Диабетическая нефропатия – патогенетические лабиринты и возможные терапевтические подходы

27.03.2015

Почечная недостаточность при сахарном диабете (СД) 2 типа – медицинская проблема всемирного масштаба. Во всех странах Запада диабет, главным образом 2 типа, – самая частая причина смерти у больных с терминальной почечной недостаточностью [12]. Увеличение распространенности СД отмечается и в Украине [1, 2]. Сегодня главной задачей клиницистов является ежедневная профилактика, направленная на замедление и по возможности обратное развитие диабетической нефропатии (ДН). Любой прогресс в этой области имеет большое социально-экономической значение.
Предлагаем вниманию читателей концепцию основных механизмов развития ДН с учетом результатов исследования, проводимого в рамках государственной программы «Сахарный диабет» (руководитель программы – директор Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко, член-корреспондент НАН и АМН Украины, профессор Н.Д. Тронько) в Институте терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины.

Давно установлено, что классические особенности ДН, характерные для СД 1 типа, могут не присутствовать у больных диабетом 2 типа со сниженной почечной функцией [10]. В нескольких независимых локальных исследованиях установлено, что у 15-20% больных диабетом 2 типа с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) протеинурия отсутствовала, а сморщивание почек могло трактоваться как ишемическая нефропатия [5]. На более ранних стадиях поражения почек при СД 2 типа их гистологическая картина имеет намного меньше типичных для диабета 1 типа признаков. Часто встречаются атипичные признаки, включая тубулоинтерстициальные поражения, гиалиноз или склероз клубочков [6]. 
Специалисты из Гейдельберга сообщают о значительной распространенности снижения уровня клубочковой фильтрации при отсутствии альбуминурии/протеинурии, однако эти данные основывались на печально известных ненадежных значениях клиренса креатинина, к тому же не было исключено влияние лечения на результаты исследования [5]. По нашим данным, у 18% больных СД 2 типа со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин в анамнезе отсутствовали данные об альбуминурии. Отсутствие альбуминурии наиболее часто определяли у пожилых женщин. Даже когда были исключены пациенты, применявшие до исследования блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, которые могли уменьшать потери белка с мочой, распространенность нормоальбуминурии оставалась в пределах 15%. Эти данные, конечно, не отменяют исследования мочи на наличие белка и не отвергают патогенетической роли протеинурии. Тем не менее результаты показывают, что проблема более сложная, чем предполагалось ранее. Появляются все новые сведения о роли дополнительных патологических механизмов ДН не только у пожилых больных диабетом 2 типа. 
Одним из пусковых моментов развития васкулопатии при СД является образование так называемых AGE – конечных продуктов необратимого гликирования, которые присоединены к свободным аминам на белках, липидах и нуклеиновых кислотах. Их формирование – комплексное и не требует участия ферментов. Рецепторы к AGE (RAGE) определяются во многих тканях организма, в том числе в клетках сосудов. У этих рецепторов имеется короткий эндоплазматический участок, который активизирует внутриклеточные пути, стимулирующие секрецию провоспалительных цитокинов, экспрессию адгезивных молекул VCAM-1, ICAM-1. При СД изменения в эндотелиальных клетках ведут к усилению прокоагулянтных свойств, увеличению экспрессии лейкоцитсвязывающей адгезивной молекулы VCAM-1 и тканевых факторов роста. По полученным в нашем отделе данным, активация нейтрофилов и моноцитов у больных СД развивается задолго до появления клинических признаков нефропатии и связана с постпрандиальной гипергликемией. На 40-й минуте после приема пищи увеличивались исследуемые показатели: экспрессия VCAM – на 38,8%, ICAM – на 16,5%, L-selectin – на 47,8%, спонтанная адгезия нейтрофилов – на 25,3% (р < 0,05). Показатели ICAM и VCAM, L-selectin и адгезии нейтрофилов к исходным значениям снижались на 120-й минуте. Стимуляция адгезивных свойств клеток белой крови способствует их прикреплению к эндотелию и развитию локальных воспалительных реакций и ангиопатии. На начальном этапе гломерулопатии эти изменения не причиняют видимых структурных нарушений, но приводят к вторичной экспрессии цитокинов и других факторов, которые привлекают моноциты/макрофаги, то есть развивается локальный воспалительный процесс в клубочках почек (рис. 1).
Центральная роль RAGE при диабетических осложнениях подтверждена в различных исследованиях in vivo. В экспериментах на животных аминогуанид, ингибитор формирования комплексов продуктов гликозилирования и RAGE, способствовал предотвращению диабетического повреждения капилляров клубочков в почках, сетчатке и нервных волокнах. Кроме того, назначение рекомбинантного RAGE, который вмешивался во взаимодействие системы – конечные продукты гликолиза/RAGE, предупреждало сосудистые поражения у животных с экспериментальным диабетом [8]. Чрезвычайно интересные и обнадеживающие данные получили недавно R. Utimura еt al., которые показали, что mycophenolate mofetil (MMF) предотвращает повреждение клубочков у крыс с диабетом [16]. Результаты исследования свидетельствуют, что MMF препятствовал развитию протеинурической гломерулопатии, подавлял активность макрофагов на ранней стадии болезни, не оказывая существенного влияния на гликемический профиль и общий иммунологический статус. Это может свидетельствовать о том, что те же самые клеточные механизмы участвуют как в иммунном, так и неиммунном повреждении клубочков. Следовательно, иммуносупрессивные препараты можно использовать в лечении различных по механизмам развития гломерулопатий.
Независимо от этиологии заболевания большинство прогрессирующих заболеваний почек приводят к необратимой потере их функции и терминальной ХПН. Основным морфологическим признаком терминальной ХПН является появление тубулоинтерстициального фиброза, который ассоциируется в настоящее время с плохим долгосрочным прогнозом и характеризуется прогрессирующим накоплением белков внеклеточного матрикса (ВМ), таких как коллагены 1 и 4 типов, фибронектин, ламинины в тубулоинтерстициальном пространстве. Повреждение канальцевых клеток вносит умеренный вклад в продукцию ВM, первичными матрикспроизводящими клетками в почечном интерстиции считаются миофибробласты. Здоровые почки лишены миофибробластов, только единичные клетки предшественники фибробластов могут быть найдены в интерстициальном пространстве. 
Происхождение почечных интерстициальных миофибробластов в течении фиброгенеза – тема отдельного обсуждения, что обусловлено их центральной ролью в деструкции почечной паренхимы. Имеющиеся в настоящее время доказательства дают возможность предполагать по крайней мере четыре возможных источника этих клеток: активированные пролиферирующие резидентные интерстициальные фибробласты, перемещенные периваскулярные клетки, циркулирующие мезенхимальные клетки и трансдифференцированные канальцевые эпителиоциты. Исследования in vivo показали, что пролиферация интерстициальных фибробластов in situ в основном встречается после повреждения [14]. При интенсивном фиброгенезе увеличение количества фибробластов сопровождается их преобразованием в матрикспроизводящий фенотип миофибробласта. Еще в работах W.A. Border показано, что регулятором фиброгенеза в почечном интерстиции и других паренхиматозных органах является трансформирующий фактор роста-β1 (ТФР-β1) [4]. Однако другие клетки и межклеточные медиаторы также играют важную роль. Так, S. Lam и соавт. показали, что фибробласты почек при их экспозиции в среде с высоким содержанием глюкозы могут увеличивать синтез фибронектина и коллагена III типа независимо от эндогенного ТФР-β1 [9].
Большое значение в развитии фиброгенеза в почках придается макрофагальной инфильтрации. Предполагается, что эти клетки привлекаются в почечный интерстиций перитубулярными градиентами хемокинов или непосредственно через аутокринные и паракринные механизмы. Фактор некроза опухоли-α и интерлейкин-1a влияют на канальцевые клетки, повышая секрецию моноцитарного протеина-1, который привлекает и активизирует макрофаги, замыкая порочный круг, поддерживающий инфильтративный процесс. Связывание лейкоцитарного антигена на поверхности макрофагов с межклеточной адгезивной молекулой-1 (ICAM-1) канальцевых клеток ведет к ТФР-β-опосредованной активации фиброгенной программы в канальцевых клетках. Одним из перспективных направлений профилактики интерстициальной макрофагальной инфильтрации могло бы быть редуцирование паракринных или прямых межклеточных взаимодействий воспалительных клеток с резидуальными почечными. Установлено, что статины оказывают плейотропный эффект через ядерный фактор транскрипции NF-kb, как и преднизолон. По нашим данным, аторвастатин даже при непродолжительном применении (14 дней) достоверно снижает показатели экспрессии ICAM на 12,5%, VCAM на 11,6%, адгезию нейтрофилов на 12,7%. Более выраженное снижение показателей экспрессии адгезивных молекул и адгезии нейтрофилов отмечено в группе больных, принимающих аторвастатин на протяжении трех месяцев. При подтверждении этих данных статины могли бы получить еще одно показание для лечения больных с заболеваниями почек.
Тубулоинтерстициальный фиброз характеризуется не только прогрессирующим накоплением белков ВM, но и нарушением его расщепления. В процессе деградации ВM принимают участие две основные ферментные системы: матричные металлопротеиназы (ММ) и система активации плазминогена. Эти два пути тесно связаны и функционируют параллельно. Урокиназный и тканевой активаторы плазминогена конвертируют плазминоген в плазмин, который, в свою очередь, активирует ММ. Этот каскад регулируется ингибитором активатора плазминогена-1 (ИАП-1), который, по-видимому, играет ключевую роль в развитии почечного фиброза, как описано в множестве недавних исследований. Вместе с тем необходимо помнить, что на ингибитор активатора плазминогена прямое влияние оказывает брадикинин [11]. Индукция ИАП-1 при множестве заболеваний почек, приводящих к фиброзу и терминальной ХПН, делает ингибирование экспрессии и/или активности ИАП-1 перспективной терапевтической мишенью (рис. 2).
Долгое время полагали, что основным стимулятором образования ангиотензина II (Анг-II) – мощнейшего вазоконстриктора и провоспалительного цитокина – является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). В огромном количестве данных, опубликованных за прошлые два десятилетия, показано, что практически единственной группой препаратов, задерживающих почечный фиброз в моделях на животных и оказывающих антифиброзное действие в клинике, являются ингибиторы АПФ [13]. Однако в последние годы было установлено, что Анг-II может образовываться по альтернативному пути, где ключевой фермент – химаза. По нашим данным, у больных ДН активность химазы повышена по сравнению с контрольной группой. Для блокирования эффектов Анг-II предпочтительным направлением считается сочетанная терапия с применением ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов к Анг-II. Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ долго приписывали блокаде конверсии ангиотензина I в Анг-II, однако АПФ также расщепляет биологически активный брадикинин. Особо необходимо отметить, что активность АПФ по отношению к брадикину в 10 раз выше, чем к Aнг-I [12]. Действительно, как показали исследования на животных и у людей, концентрация брадикинина после лечения ингибиторами АПФ увеличивается, и в настоящее время накоплено достаточно доказательств, свидетельствующих о его защитном эффекте. Данные исследований in vitro показали, что брадикинин через β2- рецепторы стимулировал активность активатора плазминогена. Это позволяет предположить, что антифиброзное влияние брадикинина связано с β2-рецепторным каскадом активации плазминогена.
При выборе тактики лечения больных ДН необходимо учитывать еще одного «участника» биохимических превращений. В расщеплении брадикина принимает участие не только АПФ (кининаза-II), но и кининаза-I. По нашим данным, активность карбоксипептидазы N (КП-N) у больных с нефропатией была повышена на 15-17%. Механизмы ее активации требуют дальнейших исследований. Установленные нами однонаправленные, по-видимому, генетически детерминированные изменения исследуемых систем – повышение в крови активности КП-N (кининазы-I) и АПФ (кининазы-II) – сопровождаются увеличением содержания в плазме крови ангиотензина II, усиливая распад брадикина.
И, наконец, еще один лабиринт, без блуждания по которому при выборе тактики лечения современному врачу не обойтись. Нет такой клинической дисциплины в медицине, где в последние десятилетия не исследовалась бы система L-аргинин/оксид азота. И по праву. Огромная площадь сосудистого эндотелия, его мощнейший потенциал как эндокринного и паракринного органа, наличие васкулопатии практически при всех заболеваниях внутренних органов вынуждают исследователей и врачей продолжать поиски путей регуляции этой системы. Среди механизмов прогрессирования ДН большое значение придают гемодинамическим нарушениям в почках, в возникновении которых особая роль отводится изменениям метаболизма оксида азота. 
B. Brenner установил, что несмотря на значительное снижение массы функционирующих нефронов почки некоторое время поддерживают гомеостаз благодаря адаптационным изменениям – увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективному почечному плазмотоку [3]. Однако внутриклубочковая гипертензия приводит к увеличению размеров гломерул и объема мезангиального матрикса, гиалинизации и склерозу клубочков с последующим развитием ХПН. Возникающая при этом ишемия паренхимы почек приводит к нарушению окислительно-антиоксидантного гомеостаза, нарушению метаболизма оксида азота и к артериальной гипертензии. 
При прогрессирующих нефропатиях нарушение локальных и системных проявлений действия NO может быть обусловлено несколькими механизмами: ремоделированием сосудов, нарушением соотношения NO-синтаз, изменением направлений метаболизма оксида азота, связыванием его в буферных депо. Недавно было показано, что при воспалительных и метаболических нарушениях в регуляции системы L-аргинин/оксид азота принимает участие семейство NO-связанных молекул, взаимодействие которых до настоящего времени недостаточно изучено у больных с заболеваниями почек. Биологическая активность NO in vivo определяется не только уровнем синтеза, но и уровнем расщепления и/или взаимодействия с другими компонентами крови, такими как молекулы, содержащие функциональные сульфгидрильные группы (рис. 3). Прежде всего, циркулирующий пул NO образует S-нитрозотиолы, которые рассматривают как буферную систему, играющую важную роль в хранении и транспортировке оксида азота. Особенно важно то, что S-нитрозотиолы способны выделять NO в местах их физиологической необходимости [7]. Это выделение может быть опосредовано ионами металлов, аскорбатом, тиоловыми соединениями и несколькими ферментами, включая плазменную глутатионпероксидазу. В последние годы большое значение в снижении эндотелийзависимой вазодилатации отводится внутриклеточному оксидантному стрессу, так как NO может реагировать с супероксидным анионом и формировать чрезвычайно активное промежуточное вещество – пероксинитрит, который, в свою очередь, может вступать в реакцию с тирозиновыми остатками, образуя нитротирозин и тиолы альбумина или глутатиона, S-нитрозотиолы. Таким образом, взаимодействие с тиолами может предотвратить накопление пероксинитрита в токсических концентрациях, оценить факторы, потенциально вовлеченные в этот процесс, включая окислительный стресс и воспалительный статус
Наши результаты показали, что плазма больных ДН содержит значительно более высокие уровни S-нитрозотиола, чем плазма здоровых людей, что может быть связано со стимуляцией мезангиальных клеток и активацией индуцибельной NO-синтазы на этапе ранних повреждений при ДН, что приводит к резкому, токсическому повышению NO в почках. Содержание L-аргинина, наоборот, было значительно снижено, возможно, в связи с эффектом потребления. Уровни асимметричного диметиларгинина (ADMA) в плазме больных ДН с микроальбуминурией были увеличены в 2-3 раза по сравнению со здоровыми в контрольной группе. Учитывая тот факт, что АDMА является блокатором NO-синтаз [18], это может быть связано с его защитной ролью при инициации ДН, однако необходимы дальнейшие исследования по определению вида NO-синтаз, на которые он преимущественно оказывает угнетающее влияние, и по его содержанию при различных стадиях ДН. Возможно, что АDMА угнетает и конституциональную NO-синтазу, способствуя вазоконстрикции, тогда необходимы поиски методов его снижения. Кроме того, плазменные уровни S-нитрозотиола отрицательно коррелировали с уровнем нитрита и показателями антиоксидантной системы крови. Повышение плазменных концентраций S-нитрозотиола свидетельствует о наличии в циркулирующей крови метаболитов NO, имеющих потенциальную биологическую активность и, таким образом, позволяет предположить отсутствие количественного дефицита NO в буферном состоянии у больных ДН. Повышение плазменных уровней S-нитрозотиола может быть связано с нарушением антиоксидантной защиты, так как у больных ДН до лечения активность глутатионпероксидазы (ГПО), которая принимает участие в расщеплении нитрозотиолов и выделении NO, была снижена в сравнении с контролем на 19,3 %. После лечения с применением ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов к Анг-II и антиоксидантов (w-ненасыщенные жирные кислоты, глутаргин) содержание S-нитрозотиола уменьшалось одновременно со снижением артериального давления, активность ГПО повышалась. По-видимому, васкулопатия при диабетической нефропатии приводит к длительному перенапряжению системы L-аргинин/NO со снижением биодоступности оксида азота, что играет критическую роль в прогрессировании заболеваний почек и стабилизации гипертензии. Комбинированная терапия способствует уменьшению напряженности исследуемых систем регуляции и улучшению клинического течения заболевания.
Таким образом, патогенетические пути развития ДН требуют особого внимания при проведении специфических целенаправленных вмешательств у больных СД. Наряду с общепринятыми рекомендациями экспертов ВОЗ по лечению таких больных (АД должно быть не выше 130/70 мм рт. ст.; гликемия утром до еды – 5,1-6,5 ммоль/л; гликированный гемоглобин – <7%; максимально возможное снижение белка в моче) необходимо обращать внимание на ряд моментов, которые очевидны для нефрологов и могут сигнализировать об опасности: 
– при СД 2 типа недостаточно исследовать мочу на наличие белка, необходимо учитывать возможность неальбуминурического компонента ДН и измерять уровень клубочковой фильтрации для оценки функции почек; 
– сочетанное применение ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов позволяет более эффективно корректировать влияние ангиотензина II на развитие ДН, нивелируя влияние химазы; 
– ингибирование воспалительного компонента до появления лекарственных форм в виде моноклональных антител может осуществляться назначением статинов;
– применение антиоксидантов наряду с уменьшением содержания провоспалительных цитокинов и ангиотензина II cпособствует высвобождению оксида азота из его буферного пула, снижению АД и улучшению микрогемодинамики в почках.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....