27 березня, 2015

Гепатоцеллюлярная карцинома на фоне цирроза печени в исходе хронического гепатита D

Е. Ерошенко. Больная Г., 56 лет (рис. 1). В течение жизни перенесла неоднократные хирургические вмешательства (удаление родимых пятен, липом, фибролипомы молочной железы, аппендэктомия). Считает себя больной с лета 2002 г., когда впервые отметила увеличение живота в объеме, в сентябре появились отеки нижних конечностей, нарастающая общая слабость, носовые кровотечения. В январе 2003 г. госпитализирована в терапевтический стационар. Отмечены анемия, лейко- и тромбоцитопения, небольшой цитолиз (повышение активности АЛТ в 1,5 раза), снижение протромбинового индекса (75%), альбумина (2,9 г/дл), при эзофагогастродуоденоскопии выявлены варикозно расширенные вены пищевода I степени. Впервые обнаружен HBs Ag. Диагностирован цирроз печени в исходе хронического гепатита В с синдромами портальной гипертензии, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности. Терапия мочегонными средствами (верошпирон, фуросемид) обусловила значительное уменьшение отечно-асцитического синдрома. В связи с явлениями гиперспленизма назначали преднизолон (10 мг/сут) с постепенным снижением дозы и отменой препарата.
В мае и декабре 2003 г. в связи с рецидивами отечно-асцитического синдрома – повторные госпитализации: проводилась терапия мочегонными препаратами (верошпирон – 200 мг/сут, фуросемид – 40 мг/сут), из-за цитопении периодически назначали преднизолон парентерально с временным положительным эффектом – уменьшение отечно-асцитического синдрома, улучшение показателей периферической крови. Впервые госпитализирована в клинику нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева в декабре 2003 г. для уточнения диагноза и лечения. Подтверждено наличие цирроза печени с синдромами портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. При вирусологическом тестировании при положительном НВs Аg HBV ДНК в сыворотке крови не обнаружена, но выявлены HDV Ag и HDV РНК. Таким образом установлена этиология цирроза печени – он развился в исходе хронического гепатита D. Этиотропная терапия препаратами интерферона α была невозможна из-за декомпенсации цирроза печени. Больной подобрана диуретическая терапия комбинацией верошпирона и фуросемида, отработано лечение печеночной энцефалопатии (небольшое ограничение пищевого белка, лактулоза, L-орнитин-L-аспартат), назначены препараты урсодезоксихолевой кислоты.
В последующие 1,5 года самочувствие оставалось удовлетворительным, периодически отмечалось нарастание отечно-асцитического синдрома, легко купировавшегося антагонистами альдостерона и петлевыми диуретиками. С августа 2005 г. – ухудшение состояния: появились выраженный асцит, кожный зуд, эпизоды дегтеобразного стула. При поступлении общее состояние среднетяжелое. Кожные покровы бледные, склеры субиктеричные; сосудистые звездочки на спине, плечах. Периферические отеки до уровня коленей, выраженный асцит. Размеры печени по Курлову 10х8х7см, печень уплотнена. Пальпируется селезенка.
Проведенное обследование показало сохранение цитопении (Нb 93-106 г/л, эр. – (3,52-3,8)•10¹²/л, л. – (2,7-2,4)•10⁹/л, тромбоц. – (57-67)•10⁹/л), нарушение синтетической функции печени (гипоальбуминемия – 3,0-3,1 г/дл, снижение уровня холинэстеразы – 951-1035 ед/л, протромбиновый индекс – 75%, мягкая степень печеночной энцефалопатии), синдром портальной гипертензии (асцит, спленомегалия, расширение воротной и селезеночной вен по данным УЗИ, варикозное расширение вен пищевода II степени).
Проводилась терапия верошпироном (150 мг/сут), фуросемидом (40 мг/нед), дуфалаком (90 мл/сут), преднизолоном (8,75-2,5 мг/сут), урсофальком (750 мг/сут), анаприлином (40 мг/сут). Удалось полностью купировать отечно-асцитический синдром, нивелировать проявления печеночной энцефалопатии.
При УЗИ органов брюшной полости обращено внимание на участок сниженной эхогенности диаметром 4-5 см (рис. 2). Спиральная компьютерная томография подтвердила наличие очагового поражения печени диаметром 45 мм (рис. 3). Несмотря на нормальный уровень a-фетопротеина (4,43-1,46 нг/мл), генез образования не вызывал сомнения – гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Для определения дальнейшей тактики ведения больная переведена в Научный центр хирургии РАМН.

Профессор Н. Мухин. Представленное клиническое наблюдение демонстрирует развитие ГЦК на фоне цирроза печени в исходе хронического гепатита D. При этом, к сожалению, имела место поздняя диагностика заболевания печени – длительно протекавший бессимптомно хронический гепатит D проявил себя только на стадии цирроза, собственно, его декомпенсацией. В связи с этим требуют отдельного обсуждения вопросы этиологии ГЦК, возможностей клинической и инструментальной диагностики, а также лечения.

П. Крель. Традиционно выделяют две основные группы опухолей печени – доброкачественные и злокачественные. ГЦК – наиболее часто встречающаяся среди первичных злокачественных новообразований печени опухоль. Она составляет 95% всех гепатоцеллюлярных, билиарных и мезодермальных злокачественных новообразований печени. Уже длительное время (с 1978 г.) используется унифицированная морфологическая классификация ГЦК (табл. 1). Кроме того, ГЦК по степени дифференцировки делятся на высоко-, умеренно-, низкодифференцированные и недифференцированные. Возможен инфильтративный рост опухоли, однако чаще ГЦК представлена узловым типом, причем как мононодулярным, так и мультинодулярным вариантами. Редко встречается смешанный тип роста ГЦК. Наиболее тщательно установить стадию ГЦК можно по системе ТNM (табл. 2), однако ее использование требует серьезного диагностического процесса.

Т. Лопаткина. Как правило, ГЦК развивается на фоне цирроза печени, как и у нашей больной. Еще в 1940 г. П.Г. Сергиевым, Е.М. Тареевым и соавт. была описана хронологическая последовательность событий в печени: острый вирусный гепатит -> хронический гепатит -> цирроз печени -> ГЦК, а Е.М. Тареев подчеркивал, что одной из основных проблем в патологии печени являются цирроз и весь комплекс его развития: острый гепатит, хронический гепатит, цирроз и рак печени.
ГЦК является классическим примером опухоли, ассоциированной с широко распространенными в мире хроническими инфекциями вирусов гепатита B и C (HBV и HCV). Данное клиническое наблюдение подчеркивает актуальность этой проблемы, указывая на еще один гепатотропный вирус, приводящий к развитию ГЦК, – вирус гепатита D (HDV). Однако считается, что у HВs Ag-положительных больных, инфицированных HDV, ГЦК развивается реже, что связывают с более тяжелым течением основной болезни, приводящим к смерти до того, как успевает развиться опухоль.
Связь между инфекцией HBV и ГЦК была предположена задолго до открытия в 1965 г. HBs Ag и подтверждена дальнейшими эпидемиологическими исследованиями в регионах с высокой распространенностью HBV-инфекции. Так, в эндемичных регионах с высоким уровнем носительства HBs Ag (Африка, Юго-Восточная Азия) ГЦК встречается с частотой более 150 случаев заболевания на 100 тыс. населения в год, а в Европе и США (где уровень носительства HBs Ag не превышает 1%) – только четыре случая. Среди больных ГЦК частота выявления HBs Ag в Африке и Азии составляет 85-95%, а в Западной Европе и США – лишь 10-25%.
В настоящее время в связи с быстрым распространением и увеличением числа инфицированных (в том числе и на стадии цирроза печени) все более важную роль в развитии ГЦК в странах Европы и в США играет HCV. Однако канцерогенез при HBV- и HCV-инфекции различен. HBV является ДНК-содержащим вирусом, поэтому способен интегрироваться в хромосомную ДНК хозяина. В результате происходят дезорганизация и перестройка ДНК гепатоцитов, что лежит в основе развития опухоли. Развитие ГЦК при HCV-инфекции происходит вследствие воспалительно-регенераторных процессов на фоне цирротической трансформации печени (не менее чем в 97% случаев). При НВV-инфекции опухоль может возникнуть не только на фоне цирроза (это наблюдается примерно в 75% случаев), но и у больных хроническим гепатитом В и даже при неактивном носительстве HBs Ag.
При коинфекции HBV и HCV риск развития ГЦК значительно возрастает, что позволяет предполагать наличие межвирусных взаимодействий в опухолевой трансформации. HBV отводят инициирующую роль в связи со способностью нарушать генную структуру гепатоцита, а HCV является продвигающим фактором, поддерживая постоянные некрозы и регенерацию гепатоцитов.
Другой важный фактор развития ГЦК – злоупотребление алкоголем с развитием алкогольной болезни печени (в первую очередь, цирроза). Риск развития ГЦК в 4 раза выше у лиц, злоупотребляющих алкоголем и имеющих цирроз печени. Злоупотребление алкоголем относится к одному из важных факторов риска возникновения ГЦК: данная опухоль развивается у 5-10% больных алкогольной болезнью печени. Важно, что формирование крупноузлового алкогольного цирроза печени характеризуется высоким риском развития ГЦК даже при длительном воздержании от приема алкоголя. Так, более 80% больных алкогольным циррозом печени с длительным периодом воздержания от приема алкоголя погибают именно от ГЦК. В последние годы формирование ГЦК при алкогольной болезни печени большинство авторов связывают с высокой частотой инфицированности данных больных HВV и HСV.
Ряд факторов внешней среды также способствует развитию ГЦК. Из микотоксинов наибольшим канцерогенным эффектом обладает афлатоксин, вырабатываемый плесневым грибком Aspergillus flavus. Афлатоксин, содержащийся в плесени, может попасть в пищевые продукты и явиться причиной развития ГЦК. Нередко, как и алкоголь, афлатоксин является коканцерогеном HBV и HCV.

Профессор Н. Мухин. Как уже указывалось, в данном клиническом наблюдении отмечалась хроническая HDV-инфекция на стадии цирроза печени. Каковы особенности течения хронического гепатита D?
Д. Абдурахманов. HDV представляет собой РНК-вирус, отличительным признаком которого является способность размножаться и поражать печень человека только в присутствии HBV. Поражение печени наблюдается при коинфекции вирусами гепатита В и D (когда оба вируса одновременно попадают в организм) и суперинфицировании HDV (когда D-вирус наслаивается на уже существующую в организме хроническую HBV-инфекцию). При коинфекции хронический гепатит D развивается в 5-10% случаев, при суперинфицировании – в 90% случаев.
Суперинфицирование HDV значительно ухудшает течение хронической HBV-инфекции, быстрее развиваются цирроз печени и его осложнения. Установлено, что при хроническом гепатите D ГЦК развивается в 3 раза чаще, чем при моноинфекции HBV.
Выделяют три основных клинических варианта течения хронического гепатита В с D-агентом (хронический гепатит D). Довольно редко отмечается быстропрогрессирующее течение с развитием декомпенсации и печеночной недостаточности – в сроки от нескольких месяцев до 2 лет (в 5-10% случаев, главным образом у наркоманов, практикующих инъекции наркотиков, при этом часто выявляют сочетание с HCV-инфекцией). В 15% случаев наблюдается относительно благоприятное и непрогрессирующее течение болезни. Наконец, самым частым вариантом (70-80% случаев) является развитие выраженного фиброза и цирроза печени в течение нескольких лет, при этом в дальнейшем отмечается относительно стабильное течение, декомпенсация наступает спустя несколько десятилетий.
Поэтому всем больным хроническим гепатитом В, особенно при активном течении заболевания, показано обследование на HDV: исследование сыворотки крови на anti-HDV Ag и HDV РНК.

Профессор Н. Мухин. Можно ли было заподозрить развитие ГЦК у нашей больной еще до прямого подтверждения наличия опухоли печени с помощью УЗИ и компьютерной томографии?

Э. Бурневич. Заподозрить ГЦК не всегда просто. Нередко течение ГЦК на определенном этапе бывает бессимптомным, и опухоль может быть диагностирована при случайном обследовании. Чаще же отмечаются яркие клинические проявления: нарастающая слабость, анорексия, тошнота, лихорадка, боль в правом подреберье из-за прорастания и растяжения глиссоновой капсулы, похудение. Обращают на себя внимание увеличение числа телеангиэктазий, более яркая пальмарная эритема. Не оставляет сомнения в наличии ГЦК большая, бугристая, каменистой плотности болезненная печень. Кроме этого, быстрое развитие желтухи, появление и нарастание асцита до степени диуретико-резистентного, тем более геморрагический его характер – фактически однозначные признаки развития ГЦК. Нередко возникновение и развитие ГЦК сопровождается необъяснимым прогрессирующим ухудшением стабильного до этого цирроза печени, возникновением синдрома Бадда-Киари или тромбоза портальной вены. Отчасти быстрая декомпенсация цирроза печени у нашей больной без явных на то причин позволила заподозрить ГЦК еще до выполнения УЗИ. Важно помнить, что иногда в рамках ГЦК возможно развитие паранеопластического синдрома: гипертрофической остеоартропатии, карциноидного синдрома, феминизации, полицитемии, реже – гиперкальциемии, гипогликемии, коагулопатии, гипертиреоидизма, псевдопорфирии.
Для максимально раннего распознавания ГЦК в последние годы мировым сообществом гепатологов принят стандарт скринингового обследования лиц с угрозой развития ГЦК. Он включает выполнение УЗИ печени в сочетании с определением уровня сывороточного α-фетопротеина 1 раз в 6 мес. Наличие цирроза печени уже само по себе, независимо от его генеза, является одним из важнейших факторов риска развития ГЦК, при этом принципиально важна этиология цирроза печени, которая может в ряде случаев выступать в роли независимого фактора риска развития ГЦК – наследственный дефект обмена железа (гемохроматоз), ряд болезней накопления (дефицит a1-антитрипсина) и, несомненно, как уже подчеркивалось, вирусы (особенно коинфекция) и алкоголь.
Основным скрининговым тестом для ГЦК является определение уровня сывороточного α-фетопротеина – онкофетального антигена. Необходимо учитывать, что, с одной стороны, на ранних стадиях ГЦК концентрация α-фетопротеина может оставаться нормальной (как в данном клиническом наблюдении), а с другой – при выраженной активности печеночного процесса и активной репарации поврежденной печеночной ткани может отмечаться преходящее повышение уровня α-фетопротеина в сыворотке крови, снижающееся до нормальных цифр при купировании активности воспаления печени (острый вирусный гепатит, фульминантный гепатит, атака острого алкогольного гепатита, выраженное обострение хронического гепатита или цирроза печени).
Диагноз ГЦК верифицируется с помощью дополнительных исследований, в первую очередь УЗИ. Особую ценность представляет допплерография, поскольку опухолевая ткань гиперваскуляризирована. Ценную информацию в дополнение к УЗИ дает компьютерная томография (в том числе спиральная) с контрастированием, магнитно-резонансная томография. С помощью этих методов можно получить представление о наличии опухолевых узлов, их размере, количестве и расположении, а также важную информацию о состоянии воротной вены и печеночных вен (опасность тромбоза).

Профессор Н. Мухин. Какими факторами определяется прогноз у больных ГЦК? Каковы подходы к лечению данной опухоли печени?

Т. Лопаткина. Прогноз у больных ГЦК определяется размерами опухоли (он лучший при опухоли диаметром <2 см), количеством очагов, степенью дифференцировки, возрастом больного, стадией поражения печени и степенью декомпенсации цирроза печени (по Child-Pugh). В этом отношении наиболее удобна классификация ГЦК K. Okuda и соавт. (табл. 3), основанная на относительно простых показателях. Важно, что, несмотря на внешнюю простоту, данный классификационный подход характеризуется высокой прогностической значимостью. Есть альтернативные системы прогноза при ГЦК, например CLIP (The Cancer of the Liver Italian Program), предложенная в 1998 г. и в настоящее время все чаще используемая в клинической практике.

П. Крель. Радикальным методом лечения ГЦК является только хирургический, который предусматривает резекцию печени или ортотопическую трансплантацию органа.
Операбельность при новообразованиях печени колеблется в пределах 3-30%. Благоприятными факторами являются молодой возраст и удовлетворительное состояние больного. Цирроз печени не служит противопоказанием к операции, за исключением больных в стадии С по Child-Pugh. Более успешна резекция при размере опухолевого узла < 5 см и отсутствии прорастания в сосуды.
Результаты трансплантации печени при ГЦК в целом неудовлетворительные. Высока непосредственная послеоперационная летальность. При выживании больного после операции в дальнейшем часто наблюдаются рецидивы опухоли в трансплантате и метастазы, чему способствует проводимая после трансплантации иммуносупрессивная терапия.
Если не представляется возможным провести резекцию или трансплантацию печени, используется менее радикальный подход к лечению ГЦК. Применяются два метода: трансартериальная эмболизация и чрескожные инъекции в опухоль этанола. При трансартериальной эмболизации путем катетеризации печеночной артерии через бедренную артерию и чревный ствол эмболизируют сосуды, питающие ГЦК, а введением через катетер химиотерапевтических препаратов создается их высокая концентрация в опухоли. Чрескожное введение 2-12 мл неразведенного этанола в опухоль диаметром не более 5 см осуществляется под контролем УЗИ или компьютерной томографии. Возникающий тромбоз артерий, питающих опухоль, приводит к некрозу опухолевой ткани. Наличие далеко зашедшего цирроза печени является противопоказанием к использованию этого метода лечения.
Важна профилактика развития ГЦК, что прежде всего предусматривает универсальную вакцинацию против HBV-инфекции, при любом варианте которой (в том числе в условиях лишь неактивного носительства HBs Ag) может развиться ГЦК. Другой важный аспект – максимально ранняя противовирусная терапия, поскольку подавление репликации вирусов гепатита и ремиссия заболевания печени в значительной степени снижают риск развития ГЦК. В этом плане особая роль принадлежит интерферону α, обладающему не только противовирусным, но и противоопухолевым эффектом.

Профессор Н. Мухин. В заключение необходимо подчеркнуть, что ГЦК представляет собой полиэтиологическое заболевание, профилактика которого основана на максимально ранней диагностике фоновой патологии и ее эффективной терапии.

www.rusvrach.ru