
У 40% пацієнтів з РА відзначається ураження осьового скелета. Ризик розвитку сакроілеїту та/або спондиліту зростає в разі хронічного перебігу захворювання і наявності HLA В27. Ураження нігтів (оніходистрофія) і кератодермія нагадують псоріатичні зміни.
При гострому серонегативному олігоартриті, особливо з проявами ентеропатії, необхідно уважно обстежити очі, шкіру, слизові оболонки. Серед позасуглобових проявів найчастіше фіксують епісклерит, кон’юнктивіт, ірит, вузлову еритему, міокардит, перикардит. Ураження періанальної ділянки може свідчити про початок хвороби Крона, а вузлова еритема пов’язана із запальними захворюваннями кишечнику, хоча часто вона трапляється і при ієрсиніозі. У гострий період РА яскраво виражені загальні реакції: лихоманка (38-39 °С), лейкоцитоз із зсувом формули вліво, збільшення швидкості осідання еритроцитів.
При РА часто відзначають ураження навколосуглобових тканин: тендинити, бурсити (ахілобурсити, підп’яткові бурсити), періостит п’яткових горбів.
Тривалість епізоду артриту становить у середньому 4,5 міс. У більшості випадків настає повне одужання, хоч у багатьох хворих залишаються артралгії. Рецидиви бувають рідко і пов’язані з реінфекціями. Приблизно у 30% хворих артрит набуває хронічного перебігу за типом серонегативного неерозивного apтриту великих і середніх суглобів і/або повільнопрогресуючого сакроілеїту.
Особливостями РА у ВІЛ-інфікованих є:
• виражені суглобові і позасуглобові деструктивні ураження з виявленням ерозій при рентгенологічному дослідженні;
• відсутність спонтанних ремісій;
• ВІЛ-асоційований комплекс: лімфаденопатія, лихоманка, зменшення маси тіла, діарея.
Лабораторні зміни неспецифічні. У гостру фазу виникає нейтрофільний лейкоцитоз, як правило, підвищується швидкість осідання еритроцитів, підвищується рівень біохімічних показників активності запалення. Ревматоїдний фактор у сироватці крові відсутній. При дослідженні синовіальної рідини виявляють виражені ознаки, характерні для ураження суглобів запального типу: кількість лейкоцитів 10-50·109/л, нейтрофілів – більше 70%, пухкий муциновий згусток.
Діагностика ієрсиніозної інфекції здійснюється виділенням копрокультури і визначенням зростаючого титру антитіл до ієрсиній методом парних сироваток в реакції аглютинації (серовари 03 і 09) – досягає 1:200-1:3200. Оскільки ієрсинії мають здатність розмножуватись у холодному середовищі, то можливість виявлення цих організмів після інкубації калу при 4 °С протягом 21 дня збільшується, тому працівникам лабораторії необхідно повідомляти про підозру на ієрсиніоз. Незважаючи на те що уретрит, який відзначається при ентероколітичному РА, має реактивний характер, зішкряб з уретри на предмет виявлення сечостатевої інфекції (особливо хламідійної) все одно слід виконувати.
Багато рутинних тестів на виявлення цих мікроорганізмів базуються на реакції аглютинації, яка залежить від рівня IgM. На момент звернення пацієнта до ревматолога рівень IgM уже може бути низьким. Однак такі хворі все ще будуть мати високі титри специфічних IgG і особливо IgА, для них властива також наявність циркулюючих імунних комплексів. Достовірним є виділення антигену HLA B27.
При рентгенологічному дослідженні на ранніх стадіях ерозивні зміни в суглобах не виявляються. У разі тривалого перебігу захворювання відзначають сакроілеїт, частіше однобічний, поодинокі паравертебральні осифікати, періостальні розростання кісткової тканини в ділянці променевозап’ясткових, гомілковостопних суглобів і тазових кісток, п’ясткові шпори, рівномірне звуження суглобової щілини.
Діагноз РА встановлюють на підставі діагностичних критеріїв.
Діагностичні критерії РА
Основні:
Артрит (дві ознаки з трьох):
• асиметричний;
• моноолігоартрит;
• ураження інших кінцівок.
Інфекція, що передує артриту протягом менше 6 міс (одна ознака з двох):
• уретрит;
• ентерит.
Додаткові ознаки (одна ознака з двох):
До ознак тригерної інфекції:
• позитивні результати зішкрябу із сечовидільного каналу або шийки матки на хламідії або позитивні результати бактеріологічного дослідження калу на ентеробактерії;
• докази стійкої інфекції в синовіальній оболонці, позитивний результат полімеразної ланцюгової реакції на хламідії.
Критерії виключення:
• наявність ознак інших ревматичних захворювань.
Достовірний РА: перший і другий основні критерії та один із додаткових критеріїв.
Вірогідний РА: перший і другий основні критерії або один основний, або один чи кілька додаткових критеріїв.
Для діагностики РА використовують також критерії, запропоновані Німецьким ревматологічним товариством (1995).
1. Типове (периферичне, асиметричне, олігоартрикулярне) ураження суглобів нижніх кінцівок, особливо колінних і гомілковостопних.
2. Типовий анамнез (діарея, уретрит) і/або клінічні прояви інфекції вхідних воріт.
3. Пряме виявлення збудника у вхідних воротах (наприклад зішкряб з уретри на хламідії).
4. Виявлення специфічно аглютинуючих антитіл з достовірним підвищенням титрів (наприклад, по відношенню до ентеропатичних збудників).
5. Наявність антигена НLА В27.
6. Виявлення матеріалу збудника за допомогою полімеразної ланцюгової реакції або специфічних моноклональних антитіл.
Достовірний РА встановлюється за наявності критеріїв 1 плюс 3 або 4, або 6. Вірогідний РА передбачається за наявності критерію 1.
Розмежування різних типів РА базується, головним чином, на серологічних і мікробіологічних дослідженнях крові, сечі, калу і синовіальної рідини. Ревматичний артрит відрізняється від РА «летючістю» суглобового синдрому, який часто супроводжується ураженням серця з формуванням серцевих вад, розвитком аритмій, серцевої недостатності. Крім того, ролі назофарингеальної стрептококової інфекції в розвитку РА надають все менше значення. Незважаючи на наявність низки загальних клінічних ознак, ревматичний артрит відрізняється від РА симетричним ураженням суглобів, частіше дрібних, розвитком деформацій суглобів і наявністю рентгенологічних змін. Для анкілозуючого спондиліту властиве симетричне ураження крижово-клубових з’єднань.
Остеоартроз частіше розвивається в осіб старших вікових груп, особливо у жінок, і характеризується болем переважно «механічного» типу і розвитком вузликів Гебердена та Бушара.
Артрит може бути першим проявом ВІЛ-інфекції, що диктує необхідність визначення антитіл до ВІЛ, відповідних факторів ризику та клінічних ознак хвороби. Більше того, в осіб з рефрактерним РА і факторами ризику ВІЛ-інфікованості дослідження на антитіла слід проводити до призначення імуносупресивних препаратів.
Корекція дисбіозу
Корекція дисбіозу товстої кишки передбачає: адекватне лікування основного захворювання, що стало причиною розвитку дисбіозу; відновлення порушених функцій кишечнику; підвищення загальної резистентності макроорганізму за рахунок стимуляції його імунологічного й неспецифічного захисту; корекція власне дисбіозу товстої кишки із використанням функціонального харчування (ФХ), пре-, про- і синбіотиків, а також (за суворими показаннями) кишкових антисептиків та інших антибактеріальних і протипаразитарних засобів. Під ФХ розуміють використання продуктів природного походження, що мають здатність відновлювати порушений мікробіоценоз товстої кишки і біохімічні реакції макроорганізму. До складу ФХ входять речовини рослинного, тваринного і мікробного походження, що містять біфідо- і лактобактерії, харчові волокна, природні антиоксиданти. ФХ включає соєве молоко, пектини, протеїни, вітаміни, мінеральні речовини, які нерідко іменують «харчовими ліками».
При дисбіозі товстої кишки I і II ступеня рекомендується призначення ФХ. У цей період дисбіоз не має клінічних проявів. У випадку неефективності ФХ використовують пребіотики – неперетравлювальні компоненти їжі, що служать субстратом для селективного росту популяції облігатних мікроорганізмів, насамперед біфідо- і лактобактерій. До пребіотиків належать лактулоза та інші олігосахариди, хілак-форте тощо. До складу лактулози входять галактоза і фруктоза, які в незмінному вигляді проходять через шлунок та тонку кишку і розщеплюються тільки в товстій кишці з утворенням коротколанцюгових жирних кислот. Лактулоза служить поживним субстратом для сахаролітичних бактерій. Хілак-форте містить продукти метаболізму нормальної мікрофлори товстої кишки, сприяє відновленню порушеного еубіозу біологічним шляхом, підтримуючи рівновагу в кишковому мікробіоценозі. Застосування пребіотиків доцільно поєднувати з пробіотиками, які виготовлені на основі живих мікроорганізмів – представників облігатної мікрофлори: біфідо-, лакто- і колібактерій, ентерококів.
Лише при дисбіозі товстої кишки III і IV ступеня виникає необхідність у призначенні антибактеріальних засобів з метою пригнічення умовно-патогенної і патогенної мікрофлори: розраховувати на самовідновлення еубіозу товстої кишки у таких випадках немає підстав. Починати слід з кишкових антисептиків, які вибірково пригнічують розмноження умовно-патогенних мікроорганізмів і тим самим сприяють росту і розмноженню облігатної мікрофлори. До кишкових антисептиків належать похідні 8-оксихіноліну (нітроксолін, хлорхінальдол); нітрофурану (фуразолідон, фурадонін, ніфуроксазид та ін.); нефторовані хінолони (налідиксова кислота); похідні сульфаніламідів (фталіл-сульфатіазол); біологічні препарати з антимікробною активністю; комбіновані антимікробні засоби.
При дисбіозі товстої кишки IV ступеня (декомпенсованому, ускладненому) і неефективності кишкових антисептиків виникає необхідність у призначенні антибіотиків загальнорезорбтивної дії. Серед них варто надати перевагу фторхінолонам (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, спафлоксацин та ін.), які проявляють широкий спектр антимікробної активності, не пригнічують нормальну (облігатну) мікрофлору товстої кишки.
Із засобів симптоматичної терапії при дисбіозі використовують регулятори кишкової моторики, ентеросорбенти. При псевдомембранозному коліті ефективні ванкоміцин, метронідазол.
Лікування РА
Етіотропна антибіотикотерапія має більше значення при гострому перебігу РА кишкової етіології. Антимікробні засоби показані при наявності вогнища інфекції, що спровокувало РА, але їх вплив на перебіг суглобового синдрому ще обговорюється. Для санації вогнища ентероколітичної інфекції, зокрема ієрсиніозної, використовують левоміцетин (у дозі 2 г/добу), гентаміцин (0,16-0,24 г/добу), стрептоміцин (2 г/добу), офлоксацин (0,4-0,8 г/добу) або ципрофлоксацин (1,5 г/добу). Однак у разі постентероколітичного РА антибактеріальне лікування не забезпечує належного ефекту.
При лікуванні РА будь-якої природи можна використовувати імуномодулятори (тималін, тактивін, тимопоетин), адаптогени (екстракт елеутерокока, левзеї, настойку азалії, лимонника і женьшеню). Антибактеріальна терапія супроводжується прийомом препаратів, які нормалізують кишкову флору, усувають дисбактеріоз. Для зменшення побічних ефектів антибіотикотерапії, поліпшення функції органів травлення застосовують відповідну дієту і ферментні препарати.
Для пригнічення запальної активності суглобового процесу призначають нестероїдні протизапальні препарати (індометацин, диклофенак натрію, мелоксикам, німесулід, целекоксиб, рофекоксиб) у звичайних терапевтичних дозах. При виражених артралгіях доцільно проводити парентеральну терапію нестероїдними протизапальними засобами протягом 5-7 днів, а потім застосовувати їх перорально, забезпечивши гастропротекцію (одночасний прийом інгібіторів протонного насоса або мізопростолу).
Для лікування стійкого до препаратів цієї групи синовіту або при їх непереносимості виконують (після виключення інфект-артриту) внутрішньосуглобові ін’єкції кортикостероїдів – бетаметазону, тріамцинолону, метилпреднізолону, гідрокортизону ацетату. Системне застосування глюкокортикоїдів при РА, як правило, здійснюють лише при протипоказаннях до цитостатиків і нестероїдних протизапальних препаратів або у разі їх непереносимості (використовуючи низькі дози) під постійним контролем стану кишкової мікрофлори. У разі адекватного лікування через 2-6 міс можна досягти ремісії.
При рефрактерних РА, рецидивах, тяжких позасуглобових проявах призначають базисну терапію, при цьому препаратом вибору є сульфасалазин (у дозі 2-3 г/добу), особливо у випадку ентероколітичного типу РА. Рекомендують також цитостатики, зокрема метотрексат (7,5-15 мг/тиж), циклофосфан (200-400 мг/добу), хлорбутин (4-6 мг/добу) й азатіоприн (50-100 мг/добу). Малоефективною при РА є базисна терапія D-пеніциламіном, похідними амінохінолінового ряду і парентеральними препаратами золота. Для підвищення ефективності лікування хворим на РА призначають препарати системної ензимотерапії.
Реабілітація та прогноз
Реабілітаційні заходи спрямовують на відновлення функції опорно-рухового апарату. Лікувальну фізкультуру без навантаження призначають на ранніх етапах захворювання, а його обсяг поступово збільшують у міру затухання запального процесу в суглобах. При м’язовій атрофії й гіпертонусі м’язів використовують лікувальний масаж, у разі потреби (виражена атрофія м’язів) – анаболічні гормони.
Після зниження запальної активності широко застосовують фізіотерапевтичні процедури: фонофорез гідрокортизону, аплікації озокериту або парафіну, електрофорез хлориду літію або кальцію, мікрохвильову терапію, синусоїдальні модульовані струми, діодинамічну терапію.
Хворим із залишковими явищами артриту показано санаторно-курортне лікування (радонові, сірководневі, нафталанові ванни, лікувальні грязі).
Хворі, які перенесли РА, підлягають диспансерному спостереженню. Клініко-лабораторний контроль після першої атаки артриту здійснюють через 1 і 3 міс, а потім (при нормальних показниках) – кожні 6 міс протягом 3 років. Надалі показані щорічні огляди.
У цілому порушення працездатності, пов’язане з ураженням суглобів, відзначається рідко, не більше ніж у 15% хворих.
Більшість пацієнтів з РА видужує, проте в частини хворих виникає один або кілька рецидивів. У 25-30% пацієнтів розвиваються різні форми хронічного периферичного артриту і/або ураження осьового скелета. Такі чинники, як реінфекція, стрес, генетична схильність (наявність HLA В27) і біль у ділянці кістки п’яти, свідчать про поганий прогноз. Найтяжчий перебіг РА у ВІЛ-інфікованих.
Смертність при хронічному РА може бути пов’язана з розвитком амілоїдозу або тяжкого ураження серця.
Список літератури знаходиться в редакції.