27 березня, 2015
Гиполипидемическая активность отечественного препарата Ловастатин-КМП при шестинедельной терапии
В исследованиях по первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых катастроф окончательно установлены преимущества липидоснижающей терапии. По выраженности гипохолестеринемического действия статины существенно превосходят все другие гиполипидемические препараты. Для изучения статинов так же был проведен целый ряд крупномасштабных испытаний.
Так, исследование ССАIТ (Тhе Canadian Сorоnагу Atherosclerosis Trial) проводилось в течение 2 лет у 331 пациента с диагнозом диффузного атеросклероза коронарных артерий и умеренной гиперхолестеринемией (5,7-7,8 ммоль/л). Назначался ловастатин в дозе 20 мг/сут с дальнейшим повышением дозы до 40 или 80 мг/сут. В результате получено снижение общего ХС на 21 ± 1,1%, ХС ЛПНП – на 29 ± 1,1%, ТГ – на 8,1 ± 3,4%, уровень ХС ЛПВП увеличивался на 7,3 ± 1,9%.
В широко известном исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) у 4444 больных со стенокардией и инфарктом миокарда было получено снижение общего ХС на 25%, ХС ЛПНП – на 35%, ТГ – 15%, повышение ХС ЛПВП – на 8%.
Исследования, проводившиеся по всему миру, привели к тому, что на XI Международном симпозиуме Международного общества по изучению проблем атеросклероза был сделан однозначный вывод: статины являются интегральной частью стандартной медикаментозной терапии больных с подтвержденным диагнозом ИБС (перенесших ИМ или со стенокардией), поскольку установлено их влияние на снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также общей смертности.
Цель и методы исследования
Целью данного исследования было клиническое изучение терапевтической эффективности и безопасности гиполипидемического препарата Ловастатин-КМП.
Информированность больных о симптомах гиперхолестеринемии оказалась низкой, поэтому до начала исследования пациентам были разъяснены задачи и условия его проведения, получено их согласие принимать препарат Ловастатин-КМП на протяжении 6 недель. В ходе клинического исследования проводилось 3-4 визита. При первом всем больным проведено УЗИ сердца, которое выявило у 40 больных признаки атеросклероза аорты, ремоделирование миокарда, наличие участков гипокинезии миокарда (чаще в зонах постинфарктных рубцов), изредка склеротические клапанные нарушения без формирования пороков сердца.
Ловастатин-КМП назначался в двух дозах – 20 мг/сут однократно вечером или 40 мг/сут в два приема – утром и вечером во время еды; длительность курса – 40 дней, общее время наблюдения составило 6 недель (42 дня).
Рекомендации международных научных форумов по фармакологической коррекции нарушений липидного обмена могут несколько отличаться для отдельных регионов так же, как частота применения гиполипидемических препаратов в разных странах колеблется от 10 до 80%. Европейское общество по атеросклерозу предлагает считать оптимальным «коридором» уровни общего холестерина крови 4,0-5,2 ммоль/л, хотя в некоторых оценках эти параметры рассматриваются как «консервативные цели», следовательно, можно стремиться к еще более агрессивному снижению уровня ХС крови.
Для более адекватной оценки влияния Ловастатина-КМП в динамике пациенты были разделены нами на 2 группы:
1-я группа – с пограничным уровнем общего ХС крови в среднем составляющим 6,07± 0,19 ммоль/л;
2-я группа – с умеренной и высокой гиперхолестеринемией, в среднем исходный уровень общего ХС составлял 6,87±0,31 ммоль/л.
Результаты исследования
Пациенты первой группы получали Ловастатин-КМП в дозе 20 мг/сут, второй – 40 мг/сут. Очевидно, что применение Ловастатина-КМП оказывает достаточно выраженный гиполипидемический эффект. У больных 1-й и 2-й группы с пограничной гиперхолестеринемией (табл. 1) через 3 недели наблюдения показатели общего ХС достоверно снизились до желаемого уровня, отличаясь от исходного на 17,24 ± 2,25%. Через 6 недель наблюдения уровень общего ХС снизился на 19,9 ± 3,39%. Аналогичная динамика характерна для показателей еще одного агрессивного липидного фактора – содержания ЛПНП в крови, уровень которых достоверно уменьшился на 22,74 ± 4,52% и 27,19 ± 3,03% за 3 и 6 недель лечения соответственно.
У больных второй группы с умеренной гиперхолестеринемией (табл. 2) при дозе Ловастатина-КМП 40 мг/сут, также отмечалась положительная и выраженная динамика от исходно повышенных показателей: достоверное снижение общего ХС крови на 27,59 ± 4,59% и 21,78 ± 5,01%, достоверное снижение ЛПНП на 24,85 ± 7,7% и 19,04 ± 5,59%. Однако, в отличие от динамики липидограмм больных с пограничной гиперхолестеринемией, во второй группе больных к окончанию курса терапии через 6 недель показатели липидограммы не снижались по сравнению с 3-недельным периодом, а имели тенденцию к повышению. Можно прокомментировать эту ситуацию следующим образом. Окончание курса терапии у этих больных совпало с нетипичными для нашего региона климатическими особенностями – жарким летом, температура воздуха достигала 35-38 °С, поэтому подобную реакцию можно рассматривать как состояние теплового стресса.
Особый интерес может вызвать динамика ЛПВП, обладающих рядом свойств, противодействующих атерогенезу.
По рекомендациям Канадского сердечно-сосудистого общества, ХС ЛПВП должен превышать 0,9 ммоль/л, более высокие его уровни способствуют снижению индекса атерогенности и обеспечивают лучший прогноз. С этих позиций примечательно, что исходные параметры ХС ЛПВП у больных обеих групп – с умеренной и пограничной гиперхолестеринемией – оказались близкими к нижней рекомендуемой границе и соответствовали 0,94 ± 0,06 ммоль/л и 0,92 ± 0,15 ммоль/л. Исследования в динамике на 3 и 6 неделях терапии показали отчетливый прирост уровня ХС ЛПВП в обеих группах, с колебаниями до 110-125% от исходного. Как и динамика уровней атерогенных фракций, так и фракции ХС ЛПВП, была менее выражена у больных во второй группе.
Более высокий прирост ХС ЛПВП, по сравнению с отмеченным в зарубежных источниках, можно объяснить, ссылаясь на точку зрения А. Н. Климова и С. Л. Плавинского. Этот параметр также более высокий в популяции мужчин и женщин в России, что можно рассматривать как результат воздействия факторов внешней среды, а не как генетически обусловленные проявления. Полученные на этапе летнего периода исследования результаты наблюдений по эффективности Ловастатина-КМП у больных с гиперлипидемиями потребовали дополнительного уточнения роли возможных сезонных влияний, что способствовало продлению сроков наших наблюдений в течение сентября – ноября 1999 года (табл. 3,4).
У больных с пограничной гиперхолестеринемией (5,95 ± 0,23 ммоль/л общего ХС крови) уже через 12 дней применения Ловастатина-КМП в дозе 20 мг/сут отмечалось снижение общего уровня (табл. 3), оно сохранялось на протяжении последующих дней лечения и несколько повышалось к окончанию терапии (к 40-му дню). Аналогичная четко выраженная закономерность наблюдалась в динамике ЛПНП, которые снижались на 29-33% вплоть до 40-го дня терапии.
У больных с умеренной гиперхолестеринемией (табл. 4), более высоким исходным ХС, соответствующим 6,63 ± 0,37 ммоль/л, в осенний период применение Ловастатина-КМП в дозе 40 мг/сут также оказалось эффективным, хотя и не произошло достаточного снижения показателя общего ХС крови до оптимального уровня, его средние показатели сохранялись в рамках пограничного уровня ХС. Динамика общего ХС от исходных уровней отличалась на 17-25%. Более выраженными оказались положительные изменения уровней ЛПНП, они снижались на 30-39%.
Очевидно, что результаты летнего и осеннего этапов наблюдений отличаются. Это может подтверждать правомерность нашего предположения о неблагоприятном влиянии теплового стресса на больных в июне – июле 1999 г. С другой стороны, инертные изменения у больных с исходно более повышенным уровнем ХС (в группе умеренной гиперхолестеринемии) и невозможность у них достичь оптимального уровня ХС при дозе Ловастатина-КМП 40 мг/сут на протяжении 6 недель терапии могут отражать большую зависимость от генетически обусловленных вариантов метаболизма ХС, сужение диапазона собственных адаптационных потенций у больных.
Индекс атерогенности до начала терапии Ловастатином-КМП в дозе 20 мг/сут у всех больных (25 человек) составлял 1,998 ± 0,138, что соответствует величинам, оцениваемым как прогностически неблагоприятные. После терапии он достоверно (р < 0,001) снизился до 1,114 ± 0,123. У больных принимавших Ловастатин-КМП в дозе 40 мг/сут (17 человек) исходный индекс был 2,430 ± 0,241, после лечения – 2,194 ± 0,238. Очевидно, что при пограничной гиперхолестеринемии динамика индекса атерогенности изменилась на 44,24%, а при умеренной гиперхолестеринемии только на 9,71%.
Для обеспечения контроля побочных реакций в период лечения Ловастатином-КМП нами была разработана анкета-опросник, которая включала все возможные проявления побочного действия на нервную и мышечную, сердечно-сосудистую, пищеварительную и мочевыделительную системы. Контроль проводился наиболее тщательно в течение 1-й недели лечения, затем при повторных исследованиях липидограмм – через 3-6 недель. На протяжении первой недели лечения 3 больных отметили слабость, головную боль, эти проявления не требовали отмены препарата. На момент окончания фармакотерапии не выявлено побочных реакций. Лишь у 2 больных наблюдалась слабость в мышцах ног, но надо отметить, что эти пациенты имели сосудистые нарушения в области нижних конечностей и ранее, поэтому подобные проявления нельзя было непосредственно связать с действием препарата.
Из объективных методов контроля использовали определение активности ферментов печени (табл. 5). Учитывая, что гомеостаз липидов крови тесно связан с мембранными липидами, а последние, в свою очередь, определяют активность мембранозависимых ферментов в гепатоцитах, выбор этих ферментов может отражать происходящие сдвиги в функции гепатоцитов при лечении ловастатином.
На протяжении 3 недель терапии активность щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы возрастала, параметры колебаний соответствовали размаху, не превышающему колебания этих показателей в норме (табл. 5). Не выявлено изменений в общем анализе крови, без изменений остался уровень билирубинемии и активность сывороточных трансаминаз. Только у двух больных наблюдалась эозинофилия крови до 6-8%, однако непосредственно объяснить ее влиянием Ловастатина-КМП затруднительно, так как больные одновременно принимали препараты и других групп.
Динамика ЭКГ отражала улучшение функционального состояния миокарда, улучшение течения аритмий, состояния коронарного кровотока. Таким образом, полученная в динамике эффективность отечественного препарата сопоставима и не уступает гиполипидемическому действию статинов по данным зарубежных источников. Для оценки более отдаленных результатов необходимы дальнейшие пролонгированные наблюдения в популяции Украины.
Выводы
1. У больных с пограничной гиперхолестеринемией (общий ХС в пределах 4,1-5,2 ммоль/л) удается достичь ее оптимального уровня при использовании Ловастатина-КМП в дозе 20 мг/сут, нормализация достигается через 2-3 недели терапии и сохраняется до 6 недель.
2. У больных с умеренной и высокой гиперхолестеринемией Ловастатин-КМП в дозе 40 мг/сут снижает уровень общего ХС на 27,59 ± 4,59% от исходного, однако не позволяет достичь оптимального уровня общего ХС крови.
3. Содержание ЛПНП значительно понижается при использовании обеих доз Ловастатина-КМП, но более выражено у больных с пограничной гиперхолестеринемией. Уровни защитной фракции ЛПВП возрастают до 25,22%, независимо от используемой дозы.
4. Клиническая эффективность препарата сочетается с хорошей переносимостью: из 42 больных только у 3 отмечены кратковременные (в течение 2-3 дней) побочные реакции, не требующие отмены препарата.
5. Динамика щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы крови в сторону повышения активности ферментов требует периодического контроля при более длительной терапии статинами.
6. Таблетки Ловастатина-КМП в дозе 20 и 40 мг/сут могут быть рекомендованы для широкого применения в медицинской практике.