27 березня, 2015
По материалам 42-го конгресса Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета
Нынешней осенью в одном из старейших королевств мира – Дании – ученые, врачи и эксперты собрались на 42-м конгрессе Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD), чтобы обсудить передовые технологии для лечения и предупреждения болезни, ставшей поистине «неинфекционной эпидемией» на планете. В настоящее время сахарным диабетом (СД) страдают
200 млн жителей Земли, а через 20 лет это количество может увеличиться
до 350 млн. Каждую минуту в мире от диабета умирают 6 человек, а общие показатели смертности значительно превышают таковые для всех инфекционных заболеваний, включая СПИД. Безусловно, борьба против СД, как заявил
на конгрессе ведущий датский специалист, директор Центра «Стено» Йорн Нееруп, – самый серьезный вызов нашего времени в области медицины.
Форум в Копенгагене продемонстрировал в этой сфере много нового: инновационные препараты, новые формы инсулина, в том числе и ингаляционный, последние модели инсулиновых помп, а главное, эффективные современные стратегии лечения, профилактики СД и его осложнений.
В 2001-2006 гг. ведущие фармацевтические компании мира вложили в научные разработки по изучению СД огромные финансовые средства: только в Европе – более 33 млн евро и еще 3 млн – в ближайшее время. По словам президента Европейского фонда по изучению СД, профессора Феранини, осуществляемые в настоящее время исследования, связанные, например, с механизмом дисфункции
β-клеток, возможно, в будущем приведут к открытию лекарств для излечения диабета...
Наибольшее количество докладов на конгрессе было посвящено новому классу гипогликемизирующих препаратов – ингибиторам глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и ингибиторам дипептидпептидазы IV (ДПП IV). Эти препараты вызывают все больший интерес как у диабетологов, так и у производителей фармацевтической продукции в целом, поскольку могут быть утверждены в качестве нового класса пероральных антидиабетических средств, действие которых направлено на снижение гликемии, а также, возможно, на предотвращение прогрессирующей патологии углеводного обмена у больных с нарушением толерантности к глюкозе и СД 2 типа.
ДПП IV оказались в центре внимания разработчиков лекарственных средств в связи с их ведущей ролью в процессах быстрой деградации как минимум двух гормонов, секретирующихся в процессе приема пищи. На молекулярном уровне ДПП IV обеспечивают отщепление двух аминокислотных остатков от терминального конца интактных биологически активных форм так называемых инкретинов (инкретин-гормонов) – ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотрофного полипептида (ГИП), ранее называвшегося желудочным ингибиторным полипептидом, что приводит к образованию укороченных фрагментов указанных гормонов, полностью лишенных метаболической (гормональной) активности.
Проведены обширные экспериментальные исследования функциональной связи в рамках гормональной регуляции кишечник – поджелудочная железа в норме и при патофизиологических состояниях – ожирении и СД 2 типа. Достоверно известно, что инкретины вызывают увеличение секреции инсулина как при нормальном, так при и повышенном уровне глюкозы крови. Помимо этого, ГПП-1 ограничивают продукцию глюкагона и замедляют эвакуаторную функцию желудка. Доказанным является их действие по нормализации чувствительности к инсулину и вероятным – относительно инсулярного неогенеза (образования новых островковых клеток) наряду с антиапоптическим эффектом.
Механизм действия ГИП на панкреатические β-клетки изучен на инсулин-секреторных моделях (представлены варианты от изолированных панкреатических клеток до перфузируемой поджелудочной железы и интактных лабораторных животных). Сегодня продолжаются дальнейшие исследования в области активации клонированных рецепторов для выявления активного сайта молекулы ГИП и механизмов клеточной активации в норме и при патологии.
Выявлен еще один механизм, посредством которого ГИП может участвовать в регуляции дифференциации и митогенеза островковых клеток. Так, при СД 2 типа показано снижение экспрессии ГИП-рецепторов и как результат – подавление передачи регуляторных сигналов. Упомянутые исследования приоткрывают завесу неизвестности над причинами сниженной чувствительности к инкретинам при СД.
Принципиально ограничивающим обстоятельством в широком применении инкретинов является их короткий период полужизни в плазме крови – менее 2 минут. Подавление же активности энзима ДПП IV рассматривается как способ обеспечить повышенные уровни активных форм обоих инкретин-гормонов с максимумом после приема пищи, то есть полностью глюкозозависимым образом.
Кроме того, ингибиторы ДПП IV в эксперименте проявляют противоопухолевую активность, действуя путем стимуляции продукции цитокинов и хемокинов на транскрипционном уровне в пределах новообразований и лимфатических узлов в системе регионарного кровотока с последующим развитием адаптивного и генетически детерминированного вариантов иммунного ответа, которые обусловливают мощный антинеопластический эффект относительно широкого спектра опухолевых моделей у мышей.
Интересно, что к созданию этих препаратов ученых подтолкнула ящерица по имени Gila, живущая в мексиканских прериях. А чтобы никто не сомневался в том, что истоки создания одного из ультрасовременных препаратов для лечения СД 2 типа, синтезированного американской компанией «Лили», связаны именно с ней, ящерицу доставили на конгресс в просторном стеклянном террариуме вместе с камнями и колючими агавами...
В процессе поглощения пищи модифицированная слюнная железа ящерицы секретирует особое вещество, названное эксендин-4 (ученые разработали синтетический аналог эксендина-4 – эксенатид). Это вещество поступает в пищеварительный тракт и систему кровообращения. Ученым еще предстоит до конца выяснить его роль, но уже известно, что это вещество в организме ящерицы участвует в переваривании, всасывании и депонировании питательных веществ.
Еxenatide LAR – длительнодействующий инъекционный препарат (1 инъекция препарата в неделю в отличие от многократных ежедневных инъекций в настоящее время) – позволяет достичь рекомендованных уровней сахара крови, что подтверждается показателями гликированного гемоглобина (HbA1c). Еxenatide LAR – это новейшая модификация эксенатида (совместная разработка компаний «Лили» и «Амилин Фармасьютикалс Инк.»), который стал первым представителем нового класса лекарственных препаратов для терапии СД 2 типа – класса инкретиновых миметиков. Эксенатид был одобрен к применению в США весной прошлого года, а в России препарат уже прошел регистрацию, и его применение в клинической практике ожидается с будущего года.
Отметим, что появление препарата, обладающего эффектами, типичными для человеческого гормона-инкретина глюкагоноподобного пептида, является настоящим научным прорывом, ведь эксенатид демонстрирует множественные эффекты на желудок, печень, поджелудочную железу и мозг, которые совместно регулируют уровень сахара крови. Специалисты рекомендуют его использование у людей с СД 2 типа, которым не удается контролировать уровень сахара крови такими традиционными пероральными препаратами, как метформин или сульфонилмочевина, или комбинацией обоих этих препаратов.
Данные о применении эксенатида представляют огромный научно-практический интерес. Около 90% пациентов, завершивших 30-недельную терапию этим препаратом в основных исследованиях, согласились продолжить участие в открытом продленном этапе исследования, в котором все участники получали 10 мкг эксенатида дважды в день. Спустя два года результаты исследования у 195 пациентов показали, что длительное назначение эксенатида в сочетании с метформином, сульфонилмочевиной или двумя этими препаратами одновременно приводило к постоянному снижению сахара крови и прогрессивному снижению веса. У пациентов было отмечено снижение показателя HbA1с в среднем на 1,1% по сравнению с началом исследования (средний уровень HbA1с в начале исследования составлял 8,2%) и снижение массы тела в среднем на 5,5 кг.
Кроме улучшения контроля глюкозы и снижения веса, назначение эксенатида в течение 82 недель приводило к клинически значимому улучшению факторов сердечно-сосудистого риска в группе из 265 пациентов. Эти положительные клинические данные были связаны с позитивными изменениями, касающимися липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов и артериального давления.
Коротко остановимся на результатах исследования GWAA – 26-недельном мультицентровом открытом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием более 500 пациентов, которое должно было дать ответ на вопрос, может ли эксенатид применяться безопасно и эффективно в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины в качестве альтернативы инсулину гларгин у пациентов с СД 2 типа. У пациентов в каждой группе терапии – и на эксенатиде, и на инсулине гларгин – снижался средний уровень сахара крови, что отразилось на изменении показателя HbA1с через 6 месяцев терапии по сравнению с исходным примерно на 1%. Исследование также показало, что пациенты на эксенатиде теряли в среднем 2,3 кг, в то время как больные на инсулине гларгин набирали в среднем 1,8 кг. Кроме того, эксенатид лучше гларгина снижал уровень пика глюкозы после еды. Пациенты в обеих группах имели одинаковую частоту симптоматических гипогликемий.
На конгрессе были представлены новые пероральные ингибиторы ДПП IV, которые в настоящее время проходят ІІІ фазу клинических испытаний (ситаглиптин).
В 24-недельном исследовании монотерапия ситаглиптином улучшала контроль гликемии натощак и постпрандиальной, а также определяемые показатели функции
β-клеток, хорошо переносилась пациентами с СД 2 типа.
Очень интересные данные были получены и в ходе исследования PROactive, результаты которого были оглашены на конгрессе. Исследование касалось широко применяемого гипогликемизирующего препарата пиоглитазона у больных СД 2 типа с инсультом или без такового в анамнезе. Известно, что риск инсульта заметно выше у больных СД по сравнению с лицами без него. Наиболее эффективная стратегия для предупреждения инсульта у лиц с СД включает антигипертензивную, антитромбоцитарную и влияющую на липиды терапию. Однако ни один сахароснижающий препарат не показал положительного эффекта.
До настоящего времени не было литературных данных о потенциальной пользе от применения тиазолидиндионов для профилактики первичного и вторичного инсультов у пациентов с СД 2 типа. На основе исследования PROactive проведен предварительный анализ риска инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа с инсультом или без такового в анамнезе (>6 месяцев до рандомизации).
Было показано, что пиоглитазон значительно снижает риск повторного инсульта у больных СД 2 типа с высоким риском и перенесенным инсультом. Это, возможно, объясняется другими негипогликемическими эффектами пиоглитазона, например, его влиянием на диабетическую дислипидемию и плейотропные медиаторы.
Была проведена оценка влияния кратковременного лечения метформином и розиглитазоном на уровни ГПП-1, лептина и адипонектина у пациентов с СД 2 типа. В этом краткосрочном исследовании и метформин, и розиглитазон снижали уровни лептина и повышали уровни адипонектина, способствуя улучшению инсулинорезистентности. В данном исследовании не удалось обнаружить влияния на уровни ГПП-1 (по мнению авторов, для подтверждения этого факта необходимы более длительные исследования).
Целый ряд сообщений был посвящен патофизиологическим механизмам развития осложнений СД.
Так, установлено, что концентрация адипонектина снижена у больных СД 2 типа и ишемической болезнью сердца (ИБС) и повышена у пациентов с патологией почек (исследование Diabhycar). Результаты исследования свидетельствуют о том, что генетические полиморфизмы адипонектина являются прогностическими для развития почечных осложнений у пациентов с СД 2 типа. Полученные данные говорят в пользу этиологической роли адипонектина в развитии патологии почек у больных СД 2 типа.
Результаты исследования RENAAL показали, что лечение антагонистом рецепторов ангиотензина лосартаном достоверно снижает почечные осложнения у больных СД 2 типа с нефропатией. У больных СД 2 типа с протеинурией, с D-аллелем в гене ангиотензин-I-трансформирующего фермента неблагоприятный прогноз со стороны почек можно «смягчить» и даже улучшить с помощью лосартана.
Хотя многие из эффектов ангиотензина II на почки и сердце опосредуются рецепторами АТ1-типа, есть данные о том, что в патофизиологических условиях АТ2 также могут являться важным регулятором реакции на повреждение. Однако на сегодня нет полной характеристики статуса и роли рецепторов АТ2 в контексте СД. При экспериментальном диабете отмечена повышенная сердечная и почечная экспрессия рецептора АТ2. Представляет ли это защитную и/или патогенную реакцию при СД – не ясно, что требует дальнейших исследований либо на АТ2-дефицитных мышах, либо на мышах, обработанных антагонистом рецепторов АТ2.
И СД, и артериальная гипертензия (АГ) являются важными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на это, совсем немного обширных испытаний было непосредственно ориентировано на пациентов с СД и АГ.
В англо-скандинавском испытании по осложнениям со стороны сердца (ASCOT-BPLA) сравнивались две стратегии антигипертензивного лечения по предупреждению ИБС у более 19 тыс. лиц с АГ (без ИБС в анамнезе). В подгруппе больных СД из исследования ASCOT лечебная схема, основанная на амлодипине + периндоприле по сравнению с атенололом + тиазидным диуретиком снижала частоту сердечно-сосудистых проявлений на 14%. Результаты этого анализа вполне согласуются с общим результатом – 16% снижении риска общих сердечно-сосудистых проявлений благодаря лечению, основанному на комбинации амлодипин + периндоприл в общей популяции проекта ASCOT.
На конгрессе к рассмотрению была предложена взаимосвязь между периферической эндотелиальной дисфункцией, микроальбуминурией и ригидностью артерий. Полученные данные свидетельствуют о том, что коронарная эндотелиальная дисфункция и ригидность артерий – это прогностический фактор ранних сердечно-сосудистых осложнений в популяции с СД 2 типа без другого фактора сердечно-сосудистого риска; микроальбуминурия является маркером коронарной эндотелиальной дисфункции и ригидности артерий.
Для лечения диабетической ретинопатии был предложен препарат нового класса соединений – Ruboxistaurin, получивший одобрение FDA. Был представлен комбинированный анализ двух 3-летних клинических исследований с участием 813 пациентов с диабетической ретинопатией от средней до тяжелой стадий, которые ежедневно получали 32 мг Ruboxistaurin или плацебо. В результате устойчивая средняя потеря зрения отмечалась только у 6,1% пациентов, которые лечились новым препаратом (против 10,2% у тех, кто принимал плацебо) и было достигнуто 41% сокращение риска потери зрения.
Анализ данных исследований безопасности препарата показал, что пациенты, имеющие, по крайней мере, одно диабетическое микроваскулярное осложнение (включая диабетическую ретинопатию), хорошо переносят Ruboxistaurin. Кроме того, он не оказывает никакого отрицательного эффекта на уровень глюкозы крови и артериальное давление.
Были представлены данные, свидетельствующие о том, что недостаточность экспрессии соматостатина в сетчатке больных СД – раннее «событие» в патогенезе диабетической ретинопатии.
Соматостатин и его рецепторы обнаруживаются в нейросетчатке различных видов, в том числе и человека, и имеется все больше экспериментальных данных о том, что в сетчатке соматостатин действует и как нейромодулятор, и как антиангиогенный фактор. Показано, что соматостатин в больших количествах локализуется в стекловидном теле человека, таким образом подтверждая концепцию о важнейшей его роли в гомеостазе сетчатки. Кроме того, у больных с пролиферативной диабетической ретинопатией обнаружены более низкие уровни соматостатина в стекловидном теле, чем у лиц без СД. Полученные результаты свидетельствуют о том, что введение соматостатина внутрь стекловидного тела может оказаться более рациональным подходом, чем системное введение, для предупреждения или задержки диабетической ретинопатии.
Нельзя не сказать несколько слов о лечении и профилактике СД 1 типа. На конгрессе были представлены данные об эффективности, удобстве применения аналогов инсулина, о возможности с их помощью имитировать физиологическую секрецию инсулина. Широко обсуждался вопрос о внедрении в практику ингаляционных инсулинов. Дискуссию вызвало их возможное влияние на развитие фиброзных процессов в легких.
Имеется лишь ограниченная информация о фармакокинетических и гликодинамических эффектах ингаляционного инсулина у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В представленном открытом рандомизированном трехэтапном исследовании проведено сравнение фармакокинетических и гликодинамических реакций у здоровых лиц и больных ХОБЛ после введения HIIP (система ингаляционного инсулина Lilly/Alkermes) по отношению к подкожному введению инсулина (lispro). Система Lilly/Alkermes хорошо переносилась больными ХОЗЛ: со сходными показателями времени-экспозиции и времени-действия, но со снижением полной экспозиции эффекта по сравнению со здоровыми лицами. Долговременная оценка безопасности HIIP у пациентов с ХОЗЛ и СД подтверждена.
Кроме того, огромное внимание уделяется изучению этиопатогенеза СД 1 типа и возможностям его профилактики.
Пока неизвестно, влияют ли связанные с СД аутоантитела при рождении на развитие СД 1 типа. Причиной существующих разногласий является отсутствие достаточно полных исследований на момент рождения лиц, у которых в дальнейшем появлялся СД 1 типа. Несмотря на значительные усилия в этом направлении, текущие проспективные исследования охватывают лишь небольшое количество новых пациентов в год.
Другими осложняющими факторами, влияющими на статистическую картину, являются трансплацентарная передача аутоантител и их исчезновение в течение первого года жизни, а также тот факт, что такие исследования, как BABY DIAB, сосредоточены на детях с СД 1 типа у ближайших родственников, хотя к этой категории относятся лишь 15% вновь выявленных пациентов.
Таким образом, для определения того, могут ли островковые аутоантитела при рождении прогнозировать СД 1 типа, необходимо проведение популяционных исследований. На сегодня известно, что выявление островковых аутоантител против GAD65 и IA-2 при рождении является достоверным прогностическим маркером СД 1 типа, диагностированного до 24 лет жизни. В настоящее время продолжаются попытки по созданию вакцины для профилактики СД 1 типа.