Европейская школа нефрологии в Киеве

15-17 сентября в Киеве по инициативе Украинской ассоциации нефрологов состоялась международная школа, аккредитованная Европейской ассоциацией нефрологии, диализа и трансплантации (ERA-EDTA) и Международным обществом нефрологов (ISN). Восемь спикеров во главе с вице-президентом ERA-EDTA профессором R. Coppo и экс-президентом ISN T. Andreoli представили 15-часовую программу.
Руководил проектом координатор от ERA-EDTA, доктор медицинских наук, профессор Дмитрий Дмитриевич Иванов.

J. Levy (Великобритания) начал школу нефрологии с анализа оптимальной терапии нефротического синдрома при наиболее неблагоприятных его морфологических типах: мембранозном гломерулонефрите (ГН) и фокально-сегментарном гломерулосклерозе.
Для всех вариантов нефротического синдрома следует помнить:
– постоянная тяжелая протеинурия предопределяет хроническую почечную недостаточность (ХПН);
– повышенный уровень креатинина в дебюте заболевания – это плохой прогностический признак;
– для благоприятного исхода успехом является даже частичная ремиссия.
При мембранозном ГН предполагается назначение базовой терапии и следующие варианты лечения: без иммуносупрессии, стероиды, стероиды + циклоспорин А или такролимус, или ритуксимаб, или мофетила микофенолат (ММФ), или эклюзимаб. Базовая терапия, особенно эффективная у пациентов с низким уровнем риска (протеинурия менее 4 г/сут, нормальная функция почек), предусматривает назначение диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и/или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II (до целевого артериального давления (АД) менее 125/75 мм рт. ст.), статинов, антикоагулянтов (при альбумине крови менее 25 г/л), низкосолевой диеты, потребления 1 г/кг/сут белка, а также отказ от курения. При мембранозном ГН монотерапия стероидами неэффективна, хлорбутин и циклофосфан не улучшают функцию почек, сниженную в дебюте заболевания, но достоверно повышают вероятность выживания без ХПН к 10-му году наблюдения. В связи с этим сочетанная терапия стероидами и циклофосфамидом (ЦФ) рекомендуется пациентам со средним уровнем риска и протеинурией 4-8 г/сут. При высоком уровне риска лучший результат дает циклоспорин А.
При классическом фокально-сегментарном ГН стероиды обусловливают 50% ремиссию. В случае развития рецидива назначается циклоспорин А или ЦФ, возможно использование ММФ. Пациенты с низким уровнем риска не требуют иммуносупрессивной терапии.
Второй доклад J. Levy был посвящен доказательной терапии васкулитов.
– Фаза индукции ремиссии состоит в назначении преднизолона или метипреда пульсовым введением в сочетании с внутривенным введением ЦФ и плазмозамещением (60 мл/кг до 4 л № 10), которое эффективно при уровне креатинина крови 500 ммоль/л и выше. Фаза поддержания ремиссии включает цикловой прием преднизолона и азатиоприна – 1-2 мг/кг ежедневно. Метотрексат эффективен для индукции ремиссии при внепочечном васкулите. Азатиоприн так же эффективен, как и ЦФ, в фазе удержания ремиссии. После отмены ММФ и ритуксимаба приблизительно у 50% пациентов регистрируются рецидивы. Назначение инфликсимаба приводит к достижению 88% ремиссий.

Вице-президент Европейской ассоциации нефрологов, диализологов и трансплантологов, профессор R. Coppo (Италия) представил доклады о люпус-нефрите и IgA-нефропатии.
– Лечение люпус-нефрита базируется на гистологической картине и клинических проявлениях. При мягкой форме системной красной волчанки (СКВ) рекомендуются низкие дозы стероидов в сочетании с гидроксихлороквином. При прогрессирующем течении СКВ высокие дозы стероидов дают лучшую выживаемость. Добавление иммуносупрессантов достоверно уменьшает снижение функции почек и замедляет развитие ХПН. Пульсовые введения ЦФ при диффузном пролиферативном и выраженном фокальном люпус-нефрите снижают проявления мочевого синдрома. Наличие в мезангиуме эпителиальных полулуний и склероза при быстропрогрессирующем люпус-нефрите требует параллельного использования пульсовых введений метилпреднизолона. Исследование EURO-LUPUS (средняя длительность наблюдения – 41 месяц) свидетельствует, что высокие дозы ЦФ (по сравнению с низкими) дают лучший терапевтический эффект, меньшее количество ХПН, но и более высокую частоту побочных реакций, в том числе бесплодия. Большие индивидуальные различия в активности и выраженности люпус-нефрита определяют необходимость гибкой стратегии его лечения. Неподавление активности острого процесса чаще ведет к терминальной стадии ХПН, чем хроническое течение болезни. Терапия индукции при люпус-нефрите может быть следующая: 3 пульсовых внутривенных введений метилпреднизолона (0,5-1 г), затем преднизолон 0,5-1 мг/кг/день и ЦФ 1-2 мг/кг/день, а терапия поддержания – преднизолон 0,2-0,3 мг/кг + азатиоприн 1-2 мг/кг/сут. При обострении терапия индукции повторяется. Возможности в замещении препаратов с различными побочными действиями, например ММФ, позволяют уменьшить дозу стероидов, снизить побочные эффекты препаратов и улучшить восприятие пациентом назначенной терапии.
Второй доклад профессора R. Coppo был посвящен IgA-нефропатии – самому распространенному гломерулонефриту.
– Согласно данным регистра ERA-EDTA 67% пациентов с IgA-нефропатией начинают диализ в возрасте 25-55 лет. Повышенный риск прогрессирования имеют пациенты с АД >130 мм рт. ст. и протеинурией более 1 г/сут, что требует назначения стероидов и цитостатиков. Уровни IgA сыворотки крови не коррелируют с активностью болезни. Достоверными негативными прогностическими морфологическими признаками являются распространенный глобальный или сегментарный гломерулосклероз и выраженные тубулоинтерстициальные изменения. Лечение IgA-нефропатии предусматривает эрадикацию антигена с помощью тонзиллэктомии, низкоантигенной и безглютеновой диеты, назначения кромогликата натрия; снижение уровня IgA и уменьшения клеточных эффектов (высокие дозы иммуноглобулинов); назначение иАПФ и БРА, рыбьего жира, антиоксидантов, стероидов и иммуносупрессоров (ЦФ, азатиоприн, циклоспорин, ММФ, такролимус, мизорибин). В перспективе рассматривается возможность лечения антиинтерлейкинами-1 и 6, антирецепторной и клеточной терапии.

Экс-президент Международного общества нефрологов, профессор Th. Andreoli (США) посвятил свои выступления сложным темам: почечному тубулярному ацидозу (ПТА) и синдромам гиперкалиемии.
Докладчик дал исчерпывающую генетическую и клиническую характеристику проксимальному ПТА, ПТА с гиперкалиемией и градиент-лимитированному ПТА, рассмотрел дифференциально-диагностические синдромы и методы лечения. Спикер охарактеризовал два вида гиперкалиемических синдромов (с поражением мышц или миокарда). Автор провел аналогию с врожденными синдромами у лошадей, которые отбираются для спринта. Остановка сердца в диастоле – наиболее частая причина смерти пациентов с ХПН (и лошадей на спринте) с синдромом гиперкалиемии.

Член совета ERA-EDTA, профессор D. Tsakiris (Греция) представил обзор международных программ по предупреждению хронической болезни почек (ХБП).
Основные положения выступления:
– ХБП и сопутствующие ей проблемы крайне важны для здоровья общества;
– существуют эффективные терапевтические подходы, позволяющие решать проблему ХБП;
– применяемые стратегии в лечении ХБП не совершенны;
– в различных странах имеются существенные различия в подходах к выявлению и лечению ХБП;
– разработаны многообещающие альтернативные модели лечения, но их нужно апробировать и усовершенствовать на практике;
– стоимость почечно-заместительной терапии, как и само количество таких пациентов, стремительно растет;
– увеличивается средний возраст пациентов, которым начинали диализ с 38-40 лет в 1970-х гг. до 65 лет в настоящее время;
– ХБП является фактором риска сердечно-сосудистых событий; например, сердечно-сосудистая смертность повышается в 6 раз, когда альбуминурия превышает порог 300 мг/сут, и в 5 раз – при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 70 мл/мин. В связи с этим возникает дефицит ресурсов и кадров, оказывающих помощь при ХБП;
– программы скрининга фокусируются на своевременном выявлении ХБП (протеинурия!), диабета и гипертензии;
– современные антигипертензивные препараты снижают потребность в диализе, и это положение становится основным в лечении пациентов с ХБП;
– экономический эффект при назначении иАПФ и сартанов очевиден даже в пределах отдельных регионов (например, 4,1 млн долларов за 2 года на острове Тиви при лечении 1800 аборигенов);
– доказательные данные в назначении лечения и мультидисциплинарный подход являются залогом успеха ведения пациентов с ХБП.
Второе выступление профессора D. Tsakiris было посвящено проблемам оксидативного стресса и кардиоренального синдрома.
– Пациентам с почечной недостаточностью редко назначают эффективную терапию, но они имеют лучший прогноз, если все же получают это лечение. При ХБП снижается антиоксидантная защита, что усугубляет проявления кардиоваскулярной патологии. Системный оксидативный стресс ускоряет прогрессирование ХБП. Методы коррекции оксидативного стресса включают сбалансированное питание, физические упражнения, лечение анемии, нарушений липидного обмена и кардиоваскулярной патологии.

Профессор K. Olgaard (Дания) в своих выступлениях проанализировал проблемы дефицита витамина D у пациентов с ХБП-ХПН и современного лечения вторичного гиперпаратиреоидизма с помощью кальцимиметиков.
– Остеомаляция при ХПН развивается вследствие дефицита 25-гидрокси-витамина D, чаще возникающего за счет дефицита 1,25-дигидрокси-витамина D (1,25-(OH)₂D₃), а не дефицита одного 1,25-(OH)₂D. Со снижением СКФ увеличивается частота дефицита витамина и гиперпаратиреоидизма, что сопровождается повышением смертности пациентов с ХБП. Обеспечение пациентов с ХБП 1,25(OH)₂D₃ и его активными аналогами может отрегулировать кальциевый гомеостаз и предупредить вторичный гиперпаратиреоидизм, но не обеспечит субстрат 25(OH)D, необходимый для предупреждения клеточного дефицита витамина D.
Поддержание адекватного содержания 25(OH)D более 30 нг/мл (75 нмоль/л) вызывает подавление избыточной продукции паращитовидной железы, что обеспечивает субстрат для локальной выработки 1,25(OH)₂D₃, который модулирует ряд клеточных функций для продления жизни пациентов с ХБП. Следует также помнить, что рецепторы витамина D (VDR) определяют развитие повышенного кровяного давления, т. е. существует обратная взаимосвязь между 1,25-(OH)₂D и АД у нормотоников. 1,25-дигидроксивитамин D₃ является обратным эндокринным регулятором ренин-ангиотензиновой системы. Доказано развитие сердечной гипертрофии у мышей с дефицитом рецепторов витамина D. Внутривенное введение кальцитриола вызывает регресс гипертрофии миокарда у пациентов на гемодиализе со вторичным гиперпаратироидизмом. Установлена также обратная связь между коронарной кальцификацией и уровнем 1,25-витамина D в сыворотке у пациентов с умеренным риском развития хронических заболеваний сердца и при ХБП, а также обратимость кальцификации при назначении кальцитриола и кальцимиметика (цинакальцета).
Назначение 1,25(OH)₂D₃ пациентам с уремией приводит к уменьшению смертности от кардиоваскулярных заболеваний. Терапевтическое окно 1,25(OH)₂D₃ достаточно узкое, поэтому лечение витамином D связано с повышенным риском кардиоваскулярных кальцификаций, которые частично могут быть связаны с гиперкальциемией и гиперфосфатемией. Дозы 1,25(OH)₂D₃, оптимальные для восполнения дефицита гормона, но не развития токсических эффектов, все еще не установлены. При этом следует помнить, что токсический эффект лечебных доз 1,25(OH)₂D₃ потенциально обратим и может быть уменьшен при назначении кальцимиметиков. Лечение кальцимиметиками – новое и перспективное направление в лечении пациентов со вторичным гиперпаратиреозом. Даже выраженный гиперпаратиреоидизм, ранее не поддававшийся лечению, можно контролировать с помощью кальцимиметиков. Длительный контроль уровней паратиреоидного гормона может проводиться без риска гиперкальциемии и гиперфосфатемии. Кальцимиметики могут быть использованы в комбинации с аналогами витамина D и различными фосфатными биндерами.
Доклады профессора G. London (Франция) были посвящены рефрактерной гипертензии при ХБП и проблеме левожелудочковой гипертрофии.
– ХБП и сердечно-сосудистые заболевания имеют общие факторы риска. Увеличение гипертрофии левого желудочка при снижении функции почек обусловлено гипертензией, нагрузкой объемом циркулирующей жидкости, анемией. Гипертрофия левого желудочка является следствием рефрактерной гипертензии.
Рефрактерная, или резистентная, гипертензия – это невозможность достичь целевого АД у пациентов, которые получают полную дозу подобранных 3 антигипертензивных препаратов, один из которых – диуретик. Известно множество причин рефрактерной гипертензии: неправильное измерение АД, гипергидратация и повышенное потребление натрия, задержка воды при заболеваниях почек, неадекватная диуретическая терапия, неправильные сочетания антигипертензивных препаратов, использование нестероидных противовоспалительных средств, оральных контрацептивов, стероидных гормонов, циклоспорина и такролимуса, эритропоэтина, солодки или ее продуктов, ожирение, злоупотребление алкоголем, использование кокаина, амфетаминов и иных наркотических препаратов. Медикаментозный подход к лечению рефрактерной гипертензии при ХБП предполагает исключение неренальных причин гипертензии, неправильного измерения АД, нежелания пациента лечиться и назначение адекватной терапии в следующей последовательности: диуретик (при лишней жидкости), иАПФ, высокоселективный блокатор кальциевых каналов, β-блокатор.

Профессор S. Davies (Великобритания) представил доклад о проблеме перитонеального диализа (ПД).
– Пациенты, находящиеся на ПД, достоверно чаще молодые, белой расы, лучше питаются и лучше образованы, трудоустроены, женаты, более здоровы и больше удовлетворены своим лечением, а также живут дальше от клиники. Выживаемость на современном ПД одинаковая по сравнению с гемодиализом. На выживаемость пациентов, получающих ПД, оказывают влияние следующие факторы: возраст и сопутствующие заболевания, наличие воспаления, сохранная остаточная функция почек и состояние мембраны (транспорт раствора). При этом Европейское руководство (2005) предполагает минимальную ультрафильтрацию более 1 л, минимальный клиренс мочевины (Kt/V) – 1,7 в неделю, клиренс креатинина в неделю 50 л/1,73 м². Следует соблюдать и другие требования руководства по снижению инфицирования, профилактики перитонита, сохранению свойств мембраны. Долговременное сохранение целостности мембраны предполагает соблюдение следующих условий: сохранение остаточной функции почек, исключение эпизодов недостаточного объема циркулирующей жидкости, использование иАПФ/БРА, хороший контроль АД (также с помощью антагонистов кальция), более широкое применение безглюкозных и менее гипертонических растворов.

Заключительным докладом школы стало выступление профессора Д.Д. Иванова, посвященное итогам ежегодного конгресса ERA-EDTA и анализу современных рекомендаций по лечению ХБП.
– В нефрологии сформулированы принципы, обусловливающие снижение общей и почечной смертности пациентов с ХБП (рисунок):
• Следует добиваться целевого АД при ХБП менее 130/80 мм рт.ст. при протеинурии до 1 г/сут, и менее 125/75 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут, а также нормального уровня гликозилированного гемоглобина (НbА1с).
• Целевого уровня протеинурии нет, она должна быть минимально возможной или отсутствовать. Срок уменьшения протеинурии в два раза не должен, по возможности, превышать 6 месяцев.
• Достижение целевого давления и ликвидация протеинурии являются независимыми процессами и предполагают использование всех возможных антигипертензивных препаратов в определенной последовательности, начиная с иАПФ и/или сартанов и диуретиков. Дозы иАПФ титруются до максимальных (для достижения более низкого целевого уровня АД, чем в популяции, а также антисклеротического и нефропротекторного эффектов). Длительность терапии – длительное время/пожизненно.
Препаратом выбора стартового лечения среди иАПФ является эналаприл*, поскольку он имеет наибольшую доказательную базу. В 5-летнем исследовании DETAIL у пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией эналаприл показал несколько лучшие результаты в темпах утраты скорости снижения СКФ, чем телмиcартан. Кроме того, уровень АД и количество серьезных побочных эффектов в обеих группах достоверно не различались. Уровень общей и сердечно-сосудистой смертности был низок в обеих группах, а частота нефатальных инфарктов миокарда в группе эналаприла была меньшей, чем в группе телмисартана (4,6 и 7,5% соответственно).
Таким образом, при изначально сохранной функции почек эналаприл демонстрирует высокую антигипертензивную и ренопротекторную активность.
Подводя итоги, можно рекомендовать следующее:
• начинать лечение ХБП (с гипертензией или без, с протеинурией или без) следует с иАПФ;
• стартовый препарат – Энап в титровании до максимальной дозы (40 мг);
• в процессе лечения при развитии ХПН необходим переход на фозиноприл или моэксиприл.

P. S. Проведение школы нефрологии вызвало большой интерес среди врачей разных стран. В работе школы принимали участие украинские специалисты: академик АМН Украины, профессор Л.А. Пыриг, член-корреспондент АМН Украины, профессор В.З. Нетяженко, профессора Т.Д. Никула, Б.А. Ребров, И.И. Топчий, И.А. Дударь, Н.А. Корж. Участие в школе сертифицировалось 15 кредитными часами. Материалы школы представлены на английском и русском языках на CD, разработанном MED&SOFT (заказ через www.nephrology.kiev.ua).

* В Украине компания KRKA зарегистрировала эналаприл под названием Энап.