27 березня, 2015

Метаболический синдром: состояние проблемы и лечебные подходы

В начале третьего тысячелетия для человечества, преодолевшего на протяжении многовековой истории эпидемии опасных для жизни инфекций, на первое место по актуальности среди всех причин заболеваемости и смертности вышла проблема сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Существенную роль в этом сыграла модификация образа жизни, связанная с ограничением физической активности, увеличением калорийности пищевых продуктов и неуклонным ростом эмоционально-стрессовых нагрузок. Все это потенцирует основные факторы риска возникновения ССЗ, которые являются «отрицательным достоянием прогресса», а именно повышение артериального давления (АД), дислипидемии, сахарный диабет (СД) и ожирение. С 1988 г., после Бантинговской лекции G. Reaven, взаимосвязанное сочетание указанных патологий принято обозначать единым термином «метаболический синдром Х».

Основная идея создания концепции метаболического синдрома (МС) заключается в выделении популяции пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, у которых проведение профилактических мероприятий, включающих модификацию образа жизни и применение адекватных лекарственных средств, может значимо повлиять на основные показатели здоровья. Выделение пациентов с МС имеет также большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т. е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения либо, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой – оно предшествует возникновению таких патологий, как сахарный диабет (СД) 2 типа и атеросклероз, что неразрывно связано с возрастанием смертности в популяции.
В современной литературе принято указывать, что G. Reaven в 1988 г. ввел термин «синдром Х», или «метаболический синдром», критерии которого были уточнены в 2001 г. в рекомендациях Национального института здоровья США.

В соответствии c рекомендациями АТР-III диагноз метаболического синдрома (2001 г.) устанавливают при обнаружении трех и более критериев:
1. Окружность талии > 102 см у мужчин, > 88 см – у женщин.
2. Cывороточные триглицериды ≥ 1,7 ммоль/л (≥ 150 мг/дл).
3. Холестерин ЛПВП < 1 ммоль/л (< 40 мг/дл) у мужчин и < 1,3 ммоль/л (< 50 мг/дл) – у женщин.
4. Артериальное давление≥ 130/85 мм рт. ст.
5. Глюкоза плазмы ≥ 6,1 ммоль/л (і 110 мг/дл).

Елена Ивановна Митченко Концепция МС (как кластера факторов риска сахарного диабета и кардиоваскулярных заболеваний) претерпела за прошедшие годы ряд эволюционных преобразований. До 2005 г., согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов, верификация МС проводилась в соответствии с критериями, изложенными в 2001 г. в программе АТР-ІІІ. Однако полученные в последнее время данные внесли существенные коррективы в профилактическую концепцию МС.
Новая редакция определения МС была представлена в апреле 2005 г. на І Международном конгрессе по предиабету и метаболическому синдрому в Берлине, который проводился Международной федерацией по сахарному диабету, и на 75-м Конгрессе Европейского общества по атеросклерозу в Праге. Принципиально новой позицией было утверждение абдоминального ожирения как основного критерия диагностики МС с ужесточением нормативных параметров объема талии (< 94 см для мужчин, < 80 см – для женщин), липопротеинов высокой плотности (< 0,9 ммоль/л для мужчин, < 1,1 ммоль/л – для женщин) и гипергликемии натощак (> 5,6 ммоль/л). Еще раз подчеркивалось, что макрососудистые осложнения (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, церебральный инсульт) являются главной причиной смерти больных с МС и сахарным диабетом. Кроме того, еще раз акцентировалось внимание на необходимости адекватного выбора патогенетически обоснованного антигипертензивного лечения, способного защитить органы-мишени. Контроль артериального давления является первостепенной задачей для лечения данного контингента больных, так как позволяет на 51% уменьшить число основных сердечно-сосудистых событий, в то время как контроль гиперлипидемии снижает риск смертности от ИБС только на 36%, а коррекция уровня гипергликемии может уменьшить частоту развития инфарктов миокарда всего на 16%.
Отдельным аспектом данной проблемы являются гендерные особенности развития МС. Распространенность МС среди взрослого населения, которая оценивалась по критериям 2001 г., довольно высока, и в США составляет 23,7% (24% среди мужчин и 23,4% – среди женщин). При этом в возрастных группах от 20 до 49 лет МС чаще наблюдается у мужчин, в группах 50-69 лет распространенность МС практически одинакова у мужчин и женщин, но у лиц старше 70 лет чаще наблюдается у женщин. Увеличение по сравнению с мужчинами частоты МС у женщин в старших возрастных группах обусловлено наступлением менопаузы.
Впервые концепция менопаузального метаболического синдрома (ММС) была выдвинута C. Spencer в 1997 г. На основании тщательного анализа работ, посвященных влиянию менопаузы на чувствительность к инсулину, показатели липидного и углеводного обмена, распределение жировой ткани и систему гемостаза, а также данных о влиянии заместительной гормональной терапии на перечисленные параметры было предложено выделять менопаузальный МС как комплекс факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), в основе которого лежит дефицит эстрогенов.
ММС мы сознательно выделяем потому, что 50% пациентов с АГ составляют женщины в период менопаузы, частота выявления СД 2 типа у женщин 40-50 лет – 3-5%, в возрасте 60 лет – 10-20%, то есть с возрастом прогрессируют нарушения углеводного обмена.
Наиболее уязвимым периодом переходного возраста женщин является пременопауза, т. е. начальный период снижения функции яичников (в основном после 45 лет и до наступления менопаузы), что сопровождается критическим снижением уровня эстрогенов.
Логическим продолжением подобных взглядов явилась презентация в рамках секционных заседаний «Женщины в сердце» в сентябре 2005 г. на ежегодном Конгрессе Европейского общества кардиологов гипотезы о гендерном различии в патогенезе МС у мужчин и женщин. Идея этой гипотезы основана на постулате, что у мужчин ведущим предиктором МС является абдоминальное ожирение независимо от возраста, у женщин основными пусковыми моментами формирования МС служат сахарный диабет и менопауза. Высказана мысль о том, что менопауза – это естественная модель иммунорезистентного состояния и эндотелиальной дисфункции.
В связи с этим первостепенной задачей, стоящей перед врачами, является своевременное лечение, включающее медикаментозные и немедикаментозные методы коррекции метаболических нарушений и ожирения, а при выборе лекарственных препаратов необходимо учитывать их метаболические эффекты и органопротективное действие.

Лечение метаболического синдрома подразумевает выполнение пяти основных задач: нормализация массы тела, увеличение физической активности, антигипертензивная терапия, применение липидоснижающих препаратов и дезагрегационная терапия с использованием аспирина.

Первостепенными и патогенетически обоснованными являются мероприятия, направленные на снижение массы тела и нормализацию метаболических нарушений. Эффект от уменьшения массы тела на уровень АД был продемонстрирован в ряде крупных многоцентровых исследований, таких как ТОНР-1, TAIM, TOMHS, XENDOS.
Антигипертензивными препаратами выбора у этих больных являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), поскольку в ряде крупных многоцентровых исследований достаточно убедительно доказано их метаболически нейтральное и органопротективное действие. Результаты исследований UKPDS, ABCD, CAPPP, FACET продемонстрировали нейтральное действие иАПФ на углеводный и липидный обмен.
В исследованиях HOPE, CAPPP, LIFE продемонстрирован положительный эффект использования ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II при длительном применении, выражающийся в снижении риска развития СД 2 типа. Такое действие можно связывать с их возможностью блокировать образование и действие ангиотензина на функцию эндотелия, чувствительность периферических тканей к инсулину и уменьшение ИР.
В недавно полученных данных субисследованиия PERSUADE у пациентов с ИБС и СД, проведенного в рамках EUROPA (март 2004), периндоприл в дозе 8 мг в течение 4 лет позволил снизить риск возникновения первичной конечной точки на 19%, инфаркта миокарда на 23%, нефатального инфаркта миокарда на 34%, сердечной недостаточности – на 46%. Отмечено, что абсолютная эффективность ингибитора АПФ периндоприла была больше у пациентов с СД в 2 раза, что подтверждает эффективность и обоснованную целесообразность лечения пациентов с наличием большего сердечно-сосудистого риска.
Важное место занимают антагонисты кальция пролонгированного действия для лечения АГ у больных МС, поскольку доказано их метаболически нейтральное действие на углеводный и липидный обмен (амлодипин в исследовании ALLHAT), а также кардио- и ренопротективный эффекты. β-Блокаторы с высокой селективностью, способные блокировать лишь β₁-адренорецепторы, такие как бетаксолол, бисопролол, небиволол, могут успешно использоваться в лечении МС. Применение диуретиков показано больным МС в связи с участием в патогенезе АГ задержки натрия и гиперволемии. Однако не все диуретики безопасны и эффективны у больных с метаболическими нарушениями. В настоящее время широкое применение получили новые препараты – тиазидоподобные, но существенно отличающиеся от них по своим свойствам, например индапамид.
Больным с МС показано применение препаратов центрального действия, а именно активатора I_f-имидазолиновых рецепторов (моксонидин). Эта группа препаратов обладает свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину и выраженным кардиопротективным действием, способностью уменьшать ГЛЖ, уступающую лишь иАПФ. Поскольку в развитии МС основную роль играют активация симпатической нервной системы, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, а также наличие выраженных метаболических нарушений одним из рекомендуемых классов гипотензивных препаратов являются препараты центрального типа действия, в частности моксонидин, который приводит к нормализации уровня глюкозы крови, снижению инсулинорезистентности, улучшению показателей липидного обмена. Экспериментальные и клинические исследования показали, что моксонидин действует на ключевые элементы метаболического синдрома. В настоящее время проводится несколько исследований с применением моксонидина у пациентов с МС. Преимуществами моксонидина является простой режим применения, хорошая эффективность и переносимость как в монотерапии, так и в комбинированной терапии, улучшение метаболических показателей.
Больным с выраженной дислипидемией, неподдающейся коррекции диетотерапией, назначаются гиполипидемические препараты: статины (симвастатин, правастатин, аторвастатин) или фибраты. Решение о медикаметозном лечении дислипидемии базируется на данных определения уровня липидов после соблюдения гиполипидемической диеты не менее 3-6 мес, а также данных по определению суммарной степени риска развития атеросклероза. При отсутствии эффекта от немедикаментозных методов лечения и сахароснижающей терапии, а в некоторых (уже упомянутых) случаях одновременно с этими мероприятиями используются гиполипидемические средства.
Сегодня нет данных об эффективности таких препаратов в специально запланированных многоцентровых исследованиях у пациентов с СД 2 типа. Но завершен целый ряд исследований, в которых проанализированы результаты применения липидоснижающих средств, прежде всего статинов, в подгруппе больных СД 2 типа. Так, в исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) симвастатин значительно уменьшал число осложнений ИБС у пациентов с СД 2 типа и высоким уровнем ЛПНП. Общая смертность под влиянием симвастатина уменьшилась на 45% в группе больных СД 2 типа (на 29% в группе больных без СД 2 типа), а риск ИМ – на 55% (на 32% в группе больных без СД 2 типа). В исследовании CARE другой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – правастатин – у больных ИБС и СД 2 типа с умеренным повышением ЛПНП также достоверно на 25% предупреждал осложнения ИБС. В исследовании HPS, в которое были включены свыше 4000 пациентов с СД 2 типа без ИБС, симвастатин на 25% уменьшал риск развития острого коронарного синдрома, инсульта и необходимости в реваскуляризации.
И, наконец, в 2004 году были получены результаты исследования CARDS, которое является первым исследованием статинов для первичной профилактики, выполненным исключительно у пациентов с диабетом 2 типа, и представляет собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование аторвастатина в дозе 10 мг/день у пациентов с повышенным риском СС заболеваемости и смертности, но без установленного ССЗ. При этом средний исходный уровень ХС ЛПНП был 3,0 ммоль/л (117 мг/дл). Согласно полученным результатам аторвастатин обеспечил положительное влияние у пациентов с диабетом 2 типа, у которых не было анамнеза ССЗ и были нормальные либо немного повышенные уровни холестерина, при этом наблюдалось: на 37% снижение частоты серьезных СС событий (р=001); на 48% снижение частоты инсультов (р=016); на 27% снижение смертности от всех причин (р=059). При этом положительный эффект не зависел от исходного уровня липидов, пола либо возраста.

Доклад, посвященный исследованию CARDS, завершался риторическим высказыванием: «Дебаты относительно того, для всех ли пациентов с диабетом 2 типа оправдано лечение статинами, ныне должны сфокусироваться на том, существуют ли пациенты с достаточно низким риском, чтобы не назначать им лечение статинами». Таким образом, статины являются сегодня единственными гиполипидемическими препаратами, зарекомендовавшими себя в качестве эффективных препаратов в нескольких многоцентровых контролируемых исследованиях по предупреждению сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа.

Важнейшим лечебным мероприятием по предупреждению тромботических осложнений МС является назначение аспирина (HOT, USPHS, ETDRS), достоверно снижающее риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений.
Полноценная реализация всех перечисленных выше терапевтических подходов может существенно повлиять на качество жизни пациентов и предотвратить возникновение опасных для жизни пациента кардиоваскулярных осложнений.