27 березня, 2015

Boehringer Ingelheim: революционное открытие в онкологии

Открытие новых противораковых препаратов не будет легким, быстрым или дешевым, но цена неудачи – слишком высока. Для больных, их родных и близких, общества в целом – лицо онкозаболевания изменяется со все возрастающей скоростью. Академические институты и индустрия работают рука об руку с клиницистами, чтобы сделать это изменение еще более впечатляющим – переменой к лучшему.
8 ноября внимание всех онкологов мира было приковано к столице Австрии – Вене, где Boehringer Ingelheim организовала международную пресс-конференцию, посвященную разработанным компанией препаратам – представителям нового поколения антиангиогенных веществ, способных, без преувеличения, революционно изменить подходы к терапии злокачественных новообразований и отношение общества к этой патологии.

Болезнь, угрожающая жизням миллионов
Хотя ежегодно в мире регистрируют 12 млн новых случаев рака, пациенты не должны чувствовать себя наедине со своим заболеванием. Информация и поддержка приходят из источников, старых, как медицина, и современных, как Интернет. Страх услышать диагноз «рак» и сообщить об этом своей семье и друзьям, когда-то несоизмеримо больший, чем, к примеру, опасение из-за тяжелого заболевания сердца, сегодня заменяется острым чувством заинтересованности природой болезни, ранней диагностикой, информированным выбором терапевтических целей и подходов лечения.

Надежда на излечение, несмотря на неравные шансы?
Неоднократно заголовки газет обещали единое лекарство от рака, после чего следовали отрезвляющие факты и разочарование. Можно ли надеяться на победу при шансах на успех один на миллион? Реальность в том, что есть много людей, излечившихся от онкозаболевания. Так, большая часть пациентов с раком кожи и около половины больных, которых лечили по поводу рака внутренних органов, полностью избавляются от своего заболевания благодаря искусному хирургическому вмешательству, лучевой терапии и различным противоопухолевым препаратам. Стало возможным продление и улучшение качества жизни значительной части онкологических больных. Несмотря на эти обнадеживающие факты, нельзя удовлетворяться существующими методами лечения, которые не могут предотвратить неисчислимые страдания и миллионы смертей от рака ежегодно.

В поисках ахиллесовой пяты
Последние два десятилетия ознаменовались выдающимися открытиями в генетике, биоинформатике, биохимии и клеточной биологии, которые позволили лучше понять механизмы функционирования опухолевых клеток. Общим для неопластических процессов является модель наследственных и приобретенных генетических мутаций, очень точно определенных онкогенетикой.
Только знание причины заболевания не предотвращает и не лечит его, но позволяет исследователям найти ахиллесову пяту рака, что сделает опухолевые клетки чувствительными к новым лекарственным препаратам. Boehringer Ingelheim имеет отработанный десятилетиями процесс разработки препаратов для как можно более быстрого прохождения исследуемыми веществами процесса разработки – от клинического тестирования до утверждения для применения.
Лицо рака как не до конца понятной болезни никогда не будет привлекательным. Но сегодня люди всего земного шара могут снять старую маску страха и смело надеяться на успех лечения близких и друзей, которые столкнулись с этим серьезным заболеванием, не выделяя рак среди других жизнеугрожающих состояний.

Онкология – новое направление Boehringer Ingelheim
Онкология – новая область среди исследовательских направлений компании Boehringer Ingelheim. На пресс-конференции были представлены три новых противоопухолевых препарата, которые проходят II фазу клинических исследований.
Эти препараты можно будет успешно применять при недостаточной эффективности существующих методов лечения, в комбинации с противоопухолевыми средствами с доказанной активностью для повышения их эффективности, а также для целевого лечения, имеющего более предпочтительный профиль переносимости.
Значительная часть этой работы проводится в исследовательском центре компании в Вене (Австрия), ответственном за разработку новых противораковых лекарственных средств. В этом направлении работают также центр Boehringer Ingelheim в Биберах (Германия). В целом для обеспечения онкологического и других исследовательских направлений функционируют медицинские отделения компании в более 50 странах, что делает возможным проведение соответствующих международных клинических исследований.
Разработку новых противоопухолевых препаратов Boehringer Ingelheim проводит в трех направлениях: ингибиторы ангиогенеза (BIBF 1120), ингибиторы сигнальной трансдукции (BIBW 2992), ингибиторы киназ клеточного цикла (BI 2536).

Опухолевый ангиогенез
Образование новых сосудов (ангиогенез) играет основную роль в росте опухоли и последующем процессе метастазирования. Многие опухоли выделяют факторы роста, к которым относится сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Новые сосуды снабжают опухоль кислородом и питательными веществами, позволяя ей расти, поражать соседние ткани и метастазировать.
Ангиогенез происходит в ответ на физиологические стимулы. Так, гипоксия стимулирует высвобождение VEGF, тромбоцитарного фактора роста (PGDF), фибробластического фактора роста (FGF). Процесс ангиогенеза комплексный. Он начинается с пролиферации и миграции эндотелиоцитов (неоваскуляризации), регулируемых главным образом VEGF. Позднее мигрируют и прилипают к эндотелиальным клеткам перициты и лейомиоциты, которые поддерживают и стабилизируют стенку сосуда; этот процесс контролируют FGF и PDGF.
Опухолевый ангиогенез происходит, когда стимулирующие факторы преобладают над ингибирующими. Кроме того, ангиогенез может быть толчком к метастазированию опухолевых клеток.
Цель Boehringer Ingelheim – создать новые препараты, целенаправлено подавлящие ключевые механизмы, вовлеченные в стимуляцию и поддержку ангиогенеза, что позволит остановить рост и предотвратить распространение опухолевой ткани. Ближе всего к клиническому применению находится вещество BIBF 1120 – тройной ингибитор ангиокиназы (ингибитор трех ангиогенных рецепторных тирозинкиназ), мишенью которого являются рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и рецепторы фибробластического фактора роста (FGFR).
Семейство факторов роста VEGF (VEGF A – E) представляет группу наиболее мощных проангиогенных факторов. VEGF связываются с рецепторами тирозинкиназ на поверхности эндотелиальных клеток, стимулируя клеточный рост, пролиферацию и миграцию и в итоге вызывая формирование новых сосудов.
Известны три различных формы VEGFR:
• VEGFR-1 – рецепторы, вовлеченные в ангиогенез и, возможно, в регуляцию гемопоэтических и воспалительных клеток;
• VEGFR-2 – играют ведущую роль в ангиогенезе;
• VEGFR-3 – участвуют в регуляции лимфангиогенеза.
• PDGFR-тирозинкиназы экспессируются на поверхности перицитов и гладкомышечных клеток, которые отвечают за стабильность стенки сосуда. Сигнализация, вызываемая PDGF, важна для выживания перицитов и поддержания клеточных контактов между перицитами и эндотелиоцитами.
• FGFR-тирозинкиназы экспессируются на поверхности эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток, регулируя их пролиферацию и выживание.

BIBF 1120 ограничивает доставку кислорода и питательных веществ опухолевым клеткам посредством ингибирования развития кровеносных сосудов опухоли (опухолевого ангиогенеза), что подавляет рост опухоли, а при назначении с противоопухолевыми химиопрепаратами вызывает ее гибель. В отличие от первого поколения антиангиогенных препаратов, тройной ингибитор ангиокиназы BIBF 1120 нацелен на VEGF-, FGF- и PDGF-рецепторы в различных типах клеток необходимых для становления и поддержания опухолевых сосудов и в конечном итоге – на лучший клинический эффект при хорошей переносимости и безопасности [1-3].

Сигнальная трансдукция и онкогенез
Пролиферация, дифференциация и запрограммированная смерть (апоптоз) клеток здоровых тканей в значительной мере регулируются внешними действующими через рецепторы сигналами, которые активируют внутриклеточные пути сигнальной трансдукции. Раковые клетки приобретают генетические мутации, нарушающие регуляцию этих путей, и в результате бесконтрольно пролиферируют и не отвечают на сигналы, которые в норме активируют апоптоз.
Такое нарушение регуляции происходит вследствие сверхактивности множества сигнальных путей, например рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и рецепторов HER.
Дисрегуляция приводит к неконтролированному росту и еще большей генетической нестабильности, вызывая дальнейшие изменения популяций опухолевых клеток. Быстро пролиферирующие опухолевые клетки слабо дифференцированы и подвергаются функциональным изменениям. Хотя в целом опухоль по происхождению моноклональна, она может сдержать большое число клеток с иными свойствами.
Семейство EGFR состоит из четырех структурно связанных рецепторных тирозинкиназ:
• EGFR (HER1/erbB1)
• HER2 (erbB2)
• HER3 (erbB3)
• HER4 (erbB4)
Различные воздействия могут нарушать регуляцию системы EGFR/HER. К ним относятся сверхэкспрессия рецепторов/лигандов и генетические мутации, приводящие к экспрессии конститутивно активных рецепторов.
Сверхэкспрессия EGFR и HER2 ассоциируется с плохим прогнозом и поздними стадиями рака. В многочисленных исследованиях сообщается о сверхэкспрессии нормальных или мутантных рецепторов в опухолях различных типов. EGFR/HER инициирует передачу сигнала через множественные комбинации димеров. Ингибиции только одного типа рецепторов может быть недостаточно для оптимального подавления пролиферации и выживания опухолевых клеток. Двойная ингибиция EGFR и HER вызывает полную блокаду сигнализации через рецепторы семейства EGFR/HER.

BIBW 2992 – новый киназный ингибитор, который эффективно блокирует активность и EGFR, и HER2. Искаженная сигнализация этого семейства рецепторов связана со многими типами опухолей. По сравнению с первым поколением препаратов сфера применения двойного ингибитора BIBW 2992 значительно расширена благодаря его эффективности. Необратимо связываясь со своими мишенями, BIBW 2992 сохраняют активность в отношении рецепторов, резистентных к первому поколению ингибиторов [4, 5].

Контроль клеточного цикла
Киназы жизненного цикла клеток – протеины, влияющие на процессы деления клетки, включая формирование митотического веретена. Сверхэкспрессия этих белков всегда наблюдается при пролиферирующем раке. Polo-подобные киназы (Plk) – семейство серин/треонинкиназ, сохранившееся за время эволюции от дрожжей до млекопитающих. Plk считают важными регуляторами многих связанных с клеточным циклом событий – биполярного образования веретена, сегрегации хромосом, созревания центросомы, расхождения хромосом к полюсам в анафазу, запуском цитокинеза.
Среди четырех известных Plk человека наиболее изучена Polo-подобная киназа 1 (Plk1). Сверхэкспрессия Plk1 происходит в тканях с высоким пролиферативным потенциалом, например в плаценте, эндометрии, опухолях (в отличие от дифференцированных клеток), и положительно коррелирует с агрессивностью и прогнозом многих типов злокачественных новообразований. Ингибиция Plk1 вызывает остановку митоза и апоптоз in vivo в опухолевых моделях и таким образом подавление роста и регрессию опухоли.
Терапия рака ингибитором Plk1 приводит к нарушению сборки и созревания веретена деления и, как следствие, к остановке митоза и индукции апоптоза. В классе ингибиторов киназ клеточного цикла больше всего надежд возлагают на разработанную Boehringer Ingelheim субстанцию BI 2526 – высокоселективный и мощный ингибитор Plk1.

BI 2536 – новый ингибитор Polo-подобной киназы 1 (Plk1), регулирующей клеточный цикл в М-фазу. BI 2536 подавляет клеточное деление (митоз), вызывая гибель опухолевых клеток путем апоптоза. BI 2536 – первый клинически исследованный ингибитор Plk1, проявляет эффективность против широкого спектра опухолей и одновременно лучшую по сравнению с традиционной химиотерапией переносимость [6-9].

Сегодня показания к применению указанных веществ включают: немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак яичников, лейкемия и лимфомы.

С надеждой на завтрашний день
«Основываясь на многообещающих научно-исследовательских данных компании, мы уверены, что инновационные свойства наших молекул – как только они будут подтверждены в III фазе клинических исследований – позволят предложить пациентам с онкологическими заболеваниями лучшие возможности лечения, – считает заместитель председателя правления Boehringer Ingelheim доктор Андреас Барнер. – Мы стали на один шаг ближе к завтрашней терапии рака».
«Несмотря на значительный прогресс в лечении злокачественных новообразований, эта патология остается важной проблемой мирового здравоохранения», – отметил глава исследовательского отдела Boehringer Ingelheim Austria доктор Вольфганг Реттиг. – В 2005 году от рака умерли 7,6 млн людей, смертность от онкологических заболеваний постоянно растет. Boehringer Ingelheim возложила на себя обязательство быть на передовой борьбы с раком, и цель наших исследований – обеспечить эффективное лечение пациентов с онкологическими заболеваниями».
Вещества, разработанные Boehringer Ingelheim, которые находятся на III стадии клинических испытаний, следующие.
Dabigatran etexilate – прямой ингибитор тромбина, наиболее перспективный препарат среди всех исследуемых сегодня новых пероральных антикоагулянтов. Dabigatran планируют применять в профилактике и лечении тромбоэмболических заболеваний, в том числе для долгосрочной профилактики тромбоэмболических событий (инсульта) у пациентов с фибрилляцией предсердий и первичной профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей после артропластики [10, 11].
Flibanserin разрабатывается как потенциальный препарат для лечения женщин со сниженным сексуальным влечением. Это состояние также известное как гипоактивное расстройство. Оно характеризуется сниженным чувством сексуального влечения вследствие личностного стресса или межличностных противоречий. По данным эпидемиологических исследований, каждая пятая женщина страдает от этой патологии [12]. В настоящее время утвержденного фармакологического лечения данного нарушения нет.
«Мы удовлетворены тем, что наши инвестиции в научные исследования привели к увеличению за последние годы числа проектов, находящихся на I-II фазе клинических исследований, и мы можем ожидать появления новых многообещающих препаратов для лечения сахарного диабета, хронического обструктивного заболевания легких, воспалительных/аутоиммунных болезней, рака, ВИЧ-инфекции/СПИДа, гепатитов различной этиологии», – добавил старший вице-президент медицинского отдела Boehringer Ingelheim доктор Манфред Хехль.
Научно-исследовательская стратегия компании включает разработку семи важнейших направлений четырьмя компетентными центрами в городах: Вена, Австрия (онкология), Биберах, Германия (патология метаболизма, ЦНС, дыхательной системы), Риджфилд, Коннектикут, США (кардиоваскулярная патология, воспалительные/аутоиммунные болезни), и Лаваль, Канада (вирусология), при поддержке еще двух специализированных центров в Италии и Японии.
«Мы организовали испытания в компетентных центрах, где специалисты проводят исследования малых и больших молекул, используя общий процесс разработки препарата при поддержке главных технологических центров. За последние несколько лет мы создали много веществ – потенциальных препаратов с абсолютно разными медицинскими профилями», – отметил исполнительный вице-президент отдела фармакологических исследований Boehringer Ingelheim доктор Микаэль Долстен.
Доктор Хехль пояснил, что в мировой фармакологический индустрии из миллиона исследованных молекул только одна в итоге попадает на рынок как утвержденный лекарственный препарат. Разработка, доклинические и клинические испытания требуют не менее 10 лет. Неудавшееся исследование означает потерю в среднем 800 млн долларов. Ежегодно Boehringer Ingelheim инвестирует около одной пятой своего валового дохода от продажи рецептурных препаратов в научные исследования; в 2005 году эта сумма составила 1,4 млрд евро.
Boehringer Ingelheim проводит несколько клинических «мегатрайлов» с очень большим числом включенных пациентов. За последние десять лет в 1400 исследованиях со 140 препаратами участвовали 1,2 млн пациентов. В качестве примера можно привести крупнейшее исследование ONTARGET/TRANSCEND (32 тыс. пациентов). В ONTARGET изучают влияние блокатора рецепторов ангиотензина II телмисартана (Микардис) на множественные аспекты кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. В исследовании PRoFESS на 20 тыс. пациентов исследуют возможность предупреждения вторичных инсультов препаратом Агренокс (дипиридамол с пролонгированным высвобождением + ацетилсалициловая кислота). Цель программы UPLIFT (6 тыс. пациентов) – определить потенциал тиотропия бромида (Спирива) в уменьшении выраженности и замедлении прогрессирования нарушений легочной функции – наиболее тяжелого следствия хронического обструктивного заболевания легких. 27 тыс. пациентов наблюдаются в REVOLUTION, которое является крупнейшим клиническим исследованием в области профилактики тромбоэмболических заболеваний (исследуемый препарат – dabigatran).

Литература
1. Hicklin D.J., Ellis L.M. J Clin Oncol. 2005; 23:1011-1027.
2. Presta M., Dell’Era P., Mitola S., et al. Cytokine Growth Factor Rev., 2005; 16:159-178.
3. Yu J., Ustach C., Kim R.-H.C. J Biochem Mol Biol. 2003; 36:49-59.
4. Casalini P., Iorio M.V., Galmozzi E., Menard S.J. Cell Physiol. 2004; 200:343-350.
5. Normanno N., Bianco C., Strizzi L., et al. Curr Drug Targets. 2005; 6:243-257.
6. Barr F.A., Sillje H.H., Nigg E.A. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004; 5:429-440.
7. Eckerdt F., Yuan J., Strebhardt K. Oncogene. 2005; 24:267-276.
8. Liu X., Erikson R.L. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100:5789-5794.
9. Takai N., Hamanaka R., Yoshimatsu J., Miyakawa I. Oncogene. 2005; 24:287-291.
10. Kakkar V.V., De Lorenzo F. Prevention, diagnosis and management of venous thromboembolic disease. Eds. Pineo G.F., Hull R.D. Bailliere’s Clinical Haematology. 1998; 11:605-619.
11. Blanchard J., Meuwly J.-Y., Leyvraz P.-F., et al. J Bone Joint Surg (Br). 1999; 81-B:654-659.
12. Laumann E.O., et al. J American Med Assoc. 1999; 281:537-544.
13. American Association for the Advancement of Science http://sciencecareers.sciencemag.org/career_development/previous_issues/articles/2006/Top Employers Survey.