27 березня, 2015
Эффективность и безопасность применения Вазилипа при вторичной профилактике ИБС
Атеросклероз и его осложнения являются основными причинами сердечно-сосудистой смертности. Одним из ведущих факторов риска атеросклероза является гиперхолестеринемия.
Согласно основным европейским и американским рекомендациям [5, 10, 11, 13], статины относят к наиболее эффективным ингибиторам эндогенного синтеза холестерина. Они ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА) – основной фермент, регулирующий синтез холестерина на стадии превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Эти препараты приводят к нормализации липидного обмена, улучшению состояния сосудистой стенки и снижению активности проатерогенных иммунных и воспалительных процессов у больных с атеросклеротическими поражениями любых локализаций, в том числе в сочетании с сахарным диабетом, на фоне как стабильного течения ИБС, так и после перенесенных острых коронарных синдромов [10, 11]. Результаты шести крупномасштабных клинических исследований (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, 4S, CARE, LIPID, HPS) со средней длительностью 5,4 года и количеством больных около 30 000 показали достоверное и значительное снижение общей (от 9 до 30%) и коронарной (от 20 до 42%) смертности, числа ИМ (от 25 до 37%), реваскуляризаций (от 24 до 37%), инсультов (от 19 до 31%) и прогрессирования заболеваний периферических артерий [11]. При этом терапия статинами зарекомендовала себя как относительно безопасная, не имеющая значительных побочных эффектов. Максимально позитивные клинические результаты при наибольшем числе пролеченных больных были получены при исследовании симвастатина, что сделало данный препарат золотым стандартом для лечения атеросклероза и его осложнений. В настоящее время появились высококачественные статины-генерики, которые имеют оптимальные фармакоэкономические показатели, и это обстоятельство открывает возможности для их более широкого применения. Одним из них является Вазилип компании КRКА (Словения). В последние годы проведены клинико-фармакологические исследования, доказавшие идентичную биодоступность Вазилипа и оригинального симвастатина [6], а также ряд клинических исследований эффективности и безопасности Вазилипа в первичной и вторичной профилактике ИБС. Они охватили значительное число больных с ИБС и лиц с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений в Польше, Словении, Чехии, Словакии, России, Хорватии, странах Прибалтики. Результаты исследований Вазилипа по первичной и вторичной профилактике представлены в таблице 1.
Целью многоцентрового открытого клинического исследования в Украине явилась оценка эффективности и безопасности терапии Вазилипом у лиц с ИБС и гиперхолестеринемией в течение 12 недель лечения.
Дизайн исследования
В исследование были включены больные с ИБС (стабильной стенокардией) без сахарного диабета в анамнезе, обоего пола, с гиперхолестеринемией (ОХС > 6,2 ммоль/л и ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л). Критериями диагноза ИБС служили наличие позитивного стресс-теста (тредмил, велоэргометрия, эхокардиография с добутамином) и симптомов стабильной стенокардии напряжения (II-III ФК), не менее одного стеноза коронарной артерии (> 50%) и/или перенесенная реваскуляризация (ангиопластика, стентирование, АКШ) или документированный перенесенный ИМ не менее чем за 6 месяцев до момента включения в исследование. Критериями исключения были наличие непереносимости, побочных действий при применении препаратов группы статинов в анамнезе, острые интеркуррентные заболевания, травмы, тяжелые нарушения функции печени и почек (уровень креатинина >250 мкмоль/л), невозможность обследовать пациента согласно протоколу. Исследование проводили в соответствии с требованиями по проведению клинических испытаний в Украине. Протокол исследования был одобрен локальными этическими комитетами шести центров, принявших участие в исследовании. Все биохимические параметры определяли централизованно. После получения информированного согласия пациента во время предварительного визита производили забор крови для скрининга уровня гиперхолестеринемии и оценки функции печени и почек. При их соответствии требованиям во время первого визита больному давали рекомендации по антиатерогенной диете и коррекции иных факторов риска и назначали Вазилип по 20 мг/сут вечером, ежедневно. Во время второго визита повторно определяли уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), креатинфосфокиназы (КФК) и креатинина, калия и анализировали достижение целевых уровней липидограммы: ОХС < 5 ммоль/л и ХСЛПНП <3 ммоль/л. При их достижении продолжали терапию Вазилипом в дозе 20 мг, в противном случае терапию продолжали в дозе 40 мг/сут. В конце 12-й недели исследования во время третьего визита оценивали общую клиническую эффективность и безопасность терапии, повторно оценивали показатели липидограммы и активности АЛТ, АСТ, ГГТ, КФК и давали рекомендации относительно дозы для дальнейшей терапии Вазилипом.
Результаты исследования
В исследование включили 96 пациентов: 38 женщин (39,6%) и 58 мужчин (60,4%). Средний возраст больных составил 57,9±9,1 года. Стабильная стенокардия отмечена у 70,8% лиц, ИМ в анамнезе – у 15,6%, АКШ в анамнезе – у 1%. Клинически манифестные проявления атеросклероза периферических артерий были у 2,1% больных, сосудов мозга – у 4,0% (инсульт в анамнезе в 3%), АГ (не более 160/90 мм рт. ст. на фоне постоянной базисной терапии) отмечена у 77,1%. Течение заболевания осложнилось развитием сердечной недостаточности у 5,2% больных. Впервые сахарный диабет был выявлен во время исследования у 8,3% пациентов. Отягощенный семейный анамнез по ИБС выявлен практически в трети случаев (30,2%). Постоянными курильщиками оставались 17,7%, бросили курить 30,2% и не курили 50,2%. Избыточного потребления алкоголя у обследуемых не отмечено. Первичная гиперхолестеринемия выявлена в 66,7% случаев, комбинированная гиперлипидемия в – 33,3%, значительное снижение уровня ХС ЛПВП (<1 ммоль/л) в 32,3% случаев. Длительность ранее выявленной гиперлипидемии составила в среднем 2,3 года, однако постоянно контролировали уровень липидов только у 14,6% больных, в основном после перенесенного ИМ: симвастатин ранее принимали 10,4%, ловастатин – 4,2%, фенофибрат – 2,1% и ципрофибрат – 1,0%. В целом у больных имелось 2,5 фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, согласно данным SCORE system (2003). Подробно схема визитов представлена на рисунке 1.
В результате диетотерапии и постоянной базисной антигипертензивной терапии достоверно снижались вес пациентов (в среднем на 0,6 кг, р=0,0001) и уровни систолического (на 4,0±1,5 мм рт. ст.; р=0,0013) и диастолического (на 3,1±0,96 мм рт. ст.; р=0,0011) АД.
Анализ липидограммы показал, что после 12 недель лечения Вазилипом уровень общего ХС достоверно снизился на 27%, ХС ЛПНП – на 34%, ТГ – на 22%, а уровень ХС ЛПВП практически не изменился. (табл. 2, рис. 2, 3). Позитивно изменилось соотношение общего ХС/ХС ЛПВП (уменьшение на 18%) (рис. 4).
Наличие интенсивного гиполипидемического действия препарата уже к 6-й неделе (второй визит) привело к достижению липидных целей терапии у 72,6% пациентов, что потребовало увеличения суточной дозы Вазилипа до 40 мг лишь у 27,4% больных. В среднем суточная доза Вазилипа на 12-й неделе исследования составляла 25,5±0,9 мг.
Тщательное выявление и наблюдение за всеми неблагоприятными эффектами, имевшими возможную связь с терапией Вазилипом, показало их наличие у 15 человек (15,6%). Наиболее часто отмечены расстройства сна (6,3%), усталость, общая слабость (5,2%), изменения со стороны ЖКТ: запоры, диспепсии, метеоризм (в целом 8,4%), высыпания и зуд (4,2%). Все побочные явления носили мягкий и умеренный характер и ни в одном случае не явились причиной преждевременного прекращения терапии. Результаты международных исследований показывают, что побочные эффекты терапии статинами развиваются в первые 4 месяца лечения, именно в этот период больные нуждаются в контроле показателей не менее одного раза в месяц. Проведенный с целью оценки общей безопасности терапии Вазилипом мониторинг основных гематологических показателей: содержания эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и гематокрита не выявил значимых изменений (во всех случаях р>0,05). Не отмечено влияния терапии на уровень глюкозы крови, а уровень креатинина сыворотки даже несколько снизился (с 93,0±2,2 до 86,0±1,7 мкмоль/л; р=0,02). Проведенный мониторинг активности печеночных ферментов (табл. 3) не выявил достоверного превышения их активности.
Результаты мониторинга безопасности терапии Вазилипом на основании динамической оценки активности основных ферментных показателей таковы. В 7,3% случаев отмечалась повышенная активность трансаминаз (но не более чем в 2 раза от уровня нормальной) и ГГТ (13,5%) в начале терапии; их число снизилось к концу лечения (2,2% и 6,7% соответственно), что свидетельствует об отсутствии их взаимосвязи с лечением. В течение всего исследования не наблюдалось также изменения активности щелочной фосфатазы, находившейся весь период в пределах нормы, что свидетельствует об отсутствии холестаза.
Уровень КФК после 12 недель терапии Вазилипом (табл. 3) достоверно, но не значительно повышался, что свидетельствует об отсутствии миопатий, которые диагностируют при повышении уровня КФК более чем в 10 раз.
Лечение Вазилипом рассматривалось как полностью успешное при достижении пациентом липидных целей лечения при отсутствии побочных действий, требовавших временного либо полного прекращения терапии; частично успешное – при снижении уровня ХС ЛПНП, не достигшем уровня < 3,0 ммоль/л, и неуспешное – уровень ХС ЛПНП в течение курса лечения не удалось снизить при суточной дозе Вазилипа 40 мг. Полностью успешной терапия была у 65,6% пациентов; частично успешной – у 34,4%; случаев неуспешной терапии не отмечено.
Обсуждение результатов исследования
Наиболее существенными вопросами, возникающими при появлении нового генерического препарата, являются, наряду с вопросами его биоэквивалентности и безопасности, вопросы о соответствии уровня его эффективности оригинальному препарату либо иным оригинальным препаратам той же группы. В исследовании СURVES, сравнившем интенсивность гиполипидемического действия основных оригинальных статинов в течение 8 недель терапии [7], что сопоставимо с длительностью лечения в нашем исследовании, симвастатин в дозе 20 мг/сут вызвал снижение уровня ХС ЛПНП на 35%, что сопоставимо с нашими данными. Результаты ряда открытых клинических исследований по первичной и вторичной профилактике ИБС с помощью Вазилипа, проведенных в Центральной, Восточной и Южной Европе, выявили 24-33% снижение уровня ОХС, 33-45% снижение уровня ХС ЛПНП, 10-19% снижение уровня ТГ и повышение относительного содержания ХС ЛПВП на 7-12%. В исследованиях по вторичной профилактике ИБС, к которым относится и наше исследование, снижение ОХС составило в целом от 27 до 33%; ХС ЛПНП – от 34-45%; ТГ – от 10 до 23% и повышение ХС ЛПВП – от 4 до 18% [1, 3, 9, 12], что подтверждается и основными результатами настоящего исследования. Во всех исследованиях Вазилип показал себя как безопасный препарат. Характер побочных действий исследуемого препарата был аналогичен таковым при терапии оригинальным симвастатином и проявлялся, в основном, умеренной диспепсией, метеоризмом, запором, головной болью, кожным зудом, однако все эти проявления не потребовали прекращения лечения.
Выводы
1. Применение препарата Вазилип в дозе 20-40 мг является эффективным, снижая уровень наиболее атерогенного ХС ЛПНП в течение 12-недельной терапии на 34% в средней дозе 25 мг/сут, при благоприятных изменениях липидограммы в целом.
2. 6-недельная терапия Вазилипом позволяет снизить уровень ХС ЛПНП до целевого у 72,6% больных ИБС и гиперхолестеринемией (ОХС>6,2 ммоль/л) без тяжелых побочных реакций.
3. 12-недельная терапия Вазилипом позволяет достичь целевых показателей липидного обмена у больных с ИБС и гиперхолестеринемией, является эффективной и безопасной и может быть рекомендована как базисная терапия для вторичной профилактики ИБС.