27 березня, 2015
Неантибактериальные эффекты антибиотиков
Традиционно значение антибиотиков обсуждается в контексте их непосредственного противомикробного действия. И это справедливо, поскольку антибактериальный эффект как таковой – залог спасения миллионов людей от инфекций. В настоящее время накоплено достаточно данных о так называемых неантибактериальных эффектах антибиотиков. Последние могут дополнительно усиливать клиническую эффективность антибиотиков, особенно когда речь идет об иммуномодулирующих, противовоспалительных свойствах антибиотиков, положительном влиянии на мукоцилиарный клиренс, гиперактивность бронхов и т.д. И это не просто теоретические измышления: ряд исследований уже подтвердил важное значение неантибактериальных эффектов таких препаратов, как макролиды, для повышения выживаемости больных при тяжелых инфекциях респираторного тракта.
О неантибактериальных эффектах макролидов и других антибиотиков в своем докладе в рамках конгресса «Ліки та життя» (Киев, 6-9 февраля) рассказал главный терапевт МО Украины, кандидат медицинских наук Сергей Сергеевич Симонов.
Неантибактериальные свойства противомикробных препаратов:
из истории открытийИстория изучения неантибактериальных эффектов противомикробных препаратов началась практически с внедрением этих препаратов в практическую медицину. Одной из основных дат в химиотерапии является 1932 год, когда в Германии впервые появилось сообщение о том, что некое вещество оказывает позитивный эффект при применении у крыс при стрептококковой инфекции. В связи с этим одним из названий этого вещества, впоследствии закрепившемся за ним, было «стрептоцид». Это было первое противомикробное средство, которое начали целенаправленно применять для лечения инфекционной патологии. Вскоре (в 1936 г.) этот препарат был внедрен в практику.
Уже в 1942 году Джанбон отметил, что некоторые сульфаниламидные препараты в эксперименте у животных демонстрировали гипогликемический эффект. Этот вопрос начал изучаться более глубоко, и после определенных модификаций молекул сульфаниламидов в медицине появились препараты сульфонилмочевины, предназначенные для лечения сахарного диабета, которые до сих пор занимают значительное место в клинической практике.
Еще раньше, в 1941 г., европейские ученые пытались объяснить, что происходит с некоторыми больными при применении сульфаниламидов: у некоторых пациентов вследствие приема этих препаратов развивался тяжелый метаболический ацидоз. Было обнаружено, что некоторые из этих препаратов могут изменять ионный обмен и оказывать диуретический эффект. Хотя на сегодня мочегонное действие сульфаниламидных препаратов в клинике практически не используется, сохраняя свое значение лишь для лечения открытоугольной глаукомы, но это еще одна демонстрация неантибактериального эффекта противомикробных средств. И на сегодня неантибактериальные эффекты производных сульфонилмочевины в медицине используются гораздо шире, чем их антибактериальное действие.
Макролиды и их неантибактериальные эффекты
Что касается антибиотиков, то особое внимание привлекают неантибактериальные эффекты макролидов.
Прежде всего следует упомянуть эффект, который имеет негативное значение: диспептические расстройства, развивающиеся при применении всех макролидов, но главным образом – эритромицина. Причиной тому является сродство молекулы макролида к рецептору такого гормона желудочно-кишечного тракта, как мотилин. За счет этого макролиды способствуют усилению перистальтики кишечника и желудка. Вместе с тем этот, казалось бы, неблагоприятный побочный эффект макролидов может сыграть и положительную роль: так, в некоторых странах официально существуют показания к применению эритромицина для лечения гастроптоза у больных с диабетом, идиопатического гастроптоза, а также для улучшения моторики кишечника у послеоперационных больных.
Не так давно фармакологи создали на основе молекулы эритромицина другой лекарственный препарат – митенцинал, который предназначен специально для воздействия на моторику желудочно-кишечного тракта и лишен антибактериальных свойств. В 2003 г. началась третья фаза исследований этого препарата, и после получения положительных результатов этих исследований препарат в ближайшее время будет внедрен в клиническую практику. Следует отметить, что Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (США) с большим энтузиазмом разрешило испытания этого препарата, поскольку предыдущая попытка изучить и внедрить в практику средство, предназначенное для лечения гастроптоза, предпринималась около 20 лет тому назад и не привела к разрешению этой проблемы.
Таким образом, практические врачи должны помнить о таком свойстве макролидных антибиотиков и с пониманием относиться к развитию диспептических расстройств у пациентов: в большинстве случаев эти нарушения вызваны не дисбактериозом, как часто ошибочно считают, а особенностями химической структуры молекулы макролидов. Поэтому не следует с упорством лечить дисбактериоз в ответ на любую диарею, развившуюся вследствие лечения макролидами. Дисбактериоз при назначении монотерапии макролидами недлительными курсами крайне маловероятен, в особенности учитывая то, что спектр антибактериальной активности макролидов не позволяет оказывать какое-либо серьезное воздействие на обычную микрофлору кишечника.
Большего внимания заслуживают те эффекты макролидных антибиотиков, которые улучшают прогноз для пациента и делают более благоприятным исход заболевания, то есть способствуют выживанию больных с инфекционной патологией. В мире накапливается все больше исследований, свидетельствующих о том, что добавление макролидов в схему терапии тяжелых инфекционных заболеваний даже в небольших количествах оказывает положительное влияние на выживаемость.
С одной стороны, это можно объяснить особенностями антибактериального действия макролидов. Препараты этой группы действуют на внеклеточные и внутриклеточные патогены, в то время как другие антибиотики преимущественно реализуют свой эффект в интерстициальном пространстве; поэтому назначение макролида в дополнение к антибиотику другой группы (например, β-лактаму) дает возможность охватить противомикробной активностью и вне-, и внутриклеточные патогены.
Вместе с тем существуют убедительные данные о том, что макролиды оказывают такое благоприятное влияние на выживаемость и при отсутствии у пациентов атипичной флоры. Изучение этого обстоятельства было значительно простимулировано еще одним открытием: как оказалось еще в 80-е гг. прошлого столетия, макролиды имеют серьезное влияние на прогноз пациентов с диффузным панбронхиолитом – тяжелым заболеванием, встречающимся почти исключительно в Японии. При том что на сегодня отсутствуют доказательства инфекционного происхождения диффузного панбронхиолита, применение эритромицина в малых дозах (400-600 мг/сут) длительным курсом (несколько месяцев) обусловливало удовлетворительный контроль над заболеванием. Дальнейшие наблюдения показали, что низкодозная терапия эритромицином способствует существенному увеличению выживаемости таких пациентов – свыше 90% за 5 лет, что близко к выживаемости людей в общей популяции (Krishnan P. et al., 2002). Других столь же эффективных методов лечения этого заболевания пока нет, и без применения эритромицина выживаемость пациентов с диффузным панбронхиолитом остается очень низкой. Этот вопрос во всем мире сейчас изучается чрезвычайно активно, и уже нет сомнений, что этот эффект эритромицина обусловлен именно его неантибактериальными свойствами, прежде всего – за счет снижения бронхиальной секреции вследствие блокады транспортных каналов для
Cl– и H2O, супрессии IL-8, TNFa и других провоспалительных цитокинов индукцией апоптоза (Rubin B.K. et al., 2004). Дополнительным аргументом в пользу этой гипотезы явилось отсутствие сколько-нибудь заметного терапевтического эффекта фторхинолонов при диффузном панбронхиолите.
Существуют и другие любопытные данные. В ряде исследований было показано, что на фоне приема макролидов уменьшается стероидозависимость больных с бронхиальной астмой: отмечается благоприятное влияние эритромицина и олеандомицина на клинический статус пациентов с тяжелой стероидозависимой астмой, стероидосберегающий эффект и ингибирование клиренса теофиллина (Itkin I.H., Menzel M.L., 1970; Spector S.L. et al., 1974; Plewig G., Schopf E., 1975). Согласно данным Miyatake H. et al. (1991) при длительном назначении эритромицина снижается гиперчувствительность бронхов у пациентов с астмой. В исследованиях Suez D., Szefler S.J. (1986), Tamaoki J. et al. (1995), Tamaoki J. et al. (1996), Goswami S.K. et al. (1990) макролиды уменьшали секрецию слизи в дыхательных путях у больных с бронхитами и астмой.
Таким образом, неантибактериальные свойства макролидов – обширная и интересная область для изучения. Отдельно следует сказать об иммуномодулирующих эффектах представителей этого класса антибиотиков. В исследовании Culic O. (2002) доказана зависимость направленности иммуномодулирующего действия макролидов от дозы и/или длительности назначения антибиотика. При использовании азитромицина in vitro в дозе 4 мкг/мл наблюдалось увеличение продукции IL-8 альвеолярными макрофагами, а применение дозы препарата 400 мкг/мл обусловило снижение продукции этого интерлейкина.
В этом же исследовании рокситромицин демонстрировал схожий иммуномодулирующий эффект: в дозе 50 мкг/мл препарат вызывал супрессию продукции IL-8 макрофагами и нейтрофилами, а в дозе 0,5 мкг/мл – увеличение продукции цитокина этими клетками. Диритромицин в небольших дозах оказывает прооксидантное действие, тогда как в высоких концентрациях является мощным антиоксидантом. Интересно, что при зимоиндуцированном перитоните у мышей применение макролидов в течение 28 дней сопровождалось отчетливым противовоспалительным действием, тогда как использование других антибиотиков подобного эффекта не давало.
Известная фармацевтическая компания «Плива» провела уникальное исследование на здоровых добровольцах, благодаря чему было установлено, что иммуномодулирующее свойство азитромицина () отличается двухфазным характером (M. Parhnam, 2002). В этом исследовании 12 здоровых добровольцев-мужчин в течение 3 дней получали Сумамед в суточной дозе 500 мг. За 1 час до приема первой дозы, спустя 2, 5, 24 часа и через 28 дней после приема первой дозы у обследуемых брали кровь для определения активности ряда ферментов, медиаторов воспаления, цитокинов/хемокинов в нейтрофилах, лизате нейтрофилов, мазках и сыворотке крови. Первоначальный эффект Сумамеда состоял в быстром снижении энзиматической активности азурофильных гранул нейтрофилов, то есть в стимуляции дегрануляции нейтрофилов, и в соответствующем повышении энзиматической активности сыворотки крови; одновременно отмечалось и повышение стимулируемого оксидативного ответа нейтрофилов. Эти эффекты сочетались с достижением высокой концентрации антибиотика в плазме крови и нейтрофилах. Вероятно, эта «острая» стимуляция провоспалительной активности, уже ранее находившая подтверждение в других исследованиях, способна повысить собственно антибактериальную активность азитромицина. Отсроченное действие Сумамеда (спустя 28 дней после приема последней дозы) проявлялось в снижении концентрации хемокинов и IL-6 в сыворотке крови, усилением апоптоза нейтрофилов. Важным представляется тот факт, что нейтрофилы, выделенные из крови в этот период, содержали определяемые концентрации антибиотика.
Таким образом, первая фаза иммуномодулирующего действия азитромицина состоит в стимуляции дегрануляции нейтрофилов и оксидативного «взрыва», что оптимизирует функционирование защитных механизмов воспаления. По достижении первоначального терапевтического эффекта (например, эрадикации бактерий) отмечаются уменьшение концентрации цитокинов/хемокинов и стимуляции апоптоза нейтрофилов, что способно минимизировать выраженность воспалительной реакции (вторая фаза действия азитромицина).
Было также установлено, что схожий режим дозирования Сумамеда у больных хронической обструктивной болезнью легких сопровождается уменьшением числа циркулирующих лейкоцитов и снижением концентрации острофазовых белков, что является дополнительным подтверждением самостоятельной противовоспалительной активности антибиотика. Применение Сумамеда соответствует естественному течению воспалительного процесса, первоначально усиливая его и способствуя более эффективной борьбе с инфекцией, а затем – помогая разрешению воспаления, скорейшему восстановлению организма. Эти данные объясняют благоприятное влияние макролидных антибиотиков на исход заболевания, в том числе инфекций, не имеющих в качестве возбудителей атипичных патогенов.
Как подчеркивает А.И. Синопальников (2004), несмотря на повышение устойчивости к макролидам S. рneumoniaе – основного респираторного патогена – в настоящее время имеются многочисленные доказательства их высокой эффективности, особенно у больных внебольничной пневмонией (сокращение сроков госпитализации, снижение летальности, уменьшение прямых затрат на лечение). При этом многообразие саногенетических эффектов макролидов при лечении инфекций дыхательных путей, по-видимому, не следует объяснять только их антибактериальной активностью; в немалой степени это может быть следствием иммуномодулирующего действия макролидных антибиотиков, удачно «дополняющего» неспецифическую противоинфекционную защиту макроорганизма.
Мало того, кроме собственно антибактериальной активности макролидов известно о дополнительных воздействиях на бактерии: снижение вирулентности патогенов, супрессия продукции токсических веществ бактериального происхождения, уменьшение образования биопленки, способность в субингибирующих концентрациях уменьшать адгезию синегнойной палочки к слизистой оболочке дыхательных путей. В сочетании с модулирующим воспаление действием (воздействие на секрецию цитокинов/хемокинов, на нейтрофилы, на мукоцилиарный клиренс, на секрецию слизи) это обусловливает доказанную терапевтическую эффективность макролидов при лечении не только инфекций легких, но и диффузного панбронхиолита, бронхиальной астмы, хронического синусита, муковисцидоза; рассматривается вопрос о возможности лечения макролидами ряда неинфекционных соматических заболеваний. Длительный прием макролидов позволяет реализовать не только их антибактериальное, но и противовоспалительное действие.
Другие антибактериальные препараты
Существуют данные и о неантибактериальных эффектах других антибиотиков – как положительных, так и неблагоприятных.
Так, тетрациклины являются выраженными иммуномодуляторами, поскольку ингибируют матричные металлопротеазы. В связи с тем что матричные металлопротеазы играют большую роль при неоангиогенезе, метастазировании злокачественных опухолей и других патологических процессах, к неантибактериальным эффектам тетрациклинов сейчас также приковано значительное внимание в онкологии.
Все известные аминогликозиды (гентамицин, канамицин, амикацин и др.) могут вызывать нейромышечный блок с развитием несостоятельности дыхания, о чем следует помнить всем врачам, но особенно – реаниматологам. Порой у больного, находящегося на ИВЛ по той или иной причине и получающего аминогликозидный антибиотик, исходная причина несостоятельности дыхания после лечения устраняется, а между тем самостоятельное дыхание не восстанавливается; причиной тому могут быть именно аминогликозиды.
Фторхинолоны у больных сахарным диабетом способны вызывать дисгликемии (гипо- и гипергликемические состояния). Кроме того, недавно появились первые экспериментальные данные о том, что фторхинолоны обладают иммуномодулирующим действием. Такие результаты были получены в экспериментах на животных, поэтому речи о клиническом значении этих эффектов у фторхинолонов пока нет в отличие от иммуномодулирующих свойств макролидов.
Оксазолидиноны могут вызывать серотониновый синдром, хотя в мире на сегодня описано всего 12 таких случаев.
β-Лактамы иногда обусловливают угнетение функции тромбоцитов (при сохранении их нормального содержания в крови) и, как следствие, повышенную кровоточивость. Этот эффект из всех β-лактамов в большей степени свойствен пенициллинам.
Кроме того, следует помнить об антабусподобном действии цефалоспоринов III поколения (цефамандол, цефоперазон), которые блокируют алкогольдегидрогеназу и при приеме алкоголя на фоне лечения антибиотиками вызывают антабусподобный синдром, который может носить жизнеугрожающий характер. Это важно не только в связи с тем, что некоторые больные не могут отказаться от приема алкогольных напитков во время курса лечения антибиотиками; такие проблемы могут развиться и в связи с приемом лекарственных микстур и сиропов, содержащих в своем составе спирт.
Наконец, карбенициллин и тикарциллин в больших дозах могут вызывать нарушения электролитного обмена (гипокалиемию, гипонатриемию), в том числе и опасные для жизни.
Таким образом, большинство известных и широко применяющихся в клинической практике антибактериальных средств способны оказывать и неантибактериальные эффекты того или иного рода. Необходимо помнить об этих эффектах, избегая или минимизируя негативные и улучшая результаты лечения благоприятными.
Подготовила Ирина Старенькая