Чи закінчується ера леводопної терапії? За матеріалами Х конгресу Європейської федерації неврологічних товариств, Глазго, 2006

Питання, винесене в назву статті, хвилює усіх, хто працює в галузі ведення пацієнтів із хворобою Паркінсона (ХП) чи просто цікавиться новітніми досягненнями у неврології, але передусім – самих хворих та їхніх близьких. Такий резонанс зумовлено бурхливим розвитком сучасних лікувальних технологій, появою принципово нових ліків та багатообіцяючими заявами про фантастичні результати того чи іншого підходу. Поява на ринку нових препаратів часто супроводжується рекламою, яка може ввести в оману як хворих, так і пересічних лікарів відносно вже існуючих методів лікування, їх ефективності та місця у стандартах практичного ведення хворих. Така ситуація особливо характерна для галузі паркінсонології, де майже щороку з’являються нові формули ліків і технології лікування, зокрема й нейрохірургічні методики. Через це складається враження, що існуючі підходи та схеми безнадійно застарілі й неефективні, тому слід одностайно приставати на нові пропозиції. Можливості низки прямих агоністів дофамінових рецепторів, нового покоління інгібіторів моноаміноксидази (МАО) та антагоністів аденозинових рецепторів (А2а типу) справді вражаючі, але це не означає, що традиції класичної терапії леводопою необхідно забути, замінити чи заперечити. Сучасний стан речей значно складніший, і можливі помилки у визначенні лікувальних стратегій полягають у певній поверховості розуміння процесів, що відбуваються у мозку хворої на паркінсонізм людини як під час розвитку захворювання, так і впродовж лікування синдрому.

Для більшості фахівців очевидним є той факт, що процеси при паркінсонізмі прогресують і не лише поглиблюються кількісно, а й змінюються у часі якісно, за фазами, тобто патерни розладів на початкових та розвинутих стадіях захворювання досить суттєво відрізняються. Особливістю та відмінністю ХП є те, що під час лікування слід брати до уваги не лише сам руховий розлад як об’єкт терапевтичних зусиль, а й спектр закономірних ускладнень терапії, що змінюють патогенетичну ситуацію, відтворюють якісно нові внутрішньомозкові співвідношення й загалом іншу реакцію на втручання. Саме це робить процес ведення хворих із паркінсонізмом і складним, і творчим водночас, що потребує гнучкого підходу (особливо точності у визначенні того моменту, коли, як і що призначати конкретному пацієнту), розуміння й діагностики стану хворого, прогнозу розвитку подій. 
Здається, що саме порушення цих правил може призвести до невдач, навіть дискредитації безумовно ефективних підходів та медикаментів, розчарування хворих та лікарів, зневіри та необгрунтованих висновків. Мета цієї статті – спробувати розставити деякі актуальні акценти в терапії хвороби Паркінсона з огляду на сучасний стан речей, існуючі погляди на проблему та наявні можливості.
Унікальним, явищем у неврологічному житті світу є щорічні конгреси Європейської федерації неврологічних товариств (EFNS), що пояснюється їх мультитопічністю, тобто найширшим спектром питань і проблем неврології, і зв’язком із практичною діяльністю лікарів. Можливо, для «вузьких» фахівців і науковців здасться нецікавим виклад і обговорення «прописних істин», але широкий загал практичних лікарів (цього року 4,5 тис. учасників з усього світу) найбільше приваблюють саме дискусії щодо доказовості стандартів у лікуванні. Пропонуємо читачам ознайомитися з дискусією, присвяченою сучасному підходу в застосуванні леводопи при хворобі Паркінсона.
1 вересня 2006 р. у Глазго (Шотландія) за підтримки компанії «ORION-Pharma» відбувся одноденний форум, присвячений проблемі лікування хвороби Паркінсона: «Нові горизонти у леводопній терапії». Учасники конференції обговорювали актуальні питання: чи не час облишити леводопну терапію, зважаючи на появу нових препаратів (особливо прямої дії – агоністів дофамінових рецепторів), і чи виправдане місце леводопи як золотого стандарту терапії хвороби Паркінсона? 
Відповіді на ці запитання наразі залишаються позитивними на користь леводопи: немає сильнішого та ефективнішого препарату, що так кардинально поліпшує рухливість хворих і підвищує якість їхнього життя, аж до повернення до попередніх занять та праці. Очевидним аргументом на користь цього твердження є те, що при будь-якій ініціальній терапії (навіть високоефективній і толерантній) настає невідворотний момент переходу на леводопні препарати чи додавання їх до інших ліків з огляду на необхідність компенсувати руховий дефект та збільшити загальну ефективність лікування. Проте й золотий стандарт має певні вади, що потребують пошуку їх подолання та оптимізації терапевтичних схем.

Патофізіологія рухових ускладнень
Професор Peter Jenner (директор центру дослідження нейродегенеративних захворювань Королівського коледжу, Лондон) у вступній лекції виклав сучасні погляди на патофізіологію рухових ускладнень при терапії ХП. Дійсно, на початку розвитку хвороби відповідь на леводопну терапію є очевидною, стабільною та довготривалою. Проте з часом ця відповідь стає менш передбачуваною й асоціюється з появою так званих моторних флуктуацій та дискінезій. За нормальних обставин стріарні дофамінові термінали відповідають за накопичення, зворотний захват та вивільнення дофаміну. 
При ХП, під час якої відбувається прогресуюча дегенерація пресинаптичних дофамінових терміналів та знижується концентрація накопиченого дофаміну (утримання), зменшується спроможність смугастого тіла підтримувати довготривалий постійний рівень цього медіатора. Активація дофамінових рецепторів потрапляє у залежність від ступеня периферичної доступності дофамінергічних агентів. Зважаючи на відносно короткий термін напівжиття леводопи внаслідок коливань її концентрації у плазмі, результатом її дії є швидше пульсуюча, ніж постійна стимуляція дофамінових рецепторів [6], яка призводить до численних змін у базальних гангліях, зокрема до пластичних змін у геномі та експресії протеїнів у шипастих середніх нейронах смугастого тіла [2, 13]. За нормальних умов постійна активація дофамінергічних нейронів підтримує стабільність роботи нейрональної сітки базальних гангліїв, а при ХП пульсуюча стимуляція стріарних дофамінових рецепторів ще більше погіршує вже порушену роботу нейрональної сітки, що призводить до аномальних патернів спалаху нейронів та моторних ускладнень [7]. 
Таким є сучасний погляд на патогенез ускладнень терапії ХП, виходячи з яких основні зусилля щодо оптимізації терапії мають бути спрямовані на пошук розумних схем надходження дофамінових агентів у постійному, а не пульсуючому режимі. Відносно леводопи це означає якомога раніше застосування методик, які б запобігали пульсуючій стимуляції, знижували ризик моторних ускладнень і зберігали надзвичайну ефективність препарату в досягненні симптоматичного полегшення при ХП.

Еволюція леводопної терапії 
Професор Anthony Schapira (голова університетського відділу клінічних нейронаук медичної школи Вільного королівського університету і професор клінічної неврології Інституту неврології, Лондон) проаналізував етапи еволюції леводопної терапії за останні 30 років і зауважив, що це була революційна допомога хворим на ХП. Початок терапії за допомогою стандартних комбінацій леводопи з інгібіторами ДОФА-декарбоксилази чітко асоціюється з покращанням довготривалого функціонування та якості життя хворих. Проте тривале лікування ускладнюється скороченням терміну дії препарату і появою дискінезій. Це головна проблема, що розвивається протягом перших 1-2 років терапії (залежно від доз, що застосовуються) і виникає зі щорічною частотою приблизно у 10% хворих [8]. 
Дослідження показують, що раннє застосування прямих агоністів може віддалити появу моторних ускладнень порівняно з традиційною леводопною терапією [5, 8], хоча кошторис такого лікування є відчутно більшим, а якість життя – приблизно однакова. До того ж прямі агоністи мають більший, ніж леводопа, потенціал до розвитку галюцинацій, сонливості протягом дня та набряків. 
Професор A. Schapira звернув також увагу на клінічний факт, що для пацієнтів термін настання симптоматичного полегшення при застосуванні леводопи часто є важливішим за неприємні відчуття від м’яких чи помірних дискінезій. Отже, леводопа залишається лідером у лікуванні ХП, і зусилля науковців фокусуються на оптимізації її доставки в мозок. 
Зміни в реакції на однократну дозу препарату підтверджуються тим, що на початку захворювання позитивний контроль симптомів може тривати понад 6 годин, а на середніх та розвинутих стадіях – 2,5 та навіть менше 2 годин. При цьому долається так званий дискінетичний поріг (із розвитком дискінезій піку дози тривалістю 15-60 хвилин) та формується глибокий і подовжений період «вимивання» (кінець дії препарату («wearing-off») з розвитком «виключення» – виразної скутості, нерухомості, що суб’єктивно дуже погано переноситься хворими).

Феномен «виснаження дози»
Саме феномену «виснаження дози» як першому в низці ускладнень, що позначає новий період у веденні хворого, було присвячено виступи професорів Mark Stacy (директора Movement Disorders Programme, Duke University, North Carolina, USA) та Robert Hauser (директора Parkinson’s Disease and Movement Disorders Center, University of South Florida, USA). Доповідачі дали відповідь на запитання щодо найбільшої проблеми, пов’язаної із леводопною терапією: 55% – розвиток феномену «виснаження дози» і лише 23% – поява дискінезій. Не дивно, що подібний феномен спостерігається приблизно у 40% пацієнтів уже в перші 2 роки застосування леводопної терапії. Непокоїть те, що 48% цих проявів не діагностуються. 
Професор Mark Stacy продемонстрував ефективність та високу чутливість простого опитувальника з 9 питань, який удвічі підвищував точність та своєчасність виявлення феномену «виснаження дози» у хворих на ХП [12]. Ця анкета ідентифікувала 73% пацієнтів із феноменом порівняно з 36,6%, яких виявляли лікарі, при чутливості 96,3%. Отже, повсякденне застосування опитувальника може сприяти ранньому встановленню моменту для корекції терапії та попередженню подальших ускладнень.
Спираючись на аналогічні дані, професор Robert Hauser проаналізував можливі стратегії виходу з ситуації. Перший можливий крок лікаря при наявності зниження ефекту традиційної леводопної терапії – підвищення добової дози. Однак результатом такого підходу при нетривалому поліпшенні є підвищення ризику розвитку дискінезій, що ускладнює перебіг та клінічну картину хвороби. Другий крок – збільшення кількості прийомів препарату, фракціонування дози. У такому випадку на короткий час (4-5-кратні застосування) досягається певна стабілізація, але ж підтримувати стабільний режим прийому леводопи можуть далеко не всі пацієнти, і «пропуски» та помилки призводять до ще більшого пульсуючого режиму, ніж передбачалося. 
Свого часу певні надії лікарі покладали на препарати з контрольованим виділенням, які теоретично могли забезпечити постійну доставку препарату до місця його перетворення. На жаль, у цих препаратів було виявлено непередбачувані ефекти значних коливань їх концентрації у плазмі крові, зумовлених нестабільною абсорбцією, що супроводжувалося подовженням терміну їх «включення» в дію.
Таким чином, покращання фармакокінетики леводопи, яке спостерігається під час застосування нової комбінації леводопa-карбідопа-ентакапон, може означати новий підхід у лікуванні хворих із ХП. Така комбінація розширює плазмовий профіль леводопи, збільшує тривалість дії препарату («on-time»), покращує оцінки стану за шкалою UPDRS та якість життя, скорочує тривалість і виразність феномену «вимивання» («wearing-off») [1, 3, 11]. 
Дуже цікавими є результати нещодавно завершеного довготривалого спостереження (5 років) за пацієнтами з феноменом «wearing-off», у яких на ранніх стадіях запроваджувалося лікування за допомогою комбінації леводопa-карбідопа-ентакапон, порівняно з хворими, яким препарат призначався на більш пізніх стадіях [4]. Комбінований препарат продемонстрував не лише кращі результати при ранньому призначенні (середня різниця в оцінці за III частиною шкали UPDRS становила -1,66 бали, p<0,05), його ефект, що найважливіше, стабільно утримувався протягом усіх 5 років спостереження. Отже, зважаючи на перспективи такого лікування, результати цього дослідження виглядають досить обнадійливо.

Результати терапії
Коли призначати леводопу, у який спосіб її приймати, якими дозами керуватися, які найкращі варіанти комбінованої терапії ХП – цим питанням було присвячено другу частину симпозіуму, акцентовану на практичних аспектах терапевтичної стратегії. З доповідями виступили Donald Grosset (Інститут неврологічних наук, Glasgow, UK), професори Heinz Reichmann (University of Dresden, Germany) і Thomas Muller (Ruhr University Bochum, Germany). На основі наведених ними даних та доказів можна окреслити кілька основних постулатів, що мають практичне значення для повсякденного ведення хворих із ХП.
Так, завершені на сьогодні дослідження (4-річне CALM-PD із праміпексолом та аналогічні з ропініролом) довели, що ініціальна терапія прямими агоністами зумовлює достовірне зниження частоти появи моторних ускладнень. Проте симптоматичний контроль (виміряний за шкалами та активністю повсякденного життя) є кращим на препаратах леводопи. До того ж 84% пацієнтів, які починали терапію з ропініролу, з часом вимагали додавання леводопи або ж випадали з 5-річного дослідження [10]. 
І дослідження CALM-PD, і 10-річне спостереження за хворими у випробуваннях ропініролу показали, що між ним і леводопою немає статистичної різниці у частоті виникнення глибоко інвалідизуючих дискінезій. Крім того, перше якісне плацебо контрольоване дослідження леводопи як ініціальної терапії на ранніх стадіях ХП (ELLDOPA) продемонструвало її сильний та дозозалежний ефект, хоча і показало, що низькодозові режими асоціюються з меншою частотою ускладнень [9]. Ці дані підтверджують рекомендації практичних настанов щодо раннього призначення леводопи пацієнтам із низьким ризиком розвитку дискінезій – особливо у людей старшого віку. 
А от ініціальна монотерапія за допомогою прямих агоністів показана пацієнтам більш молодого віку. Зі свого боку хочемо зробити дві ремарки. По-перше, пацієнтами молодого віку слід вважати людей, у яких захворювання почалося у віці молодше 40 років (міжнародний стандарт), хоча це так само стосується початку хвороби у віці 40-50 років (до 55). Низький ризик розвитку дискінезій притаманний хворим із початком хвороби після 60-65 років. По-друге, слід пам’ятати, що феномен «виснаження» може з’явитися й поза віковими закономірностями. І, по-третє, з власного досвіду можемо зазначити, що на перших моносимптомних стадіях ХП ефективність як леводопи, так і прямих агоністів може виявитися не такою, як очікується, і є значною трохи пізніше – з оформленням синдрому (стадії 1,5-2 за Hoehn & Yahr). 
Не випадково у клінічні дослідження ранньої стадії ХП відбираються пацієнти, які на момент включення «набирають» щонайменше 10 балів за III частиною шкали UPDRS. Проте у клінічній практиці, на думку фахівців, може бути застосовано більш м’який підхід – з комбінуванням препаратів, зважаючи на досягнення ефективності та мінімізацію ризику ускладнень.
При порівнянні фармакокінетики постійного введення препаратів леводопи (інфузійне чи за допомогою ентеральних катетерних систем) із традиційним пероральним введенням експерти одностайно надають перевагу комбінації препаратів леводопа-карбідопа-ентакапон). У такому випадку фармакокінетичний профіль леводопи нагадує інфузійний і дає змогу максимально наблизитися до постійної дофамінергічної стимуляції. Крім того, комбінація препаратів зменшує залежність від стану шлунку – його наповнення чи випорожнення, що суттєво впливає на всмоктування та біологічну доступність леводопи. 
У заключному виступі професор Peter Jenner висловив упевненість, що розвиток систем постійної, а не пульсуючої стимуляції дофамінергічних систем у майбутньому забезпечить кращий рівень компенсації розладів при ХП і дасть змогу значно зменшити ризик виникнення ускладнень. Уже сьогодні модельні експерименти на тваринах підтверджують дієвість такого підходу, а клінічні випробування, що тривають (STRIDE-PD study), повинні найближчим часом дати відповідь, чи дійсно початок терапії з комбінації леводопа-карбідопа-ентакапон може захистити чи віддалити час появи моторних ускладнень. Принаймні фахівці налаштовані оптимістично.

Ситуація в Україні
Отже, наукова конференція з питань перспектив леводопної терапії була змістовною та переконливою. Її практична спрямованість була очевидною, а рекомендації з практичного ведення хворих на ХП – цінними. Інше питання полягає у тому, як ці положення та рекомендації приживуться на вітчизняному грунті. Адже перед багатьма хворими на ХП українцями постане проблема вартості лікування. Колеги з інших країн світу це питання не обговорювали, тому що в їхніх країнах існує дійсно справедлива система охорони здоров’я: кошторис лікування так чи інакше відшкодовується, принаймні частково, і пацієнта та лікаря турбує лише досягнення максимального ефекту та безпеки лікування. 
Проте більш значущим, на наш погляд, є поняття «якість життя» як рівноправний, а може, й важливіший інструмент вимірювання мети лікування, його ефективності, ніж окремі симптоми хвороби. З цього погляду навіть дороге лікування виявиться економічно обгрунтованим. Адже коли оцінюються сукупні багаторічні витрати на лікування та догляд за хворим, збитки, які несе все суспільство, то з’ясовується, що досягнення найвищого рівня якості життя коштує менше, ніж недостатня та необгрунтована терапія. Сьогодні ми маємо можливість користуватися досягненнями доказової медицини, тому розрахунки можна здійснювати досить прозоро, враховуючи всі складові.
В Україні ситуація така, що чи не основною перешкодою на шляху запровадження новітніх ефективних методів лікування ХП є відсутність програм реального зниження вартості лікування для хворого. Проте сучасні препарати, наявні в аптечній мережі, абсолютно доступні. Для комбінованого лікування хвороби Паркінсона в Україні зареєстровано препарат, що складається з комбінації леводопa-карбідопа-ентакапон у трьох дозуваннях: із вмістом леводопи 50, 100 та 150 мг, а також окремо ентакапон. Головне, щоб лікарі зрозуміли суть та переваги якісно нового етапу в розвитку леводопної терапії і змогли донести цю інформацію до хворих та їх оточення. Доведено, що ефект від застосування такої терапії вартий здійснених витрат.

Література
1. Gordin et al. J. Neural. Transmiss. – 2004; 111:1343-1363.
2. Henry et al. Experiment. Neurol. – 2003; 183:458-468.
3. Jankovic. Neurology, 2002; 58:S19-S32.
4. Nissinen et al. World Parkinson Congress 2006, Washington, USA, poster presentation P197.
5. Oertel et al. Movement Disorders. – 2006; 21:343-353.
6. Olanow et al. Nature Clin. Prac. Neurol. – 2006; 2:382-392.
7. Papa et al. // Ann. Neurol. – 1999; 46:732-738.
8. Parkinson Study Group // JAMA. – 2000; 284:1931-1938.
9. Parkinson Study Group // N. Engl. J. Med. – 2004; 351:2498-2508.
10. Rascol et al. // N. Engl. J. Med. – 2000; 342:1484-1491.
11. Silver. Expert. Rev. Neurotherapeutics. – 2004; 4:589-599.
12. Stacy. Movement Disorders. – 2005; 20:726-733.
13. Tel et al. Neurosci. – 2002; 115:1047-1058.