Обсуждение кардиоваскулярной безопасности НПВП продолжается

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из наиболее широко применяемых лекарственных средств как в общей медицинской практике, так и при болезнях опорно-двигательного аппарата. 
Важное значение вопрос безопасности НПВП и снижения их токсичности (в первую очередь, НПВП-обусловленных поражений пищеварительного тракта) имеет еще и потому, что эти средства обычно используют длительно и в амбулаторном режиме, а также часто для самолечения. 
Особое место в группе НПВП занимают так называемые ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), прежде всего коксибы, которые отличаются меньшим количеством побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. В то же время не прекращаются споры о влиянии НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему.

В данном обзоре представлены результаты двух основных работ, имеющих ценность благодаря своей общетерапевтической направленности.
Целью группового исследования с дизайном случай-контроль, проведенного J. Hippisley-Cox, С. Coupland (2005), было определение сравнительного риска возникновения инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, принимавших ингибиторы ЦОГ-2 и другие НПВП в общемедицинской практике в 2000-2004 гг., с учетом заболеваний коронарных артерий сердца в анамнезе, а также приема ацетилсалициловой кислоты.
В качестве обоснований для проведения исследования авторы приводят следующие факты:
1. Результаты исследования VIGOR продемонстрировали, что применение рофекоксиба ассоциировалось с повышенным риском возникновения ИМ по сравнению с напроксеном, причем до сих пор не установлено, связано это с истинным эффектом препарата или же с кардиопротекторным действием напроксена.
2. Рофекоксиб (оригинального производителя) был изъят с рынка, но до сих пор актуален вопрос о сердечно-сосудистой безопасности других селективных НПВП.
В исследовании анализировали данные 367 медицинских учреждений, участвовавших в формировании базы данных QRESEARCH data base (Великобритания). За 4-летний период исследования проанализированы 9218 (основная группа) и 86 349 случаев (контрольная группа) первичного диагноза ИМ с учетом возраста, пола и профессии. Оценивали относительный риск (ОР) возникновения острого ИМ (ОИМ) и связь этого показателя с приемом рофекоксиба, целекоксиба, напроксена, ибупрофена, диклофенака, а также других селективных и неселективных НПВП. При анализе учитывали курение, сопутствующие заболевания, социальный статус, применение статинов, ацетилсалициловой кислоты и антидепрессантов.
Результаты исследования, проведенного J. Hippisley-Cox, С. Coupland (2005), свидетельствуют, что существенное повышение риска развития ИМ было связано с текущим применением рофекоксиба (скорректированное соотношение 1,32; 95% ДИ 1,09-1,61) по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП в течение предыдущих 3 лет; с текущим использованием диклофенака (1,55; 95% ДИ 1,39-1,72); ибупрофена (1,24; 95% ДИ 1,11-1,39). Повышение риска также было связано с другими селективными НПВП, напроксеном и неселективными НПВП (р от < 0,05 до < 0,01).
Таким образом, полученные результаты позволили сделать следующие выводы.
• Подтверждено повышение риска развития ИМ, связанного с текущим применением рофекоксиба, диклофенака и ибупрофена при условии учета других потенциальных факторов риска.
• Не выявлено свидетельств в пользу снижения риска развития ИМ при приеме напроксена.
• Не отмечено существенной зависимости между приемом любого НПВП или ацетилсалициловой кислоты и заболеванием коронарных артерий сердца.

Таким образом, имеется достаточно оснований для анализа и пересмотра вопроса о сердечно-сосудистой безопасности всей группы НПВП.

Другой интересной работой в рамках изучаемой проблемы является популяционное ретроспективное групповое исследование, проведенное М. Hudson и соав. (2005): «Различия исходов у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, которым назначались целекоксиб, рофекоксиб или НПВП: популяционное исследование».
Обоснованием к проведению исследования послужил тот факт, что риск развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) при применении НПВП повышен, однако вопрос о безопасности ингибиторов ЦОГ-2 у больных с ЗСН остается малоизученным.
Цель исследования – определить риск смерти или возникновение рецидивной ЗСН у пациентов, применявших целекоксиб, рофекоксиб или другие НПВП, а также определить, имеются ли различия в этом аспекте между целекоксибом и рофекоксибом. 
Использовали базы данных г. Квебека (Канада), включая выписки из историй болезни и выписанные рецепты на препараты.
Участвовали в исследовании 2256 пациентов в возрасте 66 лет и старше, которым врачи предписывали целекоксиб, рофекоксиб или НПВП после целевой госпитализации по поводу ЗСН в апреле 2000 г. – марте 2002 г.
Учитывая общетерапевтическую направленность, в исследование включали эпизоды ЗСН, при которых оказывали помощь в отделениях реанимации, или те, которые потребовали госпитализации больного.
Главные оцениваемые параметры: время до развития ЗСН и ее рецидива, вместе или по отдельности. Пациентов наблюдали до появления одного из трех исходов: смерти, рецидива ЗСН или до окончания исследования.
Полученные результаты свидетельствуют о повышении риска смерти и ЗСН у пациентов, которые применяли рофекоксиб или НПВП по сравнению с теми, которые применяли целекоксиб (соотношение риска 1,25; 95% ДИ 1,00-1,57 и 1,27; 1,09-1,49 соответственно), при оценке обоих показателей (рис. 1). Эти результаты имели ту же направленность и степень доказательности при изолированном анализе оцениваемых показателей.

На основании проведенного исследования авторы сделали вывод, что целекоксиб более безопасен, чем рофекоксиб и другие представители класса НПВП, у больных пожилого возраста с наличием ЗСН. 

Таким образом, различия по безопасности относительно сердечно-сосудистой системы имеются как между отдельными ингибиторами ЦОГ-2 (целекоксиб и рофекоксиб), так и между ингибиторами ЦОГ-2 и другими НПВП.
На ежегодный конгресс Европейской антиревматической лиги (EULAR), состоявшийся в Вене (Австрия) в июне текущего года, доктор G. Singh, участвовавший в спонсированной EULAR пресс-конференции 10.04.2005 г., представил результаты своей работы «Как селективные ингибиторы ЦОГ-2, так и неселективные НПВП повышают риск ОИМ у больных с артритом, что не зависит от класса препаратов» (Singh G., 2005).
Резюмируя полученные результаты, G. Singh отметил, что «различные селективные ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП повышают риск возникновения ОИМ у больных с артритами, особенно в высоких дозах». 
Он также указал, что «среди коксибов только рофекоксиб значительно повышает риск ОИМ по сравнению с «некоксибами» (ОР 1,18; ДИ 1,08-1,29; р = 0,0005), что согласуется с ранее полученными данными клинических исследований, сравнивавших в общем коксибы и «некоксибы».
Результаты этого исследования во многом повторяют таковые, полученные в первых двух научных работах, которые представлены в обзоре. 
Заключения FDA и ЕМЕА относительно сердечно-сосудистой безопасности НПВП свидетельствуют о том, что их применение имеет как положительные, так и отрицательные аспекты (табл. 1).
В интернете на сайте FDA (www.fda.gov/ cder/drug/infopage/ COX2/default.htm), а также на сайте Американской ассоциации ревматологов (www.rheumatology.org) можно найти обширный перечень селективных и неселективных НПВП, которые требуют изменений в инструкции (рис. 2).

Следует подчеркнуть, что FDA не исключило из перечня НПВП, которые применяют для снятия острой боли и продают без рецепта врача. В инструкцию по их применению также рекомендуется внести соответствующие изменения, касающиеся в том числе риска увеличения сердечно-сосудистых осложнений. 

Отметим также, что НПВП, в частности селективные ингибиторы ЦОГ-2, входят в рекомендации EULAR по лечению пациентов с остеоартрозом (ОА) коленного сустава (2003) и ОА тазобедренного сустава (2005) (Jordan K.M. et al., 2003; Zhang W. еt al., 2005). Заключения EULAR по лечебным модальностям представлены в таблице 2.
В настоящее время (табл. 3) имеются заключения FDA и ЕМЕА 2005 г. (FDANews. FDA Announces Series of Changes to the Class of Marketed NonSteroidal AntiInflammatory Drugs – NSAIDs, 17.06.2005; European Medicines Agency Public Statement. European Medicines Agency announces regulatory action on COX2 inhibitors, 17 February 2005), которые подтверждают данные литературы о том, что преимущества Целебрекса (целекоксиба) относительно желудочно-кишечной безопасности превышают риск возникновения сердечно-сосудистых событий.


По материалам FDA, EMEA, журналов Annals of the Rheumatic Diseases, English Medical Journal, British Medical Journal; «Здоров’я України», «Український ревматологічний журнал», доклада министра здравоохранения Украины Н.Е. Полищука 26.04.2005, конгресса EULAR (Вена, 2005).

Список литературы находится в редакции.