27 березня, 2015

Эволюция метаболического синдрома

Бурное развитие представлений о метаболическом синдроме в последнее время обусловлено, не только широкой распространенностью таких факторов риска, как ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия и сахарный диабет, но и осознанием того факта, что только многофакторная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний может существенно влиять на прогноз жизни конкретного больного. С 1988 года (после Бантинговской лекции G. Reaven) данное взаимосвязанное сочетание патологий принято обозначать единым термином «метаболический синдром Х».
Выделение групп пациентов с метаболическим синдромом (МС) имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой, – оно предшествует возникновению таких патологий, как сахарный диабет (СД) 2 типа и атеросклероз, что неразрывно связано с повышением смертности в популяции.
В популяции метаболический синдром прогрессирует с возрастом и в наибольшей степени затрагивает старшие возрастные группы лиц трудоспособного возраста, причем после 50-60 лет «пальму первенства» прочно удерживает женский контингент. Эпидемиологи столкнулись со странным парадоксом: принято считать, что несбалансированность питания и рост избыточной массы тела свойственны развивающимся странам, вместе с тем, в одной из наиболее развитых стран мира – Соединенных Штатах Америки при сопоставлении статистических данных за 1994 и 2004 годы отмечен параллельный рост ожирения и сахарного диабета, носящий характер национальной эпидемии с печальной констатацией факта распространенности ее и в детском возрасте. Для наших коллег, американских кардиологов, итогом данных статистических анализов стало обнаружение прогрессирования с возрастом больных с МС заболеваемости ИБС, сердечно-сосудистой и общей смертности.
Ключевой момент формирования МС – инсулинорезистентность (ИР), которая запускает порочный круг симптомов, приводящих к появлению тяжелых сердечно-сосудистых осложнений: инфаркта миокарда, мозгового инсульта и недостаточности кровообращения. Вместе с тем артериальная гипертензия (АГ) и ИР являются важнейшими модифицируемыми факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии наряду с ожирением и дислипидемией.
ИР не возникает спонтанно, по современным представлениям, инициирующим моментом как ИР, так и всего метаболического каскада чаще всего служит ожирение, которое предрасполагает к развитию АГ и способно вызывать снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и последующее накопление избыточной массы тела. Вероятность развития АГ и сердечно-сосудистой патологии у лиц с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела, по данным Фремингемского исследования. Согласно критериям ВОЗ, выявление и определение степени избыточной массы тела производят по индексу массы тела – ИМТ. Нормативные величины его составляют 18,5-24,9 кг/м². Существуют убедительные сведения о том, что ожирение может быть как независимым фактором риска, так и отягощающим моментом, существенно ухудшающим течение и прогноз артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (ИБС). Риск развития кардиоваскулярной и общей смертности увеличивается даже при достижении верхней границы нормальной массы тела. По результатам исследования здоровья медицинских сестер (Nurses Health Study), женщины с индексом массы тела, находящимся в пределах верхних границ нормы (от 23 до 24,9), имели в 2 раза более высокий риск развития ИБС, нежели их коллеги с ИМТ менее 21 кг/м².
У больных артериальной гипертензией, страдающих ожирением, риск развития ИБС повышен в 2-3 раза, риск инсульта – в 7 раз. По результатам Фремингемского исследования, отмечено, что как систолическое, так и диастолическое артериальное давление повышалось в среднем на 1 мм рт.ст. при увеличении массы тела на 1 кг.
Степень кардиоваскулярного риска при ожирении зависит от распределения жировой ткани в организме и значительно выше при так называемом центральном, или андроидном, типе, т. е. при преимущественном отложении жира в области туловища по сравнению с бедрами и ягодицами. У пациентов с ожирением увеличен сердечный выброс для восполнения возросших метаболических потребностей, который достигается не за счет увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), а за счет увеличения ударного объема. Высокий сердечный выброс ведет к развитию эксцентрической гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции. Если утолщение стенки желудочка происходит не синхронно с дилатацией его полости, то создаются условия для формирования систолической дисфункции с последующим развитием кардиомиопатии ожирения и застойной сердечной недостаточности на фоне увеличения внутрисосудистого объема. Предшествовавшая или присоединившаяся к клинической картине артериальная гипертензия усугубляет прогрессирование структурно-функциональных нарушений в миокарде. Формирование гипертрофии левого желудочка – самостоятельный предиктор развития внезапной смерти, причем, по данным Фремингемского исследования, половина мужчин старше 45 лет с ЭКГ-признаками гипертрофии левого желудочка умирали в последующие 8 лет.
Известно, что адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты, попадающие в воротную вену печени. Высокие концентрации свободных жирных кислот подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии и относительной ИР, что сочетается с гипергликемией и гипертриглицеридемией. В свою очередь, гиперинсулинемия способствует развитию АГ посредством усиления реабсорбции натрия в нефронах и задержки жидкости, стимуляции симпатоадреналовой системы, повышения содержания внутриклеточного кальция и ремоделирования артерий с утолщением медии. Согласно современным представлениям, объединяющая основа всех проявлений метаболического синдрома – первичная ИР и сопутствующая системная гиперинсулинемия. При этом ИР – это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации. Наличие СД значительно усиливает патогенное влияние основных факторов риска и предъявляет более жесткие требования к максимально допустимым величинам АД, а контроль АД, гиперлипидемии и гипергликемии положительно отражается на прогнозе жизни больного.
Как уже упоминалось, наиболее патогенетически значимым в развитии метаболического синдрома является абдоминальный тип ожирения. Характер распределения жировой ткани оценивается с помощью отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) пациента, измеренных с помощью сантиметровой ленты. При наличии абдоминального ожирения этот показатель превышает 1,0 у мужчин и 0,8 – у женщин. Распределение жировой ткани в теле человека подвержено генетическому контролю. С помощью компьютерной и магнитно-резонансной томографии изучены особенности распределения жира при абдоминальном ожирении. На основании полученных данных жировую ткань подразделяют на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Именно повышение количества висцерального жира, как правило, сочетается с гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и липидными нарушениями.
Строение висцеральной жировой ткани характеризуется морфологическими и функциональными особенностями. Интраабдоминальные адипоциты имеют большую плотность β-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно меньшую плотность a2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Это определяет высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую – к антилиполитическому действию инсулина. Интенсивный липолиз в интраабдоминальных адипоцитах приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот, которые поступают по воротной вене в печень, а затем в системный кровоток. Печень подвергается мощному и постоянному воздействию свободных жирных кислот, что способствует целому ряду метаболических нарушений, развивается инсулинорезистентность, а затем и системная гиперинсулинемия. Свободные жирные кислоты в печени утилизируются двумя путями: либо активируют глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы и снижая активность фосфатидил-инозитол-3-киназы инсулинового рецептора, нарушая транспорт глюкозы внутрь клеток, что приводит к развитию гипергликемии (эффект липотоксичности), либо используются для синтеза триглицеридов (ТГ).
Возникающая благодаря избыточному накоплению адипозной ткани инсулинорезистентность служит связующим звеном между ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, артериальной гипертензией и дислипидемией.
Следует отметить, что предрасположенность к ИР – исторически сложившийся механизм адаптации организма человека к изменению внешних условий для поддержания энергетического баланса и нормального функционирования всех органов и систем. Для объяснения этой генетической предрасположенности к ИР J. Neel в 1962 году выдвинул теорию «бережливого генотипа». Согласно этой теории организм человека в период благополучия и достатка в питании накапливает жиры и углеводы, а в период дефицита пищи сохраняет нормогликемию и более экономно расходует энергию за счет снижения уровня утилизации глюкозы в мышечной ткани, усиления глюконеогенеза и липогенеза. Таким образом, ИР способствовала выживанию человека в периоды голода, в течение определенного времени ИР поддерживает организм в состоянии между здоровьем и болезнью. Однако в настоящее время в условиях гиподинамии и хронического переедания жиров, при наличии других неблагоприятных факторов этот механизм становится патологическим и приводит к развитию СД типа 2, АГ, атеросклероза (H. Himsworth, 1936; J. Warram и соавт., 1990; G. Reaven, 1988).
В современной литературе указывается, что в 1988 году Reaven ввел термин «синдром Х», или «метаболический синдром», критерии которого уточнены в 2001 году в рекомендациях Национального института здоровья США; нередко используют термин «смертельный квартет», поскольку он подразумевает:
· ожирение;
· артериальную гипертензию;
· инсулинорезистентность;
· дислипидемию.
В соотвествии c рекомендациями АТР-III (2001) диагноз метаболического синдрома ставят при обнаружении трех и более критериев:
· окружность талии > 102 см – у мужчин, > 88 см – у женщин;
· сывороточные триглицериды > 1,7 ммоль/л (> 150 мг/дл);
· холестерин ЛПВП < 1 ммоль/л (< 40 мг/дл) – у мужчин и < 1,3 ммоль/л (< 50 мг/дл) – у женщин;
· артериальное давление > 130/85 мм рт.ст.;
· глюкоза плазмы > 6,1 ммоль/л (> 110 мг/дл).
Однако изучение этой проблемы началось значительно раньше. Еще в 1948 году академик Е.М. Тареев в монографии «Гипертоническая болезнь» писал: «Представление о гипертонике особенно часто ассоциируется с ожирелым гипертоником, с нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза – холестерином, мочевой кислотой и т.д.». В 1966 году J. Camus предположил взаимосвязь между развитием гиперлипидемии, сахарного диабета 2 типа и подагры. Подобный вид нарушений обмена он назвал «метаболический трисиндром» (trisyndrome metabolique). В 1968 году Н. Mehnert и Н. Kuhlmann описали связь факторов, приводящих к обменным нарушениям при артериальной гипертензии и сахарном диабете, и ввели понятие «синдром изобилия». Позднее, в 1980 году, М. Henefeld и W. Leonhardt подобный вид нарушений назвали «метаболическим синдромом». В конце 1980-х годов несколько авторов (A.R. Christlieb и др., М. Modan и др., 1985.; L. Landsberg, 1986; Е. Ferranini и др., 1987; Н. Lithell и др., 1988) независимо друг от друга отметили взаимосвязь между развитием у пациентов артериальной гипертензии, гиперлипидемии, инсулинорезистентности и ожирения.
Спустя несколько лет, в 1988 году, G. Reaven в своей Бантинговской лекции, впоследствии опубликованной в журнале Diabetes, предложил термин «синдром X», в который включил тканевую инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, снижение ХС ЛПВП и артериальную гипертензию. После этого, в 1989 году, N. Kaplan показал, что у большинства пациентов с данным синдромом имеется центральное ожирение, а для развернутой клинической картины данного вида метаболических нарушений предложил термин «смертельный квартет» (ожирение, АГ, сахарный диабет, гипертриглицеридемия). Позже был выявлен целый ряд состояний, которые ассоциируются с синдромом инсулинорезистентности: гипертрофия левого желудочка с нарушением диастолической функции, повышение внутрисосудистой свертываемости крови и др. В настоящее время наиболее часто употребляется термин «метаболический синдром». Учитывая ведущий патогенетический механизм его развития, нередко в качестве синонима используют термин «синдром инсулинорезистентности». В конце 90-х годов прошлого века существенно расширены рамки представлений как о нарушениях углеводного обмена, так и о границах нормального АД.
Таким образом, можно говорить о том, что с 1948 по 2002 год произошла эволюция представлений о метаболическом синдроме – от состояния, повышающего риск развития сахарного диабета 2 типа, до понимания непрерывной и неразрывной связи между нарушениями углеводного, липидного и пуринового обменов, регуляцией АД и уровнем сердечно-сосудистого риска. По аналогии с хорошо известным термином «сердечно-сосудистый континуум» сегодня мы имеем все основания говорить о кардиометаболическом континууме.
Сама концепция метаболического синдрома (МС), как кластера факторов риска сахарного диабета и кардиоваскулярных заболеваний, претерпела за истекшие годы ряд эволюционных преобразований. До 2005 года, согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов, верификацию метаболического синдрома производили в соответствии с критериями, изложенными в 2001 году в программе АТР-III. Однако полученные в последнее время данные внесли существенные коррективы в профилактическую концепцию МС. Новая редакция определения МС представлена в апреле 2005 года в Берлине на I Международном конгрессе по «предиабету» и метаболическому синдрому, проводившемуся Международной федерацией по сахарному диабету и на 75-м конгрессе Европейского общества по атеросклерозу в Праге.
Основной мотивацией для выдвижения нового консенсуса по МС послужило желание «примирить» специалистов, имеющих различные точки зрения; определить объединенный рабочий диагностический алгоритм и подчеркнуть те области, где необходимо большее накопление научных знаний. Была утверждена принципиально новая позиция: считать абдоминальное ожирение основным критерием диагностики МС и ужесточить нормативные параметры объема талии (94 см – для мужчин и 80 см – для женщин), липопротеинов высокой плотности ЛПВП (0,9 ммоль/л – для мужчин и 1,1 ммоль/л – для женщин) и гипергликемии натощак (5,6 ммоль/л). Было подчеркнуто, что макрососудистые осложнения (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, церебральный инсульт) являются главными причинами смерти больных с МС и сахарным диабетом. Риск развития смерти больного с МС без клинических проявлений коронарной недостаточности от основных сердечно-сосудистых осложнений такой же, как у больных, ранее перенесших инфаркт миокарда без МС на момент включения в исследование. Кроме того, была подчеркнута необходимость адекватного выбора патогенетически обоснованного антигипертензивного лечения, способного защитить органы-мишени. Поскольку именно контроль артериального давления является первостепенной задачей для лечения данного контингента больных, позволяя на 51% уменьшить число основных сердечно-сосудистых событий. В то время как контроль гиперлипидемии снижает риск смертности от ИБС на 36%, коррекция уровня гипергликемии может уменьшить частоту развития инфарктов миокарда только на 16%.
Отдельный аспект проблемы – гендерные особенности развития МС. Распространенность МС среди взрослого населения, оцененная даже с помощью критериев 2001 года, довольно высока, в США, к примеру, она составляет 23,7% (24% – среди мужчин и 23,4% – среди женщин). В возрастных группах от 20 до 49 лет МС чаще отмечается у мужчин, в группах 50-69 лет распространенность МС практически одинакова у мужчин и женщин, у лиц старше 70 лет МС чаще наблюдается у женщин. При многофакторном анализе с учетом возраста и менопаузального статуса только постменопауза была признана независимым предиктором компонентов МС.
Концепция «менопаузального» МС (ММС) впервые выдвинута в 1997 году C. Spencer. На основании тщательного анализа работ, посвященных влиянию менопаузы на чувствительность тканей к инсулину, показатели липидного и углеводного обменов, распределение жировой ткани и систему гемостаза, а также данных о влиянии заместительной гормональной терапии на перечисленные параметры, авторы предложили выделять менопаузальный МС как комплекс факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), в основе которого лежит дефицит эстрогенов.
За последнее десятилетие значительно расширился спектр патогенетических механизмов, изученных при МС, в частности новых биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний, таких как лептин, или «гормон жировой ткани», адипонектин, С-реактивный протеин как индикатор системного воспаления. Отмечено, что у пациентов с МС с возрастом увеличивается уровень лептина при сохранении гендерных отличий, поскольку в норме у женского контингента он выше, что обусловлено физиологически большим содержанием жировой ткани в организме. Новой находкой стал результат анализа выявления у лиц с избыточной массой тела одного из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний – гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). Выяснено, что с увеличением массы тела растет и его площадь, что неминуемо приводит к недовыявлению ГМЛЖ у данного контингента. Определение основного индикатора ГМЛЖ – индекса массы миокарда левого желудочка (ИММ ЛЖ) – согласно формуле: ИММ ЛЖ=ММ/площадь тела не информативно для МС. Попытки поиска более достоверных критериев гипертрофии ЛЖ завершились констатацией факта, что для более корректного анализа у больных с ожирением нужно использовать формулу: ИММ ЛЖ = ММ/рост², появившуюся в литературе в работах G. de Simone в 1994 году.
Таким образом, первостепенной задачей, стоящей перед врачами, является своевременно начатое лечение МС, включающее медикаментозные и немедикаментозные методы коррекции метаболических нарушений и ожирения. При выборе лекарственных препаратов необходимо учитывать их метаболические эффекты и органопротекторное действие. Лечение метаболического синдрома подразумевает выполнение пяти основных задач:
· нормализация массы тела;
· увеличение физической активности;
· антигипертензивная терапия;
· применение липидоснижающих препаратов;
· дезагрегационная терапия с использованием аспирина.
Первостепенной и патогенетически обоснованной задачей должны быть мероприятия, направленные на снижение массы тела и нормализацию метаболических нарушений. Эффективное влияние уменьшения массы тела на уровень АД продемонстрировано в ряде крупных многоцентровых исследований, таких как ТОНР-1, TAIM, TOMHS, XENDOS.
Антигипертензивными препаратами выбора у таких больных считаются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), поскольку в ряде крупных многоцентровых исследований достаточно убедительно доказаны их метаболически нейтральное и органопротективное действие. Результаты исследований UKPDS, ABCD, CAPPP, FACET продемонстрировали нейтральное действие ИАПФ на углеводный и липидный обмены.
В исследованиях HOPE, CAPPP, LIFE достигнут положительный эффект ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II при длительном применении, выразившийся в снижении риска развития СД 2 типа. Такое действие может быть связано с их возможностью блокировать образование ангиотензина и его действие на функцию эндотелия и чувствительность периферических тканей к инсулину.
В подисследовании PERSUADE, проведенного в рамках исследования EUROPA (март 2004), у пациентов с ИБС и СД применение периндоприла в дозе 8 мг в течение четырех лет позволило снизить риск возникновения первичной конечной точки на 19%, инфаркта миокарда – на 23%, нефатального инфаркта миокарда – на 34%, сердечной недостаточности – на 46%. Абсолютная эффективность ингибитора АПФ периндоприла была большей у пациентов с СД (в 2 раза), что подтверждает эффективность и обоснованную целесообразность лечения пациентов большого сердечно-сосудистого риска.
Важное место в лечении АГ у больных МС занимают антагонисты кальция пролонгированного действия, поскольку доказано их метаболически нейтральное действие на углеводный и липидный обмены (амлодипин в исследовании ALLHAT), а также кардио- и ренопротективный эффекты. β-Блокаторы с высокой селективностью, способные блокировать избирательно β₁-адренорецепторы. Такие препараты как бетаксолол, бисопролол, небиволол можно с успехом использовать в лечении МС. Применение диуретиков показано больным МС в связи с участием в патогенезе АГ при МС задержки натрия и гиперволемии. Однако не все диуретики безопасны и эффективны у больных с метаболическими нарушениями. В настоящее время широкое применение получили новые тиазидоподобные препараты, существенно отличающиеся по своим свойствам, такие как индапамид. Учитывая то, что в развитии метаболического синдрома основную роль играют активация симпатической нервной системы, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, а также наличие выраженных метаболических нарушений, одним из рекомендуемых классов гипотензивных препаратов являются препараты центрального действия, а именно – активаторы I2-имидазолиновых рецепторов. Эта группа препаратов обладает свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину и выраженным кардиопротективным действием, способностью уменьшать ГЛЖ, уступающую только ИАПФ. В частности в экспериментальных и клинических исследованиях показано, что моксонидин действует на ключевые элементы метаболического синдрома: нормализует уровень глюкозы крови, снижает инсулинорезистентность, улучшает показатели липидного обмена. В настоящее время проводится несколько исследований, в которых изучается эффективность моксонидина у пациентов с метаболическим синдромом. Преимуществами моксонидина является простой режим применения, улучшение метаболических показателей, хорошая эффективность и переносимость как в монотерапии, так и в комбинированной терапии.
Больным с выраженной дислипидемией, не поддающейся коррекции диетотерапией назначают гиполипидемические препараты: статины (симвастатин, правастатин, аторвастатин) или фибраты. Решение о медикаметозном лечении дислипидемии базируется как на данных определения уровня липидов после соблюдения гиполипидемической диеты не менее 3-6 мес, так и на суммарной степени риска развития атеросклероза. При отсутствии эффекта от немедикаментозных методов лечения и сахароснижающей терапии в некоторых случаях одновременно с этими мероприятиями используют гиполипидемические средства.
В 2004 году получены результаты исследования CARDS – первого исследования статинов для первичной профилактики, выполненного исключительно у пациентов с диабетом 2 типа и представившего собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование аторвастатина в дозе 10 мг/день у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, но без установленного ССЗ. При этом средний исходный уровень ХС ЛПНП был 3 ммоль/л (117 мг/дл). Согласно полученным результатам аторвастатин обеспечил положительное влияние. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не было в анамнезе ССЗ с нормальными или немного повышенными уровнями холестерина, на 37% (р=0,001) снизилась частота сердечно-сосудистых событий; на 48% – инсультов (р=0,016); на 27% – смертность от всех причин (р=0,059). При этом положительный эффект не зависел от исходного уровня липидов, пола или возраста. Доклад, посвященный исследованию CARDS, заканчивался риторическим высказыванием: «Дебаты относительно того, для всех ли пациентов с диабетом 2 типа оправдано лечение статинами, ныне должны сфокусироваться на том, существуют ли пациенты с достаточно низким риском, чтобы не назначать им лечение статинами». Таким образом, статины сегодня являются единственными гиполипидемическими препаратами, зарекомендовавшими себя в нескольких многоцентровых контролируемых исследованиях в качестве эффективных препаратов по предупреждению сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа.
Важнейшее лечебное мероприятие по предупреждению тромботических осложнений МС – назначение аспирина (исследования HOT, USPHS, ETDRS), достоверно снижающего риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений.
Полноценная реализация перечисленных терапевтических подходов с учетом приоритетов может существенно влиять на качество жизни пациентов и предотвращать возникновение жизненно опасных кардиоваскулярных осложнений. Принимая во внимание тот факт, что именно диагностика и лечение МС полностью укладываются в современную концепцию устранения множественных факторов риска, действия врача должны соответствовать мудрому высказыванию N.M. Kaplan (2005): «Будущее медикаментозной терапии принадлежит предупреждению осложнений и устранению всех сердечно-сосудистых факторов риска в особенности гипертензии и дислипидемии!»

Список литературы находится в редакции.