27 березня, 2015
Дифференциальная диагностика и лечение при мышечном синдроме
4-5 октября в г. Киеве в Национальном научном центре «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины проходил пленум правления Ассоциации ревматологов Украины «Ревматические заболевания с системными проявлениями: проблемные направления клиники, диагностики и выбор рациональной фармакотерапии». Для участия в насыщенной работе ежегодного форума из всех областей страны съехались ревматологи и врачи других специальностей, имеющих отношение к лечению ревматических заболеваний. В ходе пленума внимание было уделено дифференциальной диагностике мышечного синдрома.
В общемедицинской практике врачам довольно часто приходится сталкиваться с пациентами, которые жалуются на длительную и распространенную боль и/или слабость в мышцах.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца Олег Борисович Яременко отметил, что объективная трактовка данного синдрома с определением нозологической принадлежности – это довольно сложная задача, так как он характерен для целого ряда неврологических, инфекционных, эндокринологических и системных ревматических заболеваний.
Нейрогенная миопатия
Первым этапом анализа клинической ситуации у больных с мышечным синдромом является оценка наличия и характера неврологических отклонений. При тяжелой патологии центральной нервной системы или повреждении периферических мотонейронов диагностика не вызывает затруднений и базируется на выявлении грубой асимметричной очаговой симптоматики. Если у больных с мышечной слабостью имеются симметричные неврологические расстройства, следует исключать синдром Гийена-Барре, синдром Итона-Ламберта, боковой амиотрофический склероз, миастению. В сомнительных случаях необходимо учитывать, что в пользу неврологического происхождения миопатии свидетельствуют значительное преобладание слабости над болью, локализация слабости преимущественно в дистальных отделах конечностей, наличие фасцикулярных подергиваний мышц, нарушения кожной чувствительности. Значительно облегчает диагностику проведение электромиографии (ЭМГ). В биоптатах мышц не выявляются патологические изменения, уровень в крови мышечных ферментов не выходит за пределы нормальных величин (за исключением больных с прогрессирующими мышечными дистрофиями).
Идиопатические воспалительные миопатии
У лиц, не имеющих неврологических отклонений, причинами мышечного синдрома являются воспалительные или метаболические миопатии. Согласно существующей международной классификации выделяют три группы миопатий: идиопатические воспалительные, вызванные лекарствами и токсинами и вызванные инфекциями.
Среди идиопатических воспалительных миопатий около 95% составляют дерматомиозит, полимиозит, миозит на фоне системных заболеваний соединительной ткани, паранеопластический миозит и миозит с внутриклеточными включениями. Основными представителями этой группы миопатий являются дерматомиозит и полимиозит, которые по частоте соотносятся как 3:2. На ранних стадиях заболевания основным клиническим признаком является слабость (а не боль) в проксимальных группах мышц (таза и бедер, плечевого пояса, шеи). Больным трудно подниматься по ступенькам, заходить в транспорт, вставать с постели. Характерным проявлением слабости мышц шеи является симптом «безоговорочного согласия» – когда пациент не может удерживать голову в вертикальном положении, и она падает на грудь. Рано или поздно в патологический процесс вовлекаются мышцы глоточного кольца и дыхательная мускулатура, возникают нарушения глотания (дисфагия), изменяется тембр голоса (дисфония), ухудшается вентиляция легких. Эти симптомы являются наиболее неблагоприятными прогностическими признаками, поскольку грозят развитием аспирационной/гиповентиляционной пневмонии – основной причины летальности в этой категории больных.
Дисфагия может также возникать при системной склеродермии и болезни Шарпа, однако при каждом из этих заболеваний имеются некоторые особенности. При полимиозите поражается практически только поперечно-полосатая мускулатура, в том числе мышца, поднимающая верхнее небо, мышцы гортани (в частности, отвечающие за закрытие надгортанника во время акта глотания) и верхней трети пищевода. В результате во время еды пациент поперхивается, пища попадает в нос, затекает в трахею. При болезни Шарпа дисфагия обусловлена патологией эзофагально-гастрального сфинктера и гладкой мускулатуры в нижней и средней трети пищевода. При системной склеродермии нет такой избирательности поражения пищевода, в процесс могут вовлекаться все три его отделы, начиная с нижнего, но при этом не затрагивается глоточная мускулатура.
Значительная часть больных с дерматомиозитом первично попадают к дерматологу, поскольку некоторое время кожная сыпь может быть главным проявлением заболевания. В постановке правильного диагноза может помочь ряд характерных кожных симптомов: периорбитальный гелиотропный дерматит, эритематозная сыпь над разгибательными поверхностями суставов кисти (симптом Готтрона) и крупных суставов, на внешней поверхности конечностей (симптом «шали»), в зоне «декольте», а также околоногтевой дерматит и некротизирующий артериит. Наиболее специфичным из перечисленных симптомов является гелиотропная периорбитальная сыпь, особенно локализующаяся на верхних веках. Если дерматомиозит длится несколько месяцев, то, как правило, развивается гиперпигментация кожи в местах высыпаний – на лбу, в периорбитальной области и на боковых поверхностях носа. В некоторых случаях дерматит ограничен только внутренними уголками глаз, может также иметь разлитой характер без специфической локализации, сохраняя при этом гелиотропный оттенок. Симптом Готтрона часто сочетается с околоногтевым дерматитом и дигитальным артериитом. Специфичным для дерматомиозита является симптом «руки механика» – гиперкератоз, шелушение, растрескивание кожи на первых трех, реже четырех, пальцах.
Докладчик проиллюстрировал все варианты кожных изменений собственными клиническими наблюдениями, а также на конкретных примерах продемонстрировал различия между кожно-мышечным синдромом при дерматомиозите и других системных ревматических заболеваниях, аллергозах кожи. В частности, трудности могут возникать при дифференциальной диагностике с системной красной волчанкой – заболевании, для которого также характерны мышечный синдром и кожная сыпь. Для системной красной волчанки характерны значительное преобладание миалгий над слабостью, отсутствие высыпаний над разгибательными поверхностями суставов кистей и в периорбитальной зоне. Отек периорбитальных тканей может наблюдаться еще при одном системном ревматологическом заболевании – болезни Шарпа. Правда, в этом случае не изменяется окраска кожи, и только изредка возникает гиперпигментация верхних век.
По локализации мышечного синдрома ближе всего к полимиозиту такое заболевание, как ревматическая полимиалгия, однако имеется целый ряд особенностей, благодаря которым ревматологам не составляет труда поставить правильный диагноз. Например, ревматической полимиалгией болеют исключительно люди старше 55-60 лет; наблюдается только боль и отсутствует слабость; никогда не бывает дисфагий; резко повышается уровень СОЭ и, в отличие от полимиозита, уровень в крови креатинфосфокиназы (КФК) остается нормальным.
Лабораторно-инструментальная диагностика
Важное место в дифференциальной диагностике полимиозита/дерматомиозита занимают лабораторно-инструментальные методы исследования (иммунологические тесты, определение уровня «мышечных» ферментов, электромиография, биопсия). Миозит-специфические антитела выявляются у 40-45% больных, поэтому их отсутствие не должно препятствовать постановке диагноза. В то же время наличие определенных разновидностей антител ассоциируется с особенностями клиники и прогноза. Например, у анти-Jo-1-позитивных больных закономерно наблюдаются интерстициальное поражение легких, синдром Рейно, симптом «руки механика»; антитела к аутоантигену SRP выявляются исключительно при полимиозите, чаще у мужчин, характерно тяжелое поражение мышцы сердца. У больных, имеющих анти-SRP антитела, 5-летняя выживаемость не превышает 25%, при обнаружении анти-Jo-1 антител этот показатель составляет 70%, а наиболее благоприятный прогноз отмечен при выявлении анти-Мi-2 антител.
В отличие от больных с полимиозитом, пациенты с мышечным синдромом на фоне других ревматических заболеваний, как правило, имеют нормальный уровень КФК и других «мышечных» ферментов, а также значительно повышенную СОЭ. Уровень КФК не изменен также при большинстве эндокринных и связанных с электролитными расстройствами миопатий. В связи с этим всем больным с мышечной слабостью без кожных высыпаний, особенно при нормальных величинах КФК, показано определение уровня Т3, Т4, ТТГ, кортизола и электролитов для исключения дисфункции щитовидной железы и надпочечников. В то же время при некоторых других миопатиях уровень КФК повышается, что существенно усложняет диагностику. К таковым относятся целый ряд индуцированных лекарствами миопатий, метаболические миопатии и мышечные дистрофии, некоторые связанные с инфекциями и электролитными нарушениями миопатии.
Данные ЭМГ дают ценную информацию для дифференциальной диагностики полимиозита/дерматомиозита с другими миопатиями, в первую очередь обусловленными неврологическими заболеваниями. При полимиозите ЭМГ характеризуется полифазными потенциалами действия с низкой амплитудой и короткой длительностью, патологической спонтанной активностью, при этом скорость проведения импульса остается нормальной. При неврологических болезнях изменения ЭМГ практически диаметрально противоположные.
Морфологическая диагностика важна на всех стадиях заболевания. На ранних этапах полимиозита обнаруживается клеточная инфильтрация межуточной ткани, ее набухание. На поздних стадиях доминируют процессы дегенерации и некроза миофибрилл, замещение мышечных волокон соединительной тканью. Биопсия может помочь выявить миопатию на фоне саркоидоза и амилоидоза. Этот метод исследования – основной для диагностики миозита с внутриклеточными включениями, который, по данным разных ревматологических центров, встречается с частотой от 2 до 25%. Этот миозит интересен тем, что им болеют в основном мужчины и, в отличие от классического полимиозита, наблюдается слабость в большей степени дистальных групп мышц, и она может быть асимметричной. Такая особенность напоминает неврологические расстройства, поэтому пациенты часто находятся под наблюдением невропатологов. Миография не позволяет отличить миозит с внутриклеточными включениями от неврологической миопатии, поскольку обнаруживаются смешанные изменения.
Исключение новообразований
У более чем у 20% больных с дерматомиозитом или полимиозитом выявляются злокачественные опухоли, что в 12 раз чаще, чем в популяции. В таком случае речь идет о паранеопластическом дерматомиозите/полимиозите. Особую настороженность в плане наличия опухоли у пациентов с мышечным синдромом должны вызывать такие признаки: возраст старше 45-50 лет, значительное повышение СОЭ (при обычном дерматомиозите и полимиозите СОЭ редко поднимается выше 20-25 мм/час) и выраженная анемия. Также характерными симптомами являются некрозы кожи и быстро (на протяжении нескольких недель-месяцев) развивающаяся атрофия мышц, в то время как у пациентов с обычным течением полимиозита амиотрофия является поздним признаком.
Наиболее частой локализацией опухолей при дерматомиозите, как это ни странно, является носоглотка. Ревматологи наблюдают это относительно редко, потому что объемные процессы в носоглотке рано дают о себе знать, и такие больные сразу поступают в специализированные стационары. В ревматологической практике чаще обнаруживаются рак яичников, молочных желез, легких, простаты, желудка, реже – опухоли других локализаций. Поэтому у всех пациентов старше 45-50 лет, имеющих мышечную слабость, независимо от наличия кожных высыпаний, нужно проводить двухэтапное обследование. На первом этапе обязательно проводят рентгенографию легких, осмотр молочных желез, исследование органов малого таза, анализ крови на простатоспецифический антиген, онкомаркер яичников, раковоэмбриональный антиген, а также исследование кала на скрытую кровь. Если на этом этапе у пациента не выявляется онкопатология, то назначают обычное для полимиозита лечение. В том случае, если терапия не дает должного результата, следует более углубленно дообследовать больного.
Лекарственные миопатии
Далее профессор акцентировал внимание слушателей на большой группе индуцированных лекарствами миопатий, которые по клинической симптоматике мало отличаются от идиопатического полимиозита. Например, противомалярийный препарат плаквенил может вызвать миопатию, которая характеризуется нормальным уровнем КФК, специфическими изменениями на ЭМГ и в мышечном биоптате. Что касается других лекарственных миопатий, то уровень КФК может повышаться до диагностически значимых для полимиозита цифр.
Наиболее актуальными на сегодня являются миопатии, связанные с приемом статинов и фибратов. В данном случае миалгия, миозит и рабдомиолиз являются последовательными стадиями процесса. На первой стадии появляется боль или слабость, но уровень КФК остается в пределах нормы. Миозит сопровождается той же симптоматикой, но уже при повышенных цифрах КФК. Значительное (до 10-кратного) повышение уровня КФК характерно для рабдомиолиза, который также сопровождается креатининемией, миоглобинурией и может завершиться смертью от острой почечной недостаточности. Наибольшая частота возникновения данного осложнения наблюдается при одновременном использовании фибратов и статинов. Как стало известно, развитие статиновой/фибратной миопатии связано с врожденной или приобретенной недостаточностью изоформы 3А4 цитохрома Р450, ответственного за инактивацию этих препаратов в печени. Подобную миопатию и рабдомиолиз могут вызывать и другие лекарственные средства, которые метаболизируются с участием цитохрома Р450: блокаторы медленных кальциевых каналов, верошпирон, антигистаминные, местные анестетики и др. Особенно опасно сочетание этих препаратов с ингибиторами активности этого фермента – противогрибковыми препаратами, макролидными антибиотиками, соком грейпфрута и т. д.
Инфекционные миозиты
Последняя группа миопатий, на которых остановился О.Б. Яременко – миозиты при инфекционных заболеваниях. Были представлены особенности локализации миалгий при отдельных нозологических формах, а также сформулированы общие черты, которые позволяют заподозрить именно инфекционный генез мышечных симптомов. Это высокая лихорадка, преобладание боли над слабостью, выявление пальпаторных изменений в мышцах (болезненные тяжи, валики, инфильтраты), специфическая для каждого инфекционного заболевания локализация миалгий, наличие других симптомов инфекции.
При токсоплазмозе, трихинеллезе и цистицеркозе могут наблюдаться кальцификаты в мышцах, как и у некоторых больных с идиопатическим полимиозитом. Особенности этих отложений состоят в следующем: если при трихинеллезе это округлые кальцинаты в толще мышц, при токсоплазмозе – линейные кальцинаты в местах мелких некрозов в икроножных мышцах, при цистицеркозе – обызвествленные овальные цисты в подкожных тканях, то при полимиозите кальцинаты локализуются в проксимальных группах мышц и имеют вид сеточки, реже – массивных мышечно-подкожных скоплений.
Глюкокортикоиды в лечении мышечного синдрома
Для лечения больных с мышечным синдромом при системных ревматических заболеваниях используются глюкокортикоиды в дозе, которая соответствует общей активности заболевания и характеру органной патологии (поражение почек, нервной системы, серозных оболочек). То есть миозит у этих больных не определяет лечебную тактику. Ревматическая полимиалгия лечится исключительно глюкокортикоидами в невысоких дозах – 15-30 мг в сутки per os в преднизолоновом эквиваленте на протяжении 4-6 недель. Буквально на 2-3-й день наблюдается разительный клинический эффект, и спустя несколько месяцев (редко 1-1,5 года) удается полностью отменить глюкокортикоиды.
Значительно более высокие дозы используются для лечения дерматомиозита и полимиозита, они составляют порядка 1-2 мг/кг в сутки, то есть 60-120 мг. В течение 1-2 месяцев гормоны в такой дозе нужно принимать в три приема, в дальнейшем переходят на двухкратный прием. На протяжении всего периода лечения должен контролироваться уровень КФК – основного лабораторного критерия эффективности терапии и возможности снижения дозы глюкокортикоидов. Вначале контроль проводят как минимум один раз в две недели, в последующем – 1 раз в месяц. При отсутствии положительной клинико-лабораторной динамики в течение первых 2 недель дозу гормонов следует увеличить на 25%. Если же у пациента нормализуется уровень ферментов, повышается мышечная сила, дозу глюкокортикоидов снижают ежемесячно в среднем на 25% от предыдущей дозы. Нужно стремиться достичь низкой поддерживающей дозы глюкокортикоидов – 5-10 мг в преднизолоновом эквиваленте, однако у части больных это не удается.
Таким образом, у больных с дерматомиозитом и полимиозитом лечение проводится очень высокими дозами глюкокортикоидов и на протяжении длительного времени, что существенно повышает требования к выбору препаратов.
Ранее при изучении механизмов действия глюкокортикоидов учитывались только их геномные эффекты, на основании чего и были разработаны современные эквиваленты дозировок различных препаратов. В последние годы большое внимание стало уделяться неспецифическим негеномным механизмам действия.
Исследования показали, что метилпреднизолон и дексаметазон выгодно выделяются среди других препаратов своей выраженной негеномной потенцией, которая проявляется при высокодозовом режиме лечения. При дозировках до 30 мг/сут (в преднизолоновом эквиваленте) негеномные эффекты практически отсутствуют, при увеличении дозы они стремительно нарастают и становятся максимальными при дозах 250 мг/сут и выше. Именно этим объясняется тот факт, что уже давно для проведения пульс-терапии клиницисты эмпирически остановили свой выбор на метилпреднизолоне. Гораздо реже – из-за высокой частоты побочных эффектов – для этих целей используют дексаметазон.
Наиболее важными среди негеномных эффектов являются: защита клеток от цитотоксического действия мононуклеаров, угнетение пролиферации и снижение активности лимфоцитов, снижение продукции антител. При этом наибольшей способностью подавлять цитотоксическую активность лимфоцитов обладает метилпреднизолон. Не менее важным аспектом является безопасность глюкокортикоидов. Как известно, метилпреднизолон имеет самый благоприятный профиль побочных эффектов, в частности в отношении ульцерогенного действия, кожных проявлений, повышения артериального давления, прибавки в весе и др.
Таким образом, можно сделать вывод, что при длительном лечении больных высокими дозами глюкокортикоидов предпочтение следует отдавать метилпреднизолону, который благодаря оптимальному сочетанию геномных и негеномных эффектов имеет высокую клиническую эффективность, а также низкую частоту побочных явлений.