27 березня, 2015
Дозы и фазы действия лекарственных препаратов
Продолжение. Начало в №13-14.
В последующих фармакологических исследованиях были обнаружены фазы в действии некоторых лекарственных веществ и на других биологических объектах, и на целом организме. Такие примеры приводит Э. Альберт (1971). Свойство вызывать сначала стимуляцию, а затем ослабление эффекта и длительное угнетение установлено у никотина и у симпатомиметических аминов, в частности у эфедрина. Обнаружены вещества, которые последовательно оказывают стимулирующее действие, а затем антагонистическое, например эрготамин, а также соединения, которые после незначительного возбуждения вызывают длительный период угнетения.
Об одном из случаев двухфазности действия лекарственного вещества при многократном введении рассказывал советский фармаколог Н.В. Лазарев: «Не могу не вспомнить, как под влиянием первых интересных попыток применения дибазола, проводившихся в ряде клиник по инициативе С.В. Аничкова, мы попробовали передать в клинику бензимидазольное производное, казалось, с еще более выраженным гипотензивным действием – бета-пиридин-бензимидазол. Первоначально он действительно хорошо снижал повышенное кровяное давление. Но вскоре мы были огорчены, видя неуклонный подъем первоначально сниженного давления, несмотря на продолжающееся введение лекарства. Приспособительные реакции действовали по-своему».
Интересные сведения приводит Б.А. Кудряшов в книге «Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания», выпущенной в 1975 г.: после введения в определенных дозах тромбопластина или тромбина – факторов свертывания крови – наступает не замедление времени свертывания крови, а, наоборот, резкое его удлинение.
До этого В.М. Мищенко обнаружил, что введение тромбина в кровоток приводит к двухфазным изменениям в свертывании крови – вслед за короткой фазой повышения свертываемости развивается вторичное замедление. Многочисленные эксперименты привели исследователей к мысли, что тромбин в определенных дозах провоцирует в организме ответную реакцию, характеризующуюся выделением в кровоток агентов, которые и повышают антисвертывающую способность крови.
Парадоксален факт применения известного средства, препятствующего свертыванию крови, – гепарина – для остановки кровотечений. Отечественные и зарубежные исследователи наблюдали и использовали этот эффект с лечебной целью, в частности для борьбы с маточными кровотечениями во время родов. Подтверждено экспериментально, что гепарин может ускорять время свертывания крови.
Фундаментальные исследования, которые связывали развитие различных фаз действия фармакологических средств и величину назначаемой дозы, провел советский ученый П.В. Симонов (рис. 3). Он проверил и в значительной степени дополнил уже упоминавшееся правило Арндт-Шульца, сформулировав следующие положения: «По мере нарастания дозы (силы) различных воздействий (кофеин, химические стимуляторы лейкоцитарных реакций, проникающее излучение, механическая травма) наблюдается три фазы изменения безусловных реакций: начальное угнетение, возбуждение и вторичное (запредельное) торможение. Глубина и продолжительность этих фаз зависят от силы воздействия». Следовательно, угнетающее (тормозящее) действие оказывают не только дозы, которые больше, но и те, которые меньше доз, вызывающих стимуляцию (возбуждение) функции. Заметим, что результаты, полученные учеными в дальнейшем, обнаружили еще одну закономерность, на которой он не акцентировал внимания. Введение кофеина всегда действовало двухфазно – сначала стадия возбуждения, затем торможения; в зависимости от дозы продолжительность этих разнонаправленных эффектов была различной. Такая закономерность очень важна. «Можно полагать, что именно ее эмпирически используют гомеопаты в тех случаях, когда они получают достаточный терапевтический эффект», – писал Симонов. Он приводит целый ряд примеров противоположной направленности действия малых доз по сравнению со средними. Слабые химические раздражители заставляют амебу принять шарообразную форму, втянуть ложноножки, двигательная активность ее подавляется. Увеличение концентрации кислоты или соли повышает ее двигательную активность, она стремится удалиться от химического раздражителя.
Применяя прижизненную окраску клеток по Д.Н. Насонову, исследователи установили, что при возбуждении нервных клеток сорбционные свойства протоплазмы повышаются. При слабом раздражении наблюдается понижение сорбции. При раздражении чувствительных образований перикарда средними дозами никотина и хлористого калия наблюдается понижение АД, в то время как малые и большие дозы повышают его. Адреналин вызывает десинхронизацию электроэнцефалограммы и усиливает секрецию гормонов коры надпочечников. В малых дозах он синхронизирует электрическую активность мозга и тормозит секрецию гормонов.
Симонов отмечает, что первичное торможение, вызываемое субминимальными дозами, в отличие от запредельного подавляет только слабые, наименее существенные для организма реакции, полностью сохраняя правильные силовые отношения. «Это «текущий ремонт» возбудимых образований наряду с постоянной готовностью к адекватной деятельности», – считал он. Состояние двигательного возбуждения может быть купировано и субминимальными и большими дозами – в первом случае возбуждение сменяется первичным торможением, а во втором – запредельным. Ученый считает, что обнаруженная закономерность имеет общефизиологический характер и присуща живым реагирующим системам различных уровней организации. Это подтверждается трехфазностью действия в иммунологии при развитии иммунологической толерантности. Введение очень малых доз антигена вызывает низкозоновую толерантность, а высокие – высокозоновую, которую можно отождествить с «иммунологическим параличом».
Итак, есть фармакологические вещества, которые, действуя на организм, оказывают последовательно прямо противоположные эффекты, продолжительность которых зависит от применяемой дозы. Существенное значение в характере ответной реакции и необходимой для этого дозы имеет функциональное состояние той системы организма, на которую действует препарат.
И все-таки, несмотря на научную обоснованность этих представлений, они требуют тщательной экспериментальной проверки. Для окончательной трактовки такой важной для практики проблемы, как значение дозы и фазы в действии лекарственных средств, необходимо очень большое количество научно подтвержденных фактов. И, конечно, здесь нужен комплексный подход – разрозненных исследований недостаточно.
Согласно Симонову введение лекарства в любой дозе вызывает развитие фазы, противоположной «прямому действию». Вероятно, дело в том, что эффект лекарственного средства никогда не ограничивается только его действием – это сложный процесс взаимодействия с организмом. Такое предположение согласуется с общебиологическим законом об уравновешенности процессов в живых системах и их стремлении к этому состоянию, а также подтверждается результатами экспериментальных исследований. Н.В. Лазарев писал: «...Ярко подчеркивается мысль, что мы всегда имеем дело не с действием того или иного вещества на организм, а с взаимодействием, что действие вещества порождает «противодействие», ответную реакцию, характер и развитие которой в высокой мере определяется не только, а часто и не столько свойствами раздражителя, сколько «архитектурой» физиологических функций... объекта, организма».
Кроме того, ученый обращал внимание на необходимость выявления синдрома, в котором выражается ответная реакция организма как целого, подчеркивая, что еще И.П. Павлов указывал на необходимость видеть при каждом достаточно сильном воздействии на организм не только «элементы полома», но и элементы «приспособительной реакции». Многие исследователи обнаружили, что на введение чужеродного средства следует ответная реакция. Например, внутривенное введение щелочи приводит к сдвигу реакции тканей в кислую сторону. После продолжительного приема соды наблюдалось повышение кислотности желудочного сока, а после частого применения слабительных развиваются запоры.
Важная роль в развитии ответной реакции на введение лекарственного вещества, вероятно, принадлежит нервной системе. Это было доказано, например, для способности определенных доз тромбина повышать антисвертывающие свойства крови. Эффект осуществляется рефлекторно с участием нервной системы. У животных, находящихся под наркозом, введение препарата вызывало только повышение свертываемости, не вызывая ответной реакции организма.
Мы уже писали, что третья фаза по величине и по времени бывает значительно более выражена, чем вторая. А нельзя ли использовать эффект противоположно направленной фазы для лечения заболеваний? Но если назначать в средних дозах лекарственное средство, проявление основной фазы которого совпадает с симптомами заболевания, это, в свою очередь, еще более усугубит его течение и может привести к тяжелым последствиям. Как же все-таки можно использовать фазу действия лекарств, противоположную симптомам заболевания? Вероятно, необходимо свести эффект основной фазы к минимальному. А для этого лекарство необходимо назначать в субминимальных дозах. Из работы Симонова следует, что субминимальные дозы вызывают вообще только одну фазу, по направлению противоположную основной фазе более высоких доз. По-видимому, использование эффекта этой фазы более целесообразно: похоже, что она является результатом компенсаторной реакции и физиологически более рациональна. Известно, что любое состояние организма – это сложный комплекс уравновешенных процессов, даже в состоянии болезни, когда одни из них превалируют над другими.
Попытка влиять на эти сложные процессы с помощью больших доз фармакологических средств таким образом, чтобы восстановить равновесие, отработанное в процессе эволюции, вряд ли во всех случаях будет результативной.
И все же медицина это делала и делает на протяжении веков. Почему?
Потому что во многих случаях (особенно острых) использование основной фазы выводит организм из опасного для жизни состояния. Такой эффект необходим для поддержания функции, чтобы компенсаторные механизмы могли набрать силу. И в таких случаях эффекты этой фазы незаменимы. Но она редко дает полное излечение при хронических заболеваниях.
Вот почему даже сейчас, когда лучшие фармацевтические фирмы мира каждый год выпускают сотни новых препаратов, мы не видим серьезных перемен в излечении многих терапевтических заболеваний. Вероятно, для лечения хронических болезней более целесообразно использовать противоположную фазу действия лекарств. Отдельные такие попытки уже предпринимались. Например, в медицинских руководствах указано, что адреналин, эфедрин, кофеин противопоказаны при гипертонической болезни, так как они повышают АД. В то же время есть сообщения о применении адреналина, эфедрина, совместного использования кофеина и эфедрина как средств, снижающих АД. Доказано экспериментально, что адреналин действует двухфазно. В журнале «Клиническая медицина» № 12 за 1935 г. был напечатан реферат работы, в которой авторы приводят результаты исследования действия адреналина у 38 больных. После внутривенного введения 0,01 мг препарата сразу наблюдалось повышение АД, которое через 2-3 мин нормализовалось и затем наступала более длительная фаза снижения АД, продолжающаяся 20-50 мин. Последняя фаза самая длительная у людей с повышенным давлением, меньше у здоровых и отсутствует у людей с пониженным давлением. В 1954 г. П.К. Анохин установил, что вслед за введением адреналина активируется деятельность систем, снижающих АД.
Парадоксальные, на первый взгляд, результаты получил канадский фармаколог М. Никкерсон (1963). Он экспериментально установил, что при лечении шока, который сопровождается снижением сосудистого тонуса, применение веществ, расширяющих сосуды, увеличивает частоту выживания животных по сравнению с теми, которые получали сосудосуживающие средства. Другие исследователи отмечали, что большие концентрации брадикинина суживают, а малые – расширяют сосуды. Часть ученых считают, что применение гипотензивных средств не в состоянии излечить гипертоническую болезнь – наоборот, снижение АД впоследствии ведет к ухудшению и без того нарушенного кровоснабжения почек, мозга, мышцы сердца; учащаются кризы, мозговые и сосудистые нарушения. Об этом писали в 1968 г. Е.В. Эрина и К.Н. Замыслова в книге «Побочное действие лекарств».
Вопрос об использовании противоположной ответной реакции на введение лекарственного вещества в практических целях ясен не до конца. Необходима еще большая экспериментальная работа.
Для каждого лекарственного средства нужно индивидуально разработать условия применения в различных дозах, выяснив предварительно, какая доза дает «прямое», а какая – «противоположное» действие.
Успешная попытка разработать такую систему была предпринята около 200 лет тому назад основоположником гомеопатии С. Ганеманом в виде «гомеопатического принципа».
Идея такого принципа на экспериментальной основе, вероятно, начала зарождаться после исследований английского врача Э. Дженнера, который разработал метод вакцинации против оспы. Близкий друг Дженнера известный патолог Дж. Гунтер применил его принцип к лекарственным веществам. Он писал, что не знает по существу, что такое «специфическая» болезнь, а знает только, что есть специфические медикаменты. Он называл такими те, которые имеют особое действие. И чем больше совпадает действие медикамента с явлениями болезни, тем скорее, говорил Гунтер, медикамент есть средство против болезни. Впоследствии идею Гунтера и его разработки развил С. Ганеман. Мы не будем касаться многочисленных положений и выводов, которые приводит С. Ганеман в своих трудах. В них немало противоречий, ошибок и даже несуразностей. Но надо вспомнить, что с современных позиций в трудах всех выдающихся медиков и биологов, написанных более 150 лет тому назад, многое может показаться нелепым, а то и диким. И все-таки мы ценим наследие прошлого за то полезное, что оно дает. Ошибки же чаще всего отражают научные мировоззрения эпохи. Приведем основные положения С. Ганемана о лекарствах, имеющие существенное значение для современников (сам ученый говорил, что они имеют вид «бесплодной аналитической формулы», правильность которой нужно еще доказать).
Большая часть лекарств (особенно взятых из растительного мира) производит на организм два последовательных действия, из которых второе прямо противоположно первому. Только небольшое количество лекарств производит одно действие, постепенно прекращающееся (металлы и минералы).
Когда при хронической болезни назначают лекарство, представляющее возможно большее подобие с болезнью по своему главному, прямому, первичному действию, то последовательное, непрямое действие иногда именно и есть то состояние, в которое стараются привести больного. Причина вредного действия паллиативных средств при хронических болезнях объясняется, вероятно, тем, что вслед за первичным действием, противоположным симптомам болезни, эти средства оставляют после себя последовательный эффект, подобный основному страданию. Чем больше подобия с симптомами болезни у симптомов, вызванных прямым действием лекарств, тем надежнее успех лечения.
Продолжение следует.