27 березня, 2015

ESCMID: партнерство заради майбутнього розвитку антибіотикотерапії

Автори:

Підготував Олександр Нагребецький

I конференція Європейського товариства з клінічної мікробіології та інфекційних захворювань (ESCMID) спільно з Українською асоціацією за розумне використання антибіотиків і Харківською академією післядипломної освіти покликана започаткувати ефективне партнерство між ученими розвинутих європейських країн і країн СНД, серед яких найважливіше місце посідає Україна. Ця подія, незважаючи на вагомість для всіх учасників, нагадувала зустріч добрих друзів, що жваво обговорювали результати своєї праці в галузі, якій присвятили усе життя.

У вступному слові до учасників конференції професор Джузеппе Корналія з Університету Верони (Італія) наголосив на неабиякому значенні для ESCMID співпраці зі Східною Європою і з Україною зокрема. Справа в тому, що протягом багатьох років західноєвропейська наукова спільнота не звертала належної уваги на розвиток медичної науки в країнах СНД, але тепер ситуація починає змінюватись, і багато вчених висловлюють надію на тісну кооперацію в найближчому майбутньому.
Свою першу доповідь, з якої і розпочалася робота конференції, професор Корналія присвятив проблемі збирання, транспортування і обробки мікробіологічного матеріалу. За його словами, лікарі-лаборанти повинні контролювати всі етапи мікробіологічної діагностики, а не лише аналітичний процес. Необхідно звернути увагу на підвищення ефективності співпраці між лікуючими лікарями і лаборантами. Надзвичайно важливою є проблема щодо придатності мікробіологічного матеріалу для проведення досліджень. Наприклад, лаборант може відмовитися вдруге проводити аналіз, якщо він отримує більше ніж один зразок сечі, калу, харкотиння, раневих тканин за один день від одного і того ж пацієнта або якщо порушені стерильність чи механічна цілісність контейнера. Якщо лікар все ж наполягає на отриманні результатів аналізу неправильно зібраного чи транспортованого матеріалу, лабораторія повинна додати до цих результатів твердження про їх потенційну скомпрометованість. Слід зазначити, що коли ємкість з непридатними через ту чи іншу причину мікробіологічними зразками не становить небезпеки для персоналу, то її потрібно зберігати доти, поки лікар не буде повідомлений про необхідність повторного взяття матеріалу. Мікробіологи повинні розуміти, що подання результатів, які можуть бути неправильно трактовані, чи точних, але неважливих результатів може створити такі ж проблеми, як і подання неправильної інформації.
Професор Корналія у своєму виступі також розкрив проблему поширеності, діагностики та лікування інвазивних нозокоміальних стрептококових інфекцій. Незважаючи на використання рукавичок і спецодягу, медпрацівники, які є носіями стрептокока групи А, можуть поширювати збудник і серед пацієнтів. Вважається, що основним шляхом передачі є повітряно-крапельний, а найбільш вразливими є хворі у хірургічних і акушерських відділеннях. У більшості випадків нозокоміальних інфекцій зараження відбувається від носіїв, які беруть участь у безпосередньому догляді за пацієнтом. За останні 15 років у всьому світі зросла частота виникнення стрептококових інфекцій групи А. Наприклад, S. рyogenes пов’язують з цілою групою різних хвороб. Це, перш за все, стрептококовий фарингіт і скарлатина, а також такі шкірні інфекції, як піодермія, бешиха і целюліт. Крім того, S. рyogenes, який преса охрестила «плодоїдною бактерією» після семи тяжких випадків у британському місті Глочестер, спричиняє некротизуючий фасциїт (НФ) – глибоке інфекційне ураження м’яких тканин, що за відсутності відповідного лікування може призвести до гангрени зі значним відсотком смертності. Близько 50% випадків некротизуючого фасциїту серед дорослих пов’язані з токсичним шоком і поліорганною недостатністю, а рівень смертності коливається від 30 до 70%.
Складність діагностики полягає в тому, що при зверненні до лікаря у пацієнта спостерігаються ознаки, які характерні також і для більш поширених, але значно сприятливіших за перебігом патологій. Увагу клініциста повинні привернути ознаки целюліту, лихоманка, тахікардія, шлунково-кишкові симптоми і генералізована міалгія. Багато випадків НФ виявляються після непенетруючого пошкодження або незначної травми, яка супроводжується значним локальним болем і прогресуючими шкірними проявами, незважаючи на відповідне антимікробне лікування. Подальші діагностичні стратегії передбачають повторне ретельне обстеження ураженої ділянки з метою виявлення ознак запалення чи локалізованої анестезії. Необхідно враховувати також загальний аналіз крові, реакцію ШОЕ і кількість С-реактивного протеїну. Джузеппе Корналія зазначив, що діагноз переважно ставиться на основі клінічної симптоматики, хоча стрептокок можна ідентифікувати мікробіологічно з мазків, узятих з ураженої ділянки. Якщо рівень підозри невисокий або негайна хірургічна консультація неможлива, необхідне використання МРТ для диференціальної діагностики між м’язовоскелетними процесами і підшкірним запаленням. У випадку якщо діагноз НФ є високоімовірним, потрібно негайно розпочинати антимікробну терапію. При мономікробіальному стрептококовому НФ препаратами вибору слід вважати кліндаміцин (600-1200 мг кожних 6 годин) або бензилпеніцилін (1,2-1,8 г кожних 4-6 годин). Бензилпеніцилін і кліндаміцин можна призначати і одночасно, оскільки вони не є антагоністами, а ймовірність резистентності до кліндаміцину порівняно висока. Якщо мікробіологічний діагноз не був установлений, до кліндаміцину необхідно додати пеніцилін чи цефалоспорин широкого спектра для забезпечення терапевтичної дії на грамнегативні бактерії. Застосування парентеральних антибіотиків зазвичай розпочинається емпірично. Ефективну початкову комбінацію препаратів у таких випадках становлять цефотаксим у високих дозах (2 г кожних 8 год), метронідазол (500 мг через 8 год) і гентаміцин (5 мг/кг на добу). Подальше лікування залежатиме від отриманих культур і фарбування за Грамом. На завершення своєї доповіді професор Корналія звернув увагу на те, що антимікробні препарати є лише супутньою терапією НФ, а останнє слово в такій ситуації – за радикальними хірургічними заходами.

Обговорення проблеми нозокоміальних інфекцій продовжив професор Роман Козлов з Інституту антимікробної хіміотерапії Смоленської державної медичної академії. За наведеними ним даними, головними грамнегативними патогенами, що спричиняють нозокоміальні інфекції у відділеннях інтенсивної терапії в Російській Федерації, є P. aeruginosa (30%), E. coli (18%), K. pneumoniae (15%). Головні механізми резистентності до антимікробного лікування пов’язані з ферментною інактивацією, зниженою проникністю клітинної стінки, виведенням антимікробних препаратів з бактеріальної клітини. У формуванні несприйнятливості до медикаментів значна роль належить також цільовим мутаціям і механізму by-pass. Якщо розглядати окремі випадки, то в Е. coli і K. pneumoniae, наприклад, дуже виражена резистентність до пеніцилінів і аміноглікозидів за рахунок продукування бета-лактамаз широкого спектра дії. У цих мікроорганізмів резистентність найбільша до цефтазидиму (5,5%), ципрофлоксацину (6,8%) і гентаміцину (3,8%). Професор Р. Козлов надав також докладну інформацію щодо принципів несприйнятливості до антибіотиків і в інших мікроорганізмів та продемонстрував відсоткове співвідношення резистентності до антибіотиків у різних регіонах Росії. За його словами, існує значна відмінність резистентності серед різних лікарень та географічних областей. У зв’язку з цим кожна лікарня повинна керуватися місцевими епідеміологічними даними щодо резистентності і переважання тих чи інших патогенів. Мінімум епідеміологічної інформації, якою повинен володіти лікар, включає дані відносно частоти випадків захворювань, спричинених метицилінрезистентним S. aureus, бета-лактамазопозитивними E. coli та K. pneumoniae, а також різними фенотипами P. aeruginosa.

Професор з Інституту клінічної мікробіології Сегедського університету (Угорщина) Елізабет Нагі розпочала серію своїх доповідей лекцією з назвою, що не могла не привернути увагу аудиторії, – «Нові фокуси старого патогену», у якій ішлося про MRSA (метацилінрезистентний S. aureus). Складність лабораторного виявлення цього мікроорганізму пов’язана з тим, що для експресії гена mecA необхідна висока концентрація солей, 24-годинна інкубація, оксацилінові диски з дозою 1 мкг, а за новими рекомендаціями, диски для скринінгу повинні містити 10 мкг цефокситину. До мікробіологічної діагностики MRSA входить виявлення білка PBP2a, а також гена mecА за допомогою генетичних методів. Якщо в реанімаційному відділенні виявлено пацієнта, колонізованого MRSA, необхідно діяти за правилами «контактної ізоляції»: використовувати маску і рукавички та виділити окремий контейнер для утилізації всіх одноразових інструментів та предметів догляду. Протягом останніх років MRSA набув значного позагоспітального поширення і почастішали випадки резистентності до ванкоміцину, що зумовило необхідність створення тактики альтернативного лікування. З цією метою європейські мікробіологи рекомендують використовувати лінезолід, даптоміцин та синерцид (квінопристин + далфопристин) 30:70.
У своїх доповідях професор Е. Нагі торкнулася також факторів, що сприяють виникненню інфекцій, спричинених C. difficile, та методів боротьби з цим збудником. Схильність до інфікування зростає з віком та тривалістю госпіталізації, а також залежить від імуносупресивної, антибактеріальної та протиракової терапії, інтраабдомінальних оперативних утручань. Схильність виявлена також у медичних працівників. Можлива передача збудника від матері до дитини. Терапевтична стратегія включає припинення використання антибіотиків (якщо можливо), застосування метронідазолу 250-500 мг 4 рази на день (7-14 днів), ванкоміцину 125-500 мг 4 рази на день, Saccharomyces boulardii, Lactobacillius GG, адсорбентів (холестираміну, колестиполу). Новітньою тенденцією лікування інфекцій C. diffiicile є застосування WPC-40/MucoMilk – молока корів, імунізованих інактивованим токсином C. difficile і вбитими бактеріями. Білковий компонент молока містить антитіла до токсинів груп А і В. Частота виникнення рецидивів становить близько 20% (із них повторних рецидивів 50-65%).

Особливим британським колоритом та гумором відрізнялися доповіді професора Роберта Ріда з кафедри геномної медицини Шеффілдського медичного університету. Попри неабияку емоційність, лекції професора Р. Ріда чітко і грунтовно розкривали сучасні досягнення світової аналітичної медицини з приводу особливостей імуномодуляторної дії антибактеріальних препаратів. Взаємодія антибіотиків із власною реактивною системою ураженого організму може розвиватись у двох абсолютно протилежних напрямах. Лізис клітинної стінки з наступним вивільненням біологічно активних речовин призводить до прозапальної дії. Разом з тим протизапальний ефект має місце за рахунок негативної регуляції бактеріальних факторів вірулентності та модуляції прозапальної активності фагоцитів. За даними досліджень 90-х років, прозапальна активність антибіотиків, що руйнують клітинну стінку, пов’язана з вивільненням TNF (фактора некрозу пухлин). Ця теорія знайшла підтвердження також у дослідженнях з посиленням запальної відповіді в експериментальних моделях менінгіту, викликаного H. іnfluenzae, при хемодеструкції клітинної стінки. Зв’язування медичних засобів з клітинною стінкою та наступним її лізисом викликає вивільнення ліпотейхоєвої кислоти і пептидогліканів, які в подальшому чинять біологічну дію на різні ланки реактивного процесу інфікованого організму. Інтрацистернальна інокуляція бактерій і використання пеніциліну IV стимулює викидання значної кількості TNF та інтерлейкіну 1 (IL-1).
Прозапальна активність, пов’язана з руйнуванням клітинної стінки, значною мірою залежить від класу антибіотика, і у деяких випадках негативний ефект може навіть перевищувати терапевтичний вплив. Професор Р. Рід стверджує, що в механізмі реалізації прозапальної дії антибіотиків беруть участь особливі рецептори мембрани макрофагів, які мають назву Toll-like Receptors (TLR). Ці рецептори поділяються на декілька різновидів залежно від чутливості до різних хімічних речовин. Найбільш спорідненими до ліпопротеїдів і пептидогліканів є TLR₂, до ліпополісахаридів – TLR₄, до ДНК бактерій – TLR₉. Досить імовірним є також існування інших, ще невідомих, типів рецепторів, що можуть бути чутливими і до інших складових мікроорганізмів. У будь-якому випадку стимуляція всіх або кожної окремої групи TLR викликає імунну відповідь у тому чи іншому її прояві. Науково підтвердженим є той факт, що складові клітинної стінки грампозитивних збудників, ліпопротеїди бактерій і мікобактерій за посередництвом TLR призводять не лише до прозапальної, а й до проапоптозної дії.
На противагу вищесказаному британський науковець навів також приклад клінічного випадку, який зацікавить будь-якого допитливого лікаря своєю парадоксальністю. У 32-річної працівниці заводу з 36-годинною історією кашлю, лихоманки та болю у горлі після обстеження виявлено температуру тіла 38 °С, фарингіт, поширені вологі хрипи в грудній клітці. Рентгенограма легень у нормі. Після застосування еритроміцину 500 мг кожних 6 годин уже за добу пацієнтка відчула значне покращання загального стану. Результати досліджень: мазок із зіву негативний, серологічні реакції вказують на наявність вірусу грипу А.
Ця нестандартна ситуація нагадує про те, що антибіотики можуть не лише посилювати запальний процес, а й певною мірою нейтралізувати бурхливу реакцію організму на патоген. Серія досліджень, проведених європейськими вченими за минулих два десятиріччя, дозволила розподілити антибактеріальні препарати на окремі групи залежно від їх впливу на фагоцити in vitro. Кліндаміцин і еритроміцин, наприклад, суттєво посилюють здатність макрофагів до хемотаксису, а тетрациклін має виражений негативний вплив на фагоцитоз. Було помічено, що кліндаміцин, цефотаксим і хіноліни сприяють розвитку «оксидативного вибуху», у той самий час триметоприм і рифампіцин мають протилежну дію. Для деяких препаратів характерною є стимуляція виділення окремих видів біологічно активних речовин. Для хінолінів це IL-2, для макролідів – IL-10. Разом з тим згадані групи препаратів мають здатність зменшувати викид IL-1, TNF (хіноліни), IL-6, IL-8 (макроліди). Загалом, бета-лактамні антибіотики є більш прозапальними, ніж хіноліни і макроліди.
До інших немікробних впливів антибіотиків належить регуляція взаємодії між організмом і патогеном на слизових оболонках, що реалізується шляхом інгібування бактеріальної адгезії при застосуванні препаратів у нижчих за середню інгібуючу концентрацію дозах. Щодо корекції небажаної взаємодії антибактеріальної терапії з процесами реактивності інфікованого організму, то варто зазначити доцільність використання з цією метою кортикостероїдів. На жаль, все ще відчутна нестача клінічних доказів, які підтверджували б негативну регуляцію антибіотиками бактеріальних чинників вірулентності й модуляцію прозапальної активності фагоцитів.
Професор Ігор Березняков з Харківської медичної академії післядипломної освіти, який був головним організатором конференції, своїми лекціями конкретизував тематику дискусій, звернувши увагу аудиторії на проблему інфекційних захворювань сечовивідного тракту (ІЗСТ). Особливою групою згаданих патологій є ускладнені ІЗСТ, що характеризуються високою частотою рецидивів, значним спектром збудників, часто з більш вираженою резистентністю до антибіотиків, ніж звичайно спостерігається при ІЗСТ. У таких випадках короткі курси антибактеріального лікування часто є неефективними. Створення концепції ускладнених ІЗСТ може допомогти лікарям передбачити, яким пацієнтам з ІЗСТ необхідно приділити більше уваги і перейти до триваліших курсів лікування антибіотиками, можливо, з використанням препаратів не першого вибору.
До чинників, які повинні викликати підозру щодо ускладнених ІЗСТ, належать уроджені аномалії розвитку; функціональні порушення, такі як везикоуретеральний рефлюкс, нейрогенні розлади сечовиділення, цукровий діабет і персистуюча гранулоцитопенія. До окремої категорії відносяться обструкційні порушення: внутрішні і зовнішні ураження нирок і ниркових мисок (уроджені аномалії, конкременти, новоутворення, стенозування, запальні захворювання кишечнику, ретроперитонеальні гематоми та фібрози); зовнішня або внутрішня патологія сечоводу (пухлини, конкременти, везикоуретеральний рефлюкс, механічні пошкодження). Найпоширенішим збудником ІЗСТ вважається E. coli, анаеробні бактерії дуже рідко проявляють патогенні властивості, а такі мікроорганізми, як Corynebacterium spp., Lactobacillus spp., Streptococcus spp. майже завжди свідчать про контамінацію. В останні роки зросла частота патогенності серед грибів Candida, особливо у катетеризованих пацієнтів та у хворих, які проходили курс лікування проти ентерококових ІЗСТ. Етіологічні та патогенетичні особливості інфекційних уражень сечовидільної системи вимагають від лікаря особливої уваги і обережності при виборі стратегії лікування. Існує значна кількість досліджень резистентності уропатогенної флори до різних типів антибактеріальних препаратів, але слід ураховувати, що результати чутливості in vitro можуть і не співпадати з клінічними результатами лікування. Антибіотики, що використовуються при лікуванні ІЗСТ, зазвичай концентруються в сечі, відповідно їх рівні в сечі вищі, ніж у крові. Для лікаря надзвичайно важливими є знання про місцеві особливості резистентності, що впливатимуть на вибір початкової антибактеріальної терапії. Вибір антибіотиків залежить від відносної передбачуваності збудника і часу, необхідного для отримання результатів культивування культури мікроорганізму. Критеріями вибору препарату для лікування ІЗСТ є висока ймовірність впливу на збудників, що можуть спричинити захворювання. Фармакокінетичні властивості повинні сприяти накопиченню препарату в сечовидільній системі для забезпечення оптимальної концентрації в сечі. Потрібно критично ставитися до результатів попередніх досліджень і розглядати їх у світлі сучасних тенденцій до резистентності в конкретному регіоні.
Професор Березняков зауважив, що при лікуванні асимптоматичної бактерійурії і гострого циститу у вагітних жінок, препаратом вибору на емпіричному етапі лікування слід вважати фосфоміцин трометамол. Альтернативна початкова емпірична терапія включає амоксицилін-клавуланову кислоту, цефуроксим аксетил і нітрофурантоїн. Спосіб уведення пероральний. Тривалість лікування антибіотиками становить 1 дозу (3 г) фосфоміцину трометамолу і решта препаратів – протягом 7 днів.

Андрій Мазур Логічним кроком в обговоренні інфекційних уражень окремих систем стала доповідь доктора Андрія Мазура з кафедри анестезіології та реаніматології Інституту хірургії і трансплантології АМН України (м. Київ) на тему діагностики та лікування інтраабдомінальних інфекційних захворювань. Головні аспекти лікування пацієнтів зі згаданою патологією повинні включати хірургічний контроль джерела контамінації, дренування внутрішньочеревних абсцесів, фізіологічну підтримку діяльності основних систем організму і протимікробне лікування, на якому А. Мазур зупинився докладніше. Основи антибактеріального лікування внутрішньочеревних інфекцій передбачають цільове спрямування терапевтичних зусиль як на аеробну, так і на анаеробну флору. Слід ураховувати, що серед госпітальних інфекцій існує тенденція до переважання псевдомонад, ентерококів і резистентних грамнегативних паличок. Необхідно також оцінити можливість пенетрації абсцесу, і в таких випадках рекомендованими препаратами є кліндаміцин, метронідазол, хлорамфенікол. Вміст абсцесу може призвести до зниження ефективності антибіотиків: низький pH негативно впливає на активність аміноглікозидів і кліндаміцину, інокуляційний ефект пригнічує дію бета-лактамних препаратів, а продукти розпаду тканин можуть зв’язуватися з антибіотиками та інактивувати їх. Існує три спеціальних режими використання антибактеріальної терапії. Перший з них стосується пацієнтів з перитонеальною контамінацією, пов’язаною з травматичними чи ятрогенними пошкодженнями кишечнику, які було відновлено протягом 12 годин, а також тих хворих, у яких гастродуоденальна перфорація існує менше 24 годин. У цих випадках внутрішньочеревна інфекція не є стійкою і можна призначати профілактичне антибактеріальне лікування тривалістю 24 години або менше. До другого режиму слід віднести хворих з вогнищем запалення, яке можна повністю усунути, як, наприклад, при гострому чи гангренозному, але не перфоративному апендициті чи холециститі, сюди ж відносяться пацієнти з некрозом чи обструкцією кишечнику без перфорації та перитоніту. У цій категорії пацієнтів теж рекомендованим є профілактичне протимікробне лікування тривалістю 24 години чи менше. У хворих з більш поширеними патологічними станами, ніж зазначено вище, інфекційний процес вважається стабільним, і тривалість курсу лікування перевищує 24 години. За рекомендаціями Американського товариства з інфекційних хвороб, антибактеріальне лікування діагностованих інфекцій повинно тривати до зникнення клінічних проявів патологічного процесу включно з нормалізацією температури тіла, кількістю лейкоцитів у загальному аналізі крові та відновленням шлунково-кишкової функції. Ризик неефективності лікування дуже низький у тих хворих, які не мають клінічних проявів інфекції на момент припинення антибактеріального лікування. У пацієнтів з персистуючими або рецидивуючими клінічними симптомами інтраабдомінальної інфекції після 5-7 днів лікування необхідним є проведення відповідних діагностичних заходів. Сюди відноситься КТ чи УЗД, після виконання яких необхідно продовжити лікування, ефективне проти початково виявленого збудника. У хворих з персистуючою чи рецидивуючою внутрішньочеревною інфекцією існує значна ймовірність додаткового хірургічного втручання для досягнення контролю над вогнищем запалення. У випадках коли у пацієнта з персистуючими клінічними проявами не виявлено ознак нової чи персистуючої інфекції після ретельного обстеження, можна припиняти антимікробне лікування.
У пацієнтів з високим ступенем ризику лікувальна тактика передбачає застосування антибіотиків з більш широким спектром дії на грамнегативні аеробні чи факультативно анаеробні організми: окремі препарати – іміпенем/циластатин, меропенем і піперацилін/тазобактам, а також комбіновані режими – аміноглікозиди з антианаеробними препаратами (амікацин+кліндаміцин, ципрофлоксацин+метронідазол). Додавання аміноглікозидів до інших медикаментів з широким спектром грамнегативного покриття, таких як іміпенем, піперацилін чи цефалоспорини III-IV поколінь, забезпечує додатковий терапевтичний ефект. Застосування емпіричної протигрибкової терапії флюконазолом є раціональним у хворих з післяопераційними інфекціями з високим ризиком кандидозу. У випадках коли відомо, що перитоніт спричинений Candida, фунгіцидна терапія амфотерицином Б має переваги порівняно з флюконазолом, але лікар у своїх призначеннях повинен керуватися ризиком токсичної дії у конкретного пацієнта. У хворих з третинним перитонітом можуть виникнути суттєві труднощі в боротьбі з такими організмами, як коагулазонегативні стафілококи, ентерококи (включно з ванкоміцинрезистентними штамами), грамнегативні палички з множинною резистентністю. Емпіричне лікування в таких ситуаціях слід спрямовувати проти мікроорганізмів, що можуть бути патогенними в конкретного пацієнта з урахуванням історії попереднього антибактеріального лікування і місцевих тенденцій до поширеності і резистентності. Корекція обраних препаратів проводиться за результатами дослідження виділеної культури.

Під час дводенної конференції було обговорено ще чимало цікавих аспектів застосування антибіотиків. Зокрема, глибоко висвітлені питання антибіотичної профілактики в хірургії та проблему сепсису у дітей. Доктор медичних наук, науковий співробітник Харківської медичної академії післядипломної освіти Олексій Корж розповів про стратегії виявлення, лікування та профілактики інфекційного ендокардиту та пояснив, чому нераціонально використовувати термін «бактеріальний ендокардит».
Незважаючи на активну участь у наукових дискусіях, під час перерв та культурних заходів учасники конференції не менш зацікавлено обговорювали з іноземцями і організаційно-прикладні аспекти медицини як в Україні, так і за кордоном.
І нехай нашу систему охорони здоров’я ще не скоро можна буде порівнювати з британською, потрібно знати, до чого прагнути, а головне, що закордонним гостям у нас сподобалось, і після заключної промови професора І. Березнякова вони всі висловили своє бажання обов’язково повернутися.