Место макролидов и азалидов в современном лечении респираторных инфекций у детей

27.03.2015
Макролидные антибиотики давно заняли в клинической практике достойное место. С 80-90 годов ХХ века увеличился интерес к использованию макролидов в терапии бактериальных инфекций, что было обусловлено потребностью в новых действенных антибактериальных препаратах для оптимизации традиционной химиотерапии больных, клиническая эффективность которой снизилась. Расширению показаний к применению макролидов способствовали такие факторы: повсеместный рост резистентности возбудителей к b-лактамным антибиотикам, увеличение числа штаммов микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы, явный рост роли внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы) в этиологии пневмоний, бронхитов и обструктивных синдромов до 25-40%, особенно у детей в возрасте до года и после 10 лет (рис. 1) (Г.А. Самсыгина и соавт., 1999; Е.В. Сорокина, 2002; В.Г. Майданник, 2003).
Синтезирование современных макролидов совпало с интенсивным изучением роли атипичных микроорганизмов, развивающихся внутри клеток и малодоступных для многих антибактериальных препаратов, в этиологии воспалительных заболеваний (С.В. Буданов, 2000; S.S. Long et al., 1997; L. Wubbel, 1999).
Особенности спектра действия и возрастной фармакокинетики определили их место в современном лечении респираторных инфекций (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998; А.Н. Попкова и соавт., 2000; В.Г. Майданник, 2002; С.В. Яковлев, 2003).
Макролидные антибиотики получили название из-за наличия в молекуле макроциклического лактонного кольца из 14, 15, 16 атомов углерода, связанного с одним или несколькими углеводными остатками (J. Retsema, 2001) (рис. 2).
Антимикробный спектр макролидов охватывает большинство потенциальных респираторных патогенов: грамположительные кокки, некоторые грамотрицательные бактерии (H. influenzae, B. pertussis) и кокки (M. catarrhalis) и, что особенно важно, факультативно/облигатные внутриклеточные микроорганизмы, в отношении которых макролиды считаются препаратами выбора (Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 1996; А.А. Зайцев, К.В.Минкевич, 1997; J.O. Klein, 1997). Макролиды не активны против грамотрицательных бацилл (например, энтеробактерий) из-за гидрофобности и высокого молекулярного веса. Они плохо проникают сквозь клеточную стенку грамотрицательных бактериальных клеток. Так, если величины минимально подавляющей концентрации (МПК) макролидов в отношении пневмококков составляют десятые и сотые мкг/мл, то в отношении гемофильной палочки МПК значительно выше – около 2 мкг/мл (С.В. Сидоренко, 2002).
Макролиды относятся к бактериостатическим препаратам (ингибируют процесс деления бактериальных клеток), высокоэффективным в отношении быстрорастущих популяций микроорганизмов (В.Б. Кузин и соавт., 1997; Д.А. Харкевич,1999). Однако в высоких концентрациях, в 2-4 раза превышающих величины МПК, при относительно низкой плотности обсеменения и по отношению к микроорганизмам в фазе роста макролиды второй генерации могут оказывать бактерицидное действие. Такое действие макролиды проявляют, как правило, против пневмококка и b-гемолитического стрептококка группы А (P. Soepandi, 1988; R.F.  Jacobs, G.E. Schutze, 1998; Л.А Амисанян и соавт., 2000; Л.С. Страчунский, 2002).
Конец 80-х годов ознаменовался созданием полусинтетических макролидных антибиотиков с улучшенными фармакокинетическими свойствами, которые в отличие от эритромицина, более стабильны в кислой среде желудка и характеризуются более высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, а также лучшей переносимостью (С.В. Яковлев, 2001).
С появлением полусинтетических препаратов использование макролидных антибиотиков существенно возросло, и в настоящее время в структуре потребления антибактериальных препаратов в амбулаторной практике они занимают второе место вслед за b-лактамами.
Макролидные антибиотики относятся к ингибиторам белкового синтеза в клетках микроорганизма. Mеханизм действия их связан со взаимодействием с 50S или 30S субъединиц рибосомы бактериальных клеток (Б. Албертс, 1994).
Способность создавать высокие концентрации в тканях при воспалительных процессах, превышающие таковые в плазме, делает возможным двукратное и даже однократное назначение их в сутки и позволяет уменьшить длительность курса лечения, частоту и выраженность побочных явлений. Всасывание макролидов колеблется от 20 до 90%. По величине этого параметра их можно расположить следующим образом:
рокситромицин > кларитромицин > азитромицин = спирамицин >> эритромицин.
Макролиды являются слабыми основаниями, их активность возрастает в щелочной среде (рН 5,5-8,5), так как при этом они меньше ионизируются и лучше проникают внутрь микробной клетки. Кроме того, молекулы макролидов имеют значительную молекулярную массу, что позволяет им легко проникать сквозь крупноячеистую клеточную стенку грамположительных бактерий. Устойчивость к макролидам грамотрицательных бактерий связана вероятно с непроницаемостью наружной клеточной мембраны для этих соединений. Эти особенности и определяют в общих чертах спектр активности макролидов. Исключение составляет азитромицин, который активен в отношении грамотрицательных палочек, особенно Haemophilus spp. (Дж. Бартлетт, 2000).
По особенностям фармакодинамики макролиды относятся к времязависимым антибиотикам. Их эффективность зависит от промежутка времени, в течение которого концентрация препарата в крови превышает показатели МПК антибиотика в отношении выделяемых возбудителей. Если этот промежуток составляет не менее 40% интервала времени между введениями очередных доз антибиотика, можно прогнозировать клиническую эффективность данного препарата.
Все макролидные антибиотики обладают близким спектром антибактериальной активности. Много общего наблюдается и в современных механизмах устойчивости бактерий к макролидам. Структурные особенности предопределяют различия в фармакокинетике и антибактериальной активности макролидов, а также их переносимости и лекарственном взаимодействии. Основные фармакокинетические параметры представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы, наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются при приеме рокситромицина, что, по-видимому, обусловлено высокой степенью связывания с белками крови (92-96%). Самые низкие сывороточные концентрации характерны для азитромицина, что обусловлено его высокой биодоступностью, низким уровнем связывания с белками плазмы крови (7-12%), липофильностью и, вследствие этого, быстрым проникновением в ткани. Важной фармакокинетической особенностью макролидов является наличие двух пиков концентрации в крови. Феномен второго пика обусловлен всасыванием в кишечнике части препарата, первично депонированного в желчном пузыре. У эритромицина величина второго сывороточного пика может превышать величину первого. При использовании азитромицина параллельно второму пику в сыворотке крови наблюдается повторный подъем концентрации препарата в других биологических жидкостях, например в лимфе.
После приема внутрь макролиды частично разрушаются под действием соляной кислоты. Наиболее чувствительны к соляной кислоте эритромицин и олеандомицин, наименее – кларитромицин. Основное всасывание макролидов происходит в тонком кишечнике. Среди макролидов эритромицин имеет самую низкую и не стабильную биодоступность (от 30 до 66%), причем она значительно снижается в присутствии пищи. Биодоступность спирамицина и рокситромицина (30-40%), кларитромицина (50-55%), азитромицина (37%) более стабильна (Л.С. Страчунский и соавт., 2000). Применение препаратов в виде капсул или гранул с энтерорастворимым покрытием, а также прием антибиотиков за 1 час до или через 2-3 часа после еды существенно повышают их биодоступность.
Поскольку макролидные антибиотики являются липофильными соединениями, они хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы и ткани. По способности проникать через гистогематические барьеры макролиды превосходят b-лактамы и аминогликозиды. Несомненным достоинством макролидов является их способность создавать высокие и стабильные концентрации в тканях инфицированных органов, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови, что обусловливает наибольшую эффективность этих препаратов против внутриклеточных возбудителей. Наиболее интенсивно макролиды накапливаются в миндалинах, лимфоузлах, полости среднего уха, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости. Концентрации антибиотиков, создаваемые в легочной паренхиме, бронхиальном секрете во много раз превышают МПК для чувствительных микроорганизмов. Высокая тропность макролидов к легочной ткани обусловливает эффективность их применения в терапии бронхолегочных заболеваний (Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, 2002).
В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают и создают высокие концентрации в различных клетках – гранулоцитах, моноцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах. Это имеет существенное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенными микроорганизмами – легионеллами, микоплазмами, хламидиями. Кларитромицин, джозамицин, азитромицин способны проникать в фагоцитирующие клетки и транспортироваться в очаг воспаления. Концентрации этих антибиотиков в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате медленного их высвобождения из клеток.
Внутриклеточное проникновение и накопление препаратов в 90-123 раза больше в альвеолярных макрофагах, в 4-12 раз больше в клеточных культурах разных тканей человеческих органов и в 10-13 раз больше в нейтрофильных лейкоцитах (A. Ldfener, H. Lampen, M. Leitald et al., 1993; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).
Учитывая противовоспалительную активность макролидов и способность ингибировать эластазу нейтрофилов человека, их целесообразно применять в лечении больных муковисцидозом, при обострении хронического бронхита (C. Agen et al., 1993; A. Bryskier et al., 1995). Эти препараты также обладают стимулирующими свойствами, они повышают фагоцитарную активность (M.N. Labro et al., 1986; W. Horn et al., 1989).
Наличие постантибиотического эффекта проявляется прекращением роста бактерий после ограниченного периода воздействия антибиотика, что имеет важное клиническое значение. Наиболее продолжительный постантибиотический эффект отмечен у азитромицина (H. Lode, 1991; I. Odenholt-Torngvist et al., 1995; Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).
Макролиды новых генераций, имеющие более усовершенствованные фармацевтические и фармакологические характеристики, являются более эффективными к резистентным микробным агентам. Они не обладают перекрестными аллергическими реакциями с антибиотиками, содержащими b-лактамное кольцо. Это позволяет их применение у больных в случаях повышенной чувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам (М.К. Кевра, Г.Н. Бушкевич, 1996; В.Г. Майданник, 2002; Л.А. Амисанян и соавт., 2000).
Появление на фармацевтическом рынке макролидов, обладающих по сравнению с эритромицином лучшей переносимостью, позволяет широко использовать их даже у детей грудного возраста (И.И. Евсюкова и соавт., 1998). Фармакокинетические особенности «новых» макролидов повышают комплайентность лечения (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1998).
Макролиды метаболизируются в печени при участии цитохрома Р450 с образованием активных (например, 14-гидрокси-кларитромицин) и неактивных метаболитов. Метаболиты выделяются преимущественно через желудочно-кишечный тракт и почки. Метаболизм макролидных антибиотиков может существенно нарушаться при ферментопатиях, гепатитах и других заболеваниях печени (Л.С. Страчунский и соавт., 2000).
Для макролидных антибиотиков характерно синергическое действие с иммунной системой. Они концентрируются в фагоцитах и повышают чувствительность бактерий к фагоцитозу и внутриклеточное уничтожение бактерий в фагоцитах.
К достоинствам макролидов относится низкий аллергогенный потенциал. Частота гиперчувствительности при их применении не превышает 0,5%, что значительно ниже, чем при лечении пенициллинами (до 10%) и цефалоспоринами (до 4%). Аллергические реакции проявляются у лиц, имеющих отягощенный аллергологический анамнез (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 1994).
Главной проблемой при применении макролидов является стимуляция моторики пищеварительного тракта в результате прямого возбуждения мотилиновых рецепторов (В.Б. Кузин, А.А. Монахов, Т.М. Канышкина и др., 1997; G.H. McCracken, 1997). То есть это никакой ни дисбактериоз, а просто химическая стимуляция моторики пищеварительного тракта. В этом плане азитромицин занимает среди макролидов промежуточное положение.

Азалиды
В настоящее время большие перспективы имеет близкий к макролидам класс азалидов. В 1983 году фармацевтическая компания PLIVA впервые разработала азитромицин (Сумамед) – первый представитель новой группы 15-членных макролидных антибиотиков – азалидов. Азитромицин (Сумамед) отличается от классических макролидов (эритромицина) наличием азота с метильной группой в 9-м положении лактонного кольца. Такая перестройка молекулы эритромицина придала полученному соединению преимущества: быстрое и интенсивное проникновение в клетки и ткани, создание высоких уровней распределения в них, значительно превышающих концентрации в крови (уникальная клеточная кинетика), и другие свойства, существенно отличающие его от антибиотиков группы макролидов.
Азитромицин (Сумамед) сходен по спектру антибактериального действия с эритромицином, однако он более активен против следующих грамположительных и грамотрицательных штаммов микроорганизмов: Н. influenzae (включая ампициллинрезистентные штаммы), Н. parainfluenzae, M. catarrhalis, С. trachomatis (D.H. Peters, S.P. Сlissold, 1991; J.D. Williams, 1991), S. pyogenes, эритромицин- и пенициллинрезистентных штаммов S. pneumoniae и метициллинрезистентных штаммов S. aureus (H.D. Langtry, J.A. Balfour, 1998). По отношению к Н. influenzae он проявляет и бактериостатические и бактерицидные свойства (M. Merkel, J. Kretowicz, 1985; H.D. Langtry, J.A. Barfour, 1998). Он является препаратом первоочередного выбора при респираторных инфекциях, вызываемых «атипичными» возбудителями (Clamydia spp., Mycoplasma spp.).
Азитромицин по степени активности превышает некоторые макролиды в отношении таких клинически значимых микроорганизмов, как Н. influenzae, M. catarrhalis, M. рneumoniae, С. trachomatis (табл. 2).
Химическая структура азитромицина обусловливает повышенную кислотоустойчивость по сравнению с эритромицином в 300 раз, что приводит к быстрому всасыванию из желудочно-кишечного тракта и большей биодоступности (37%).
Азитромицин быстро проникает из плазмы в клетки тканей, причем значительная часть концентрируется в полинуклеарах, моноцитах, лимфоцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах (рис. 3).
Защитные механизмы организма хозяина, работая в тандеме с азитромицином, обеспечивают быструю эрадикацию возбудителя и клинический эффект – даже при значениях МПК 32 мг/л для фагоцитированного возбудителя.
Пик концентрации антибиотика в гранулоцитах составляет >80 мг/л. В еще более высоких концентрациях препарат обнаруживается в моноцитах и фибробластах (100 мг/л). Затем переносится в зону бактериального воспаления, где возбудитель подвергается воздействию бактерицидных концентраций препарата. В связи с особенностями химического строения азитромицин концентрируется в «кислых» органеллах фагоцитов, в фосфолипидном слое лизосом. Попадая в кислую среду, молекула азитромицина изменяет электрический заряд и в этом виде она более не может проходить через мембрану. Азитромицин, попав внутрь фаголизосомы, как бы запирается там и очень медленно выходит, а входит намного быстрее. Это приводит к тому, что практически вся доза препарата, потребляемая человеком, достаточно быстро (через кишечник, сосудистое русло, межклеточное пространство, цитоплазматическую мембрану, цитоплазму) уходит в фаголизомосы, то есть именно в то место, где находятся внутриклеточные патогены. Это обеспечивает азитромицину преимущество в лечении инфекций, вызванных микроорганизмами, размножающимися внутри клеток хозяина.
Дополнительным важным свойством азитромицина, способствующим быстрой реализации терапевтического эффекта, даже при коротких схемах применения, является концентрация антибиотика в фибробластах, превращающихся в своеобразный резервуар, из которого препарат освобождается в очаге инфекции.
С клинической точки зрения важна величина соотношения показателей площади под фармакокинетической кривой препарата к его МПК (AUC0-24/МПК) в очагах локализации бактерий, в которых он ведет себя как «концентрация – независимый киллер». Благодаря образованию фаголизосом в клетках крови, антибиотик получает возможность непосредственно воздействовать на микроорганизмы, фагоцитированные, но не уничтоженные фагоцитами. Значение соотношения показателей AUC и МПК в отношении возбудителя, обозначаемое как терапевтический индекс, имеет прогностическое значение, по величине которого можно сделать заключение о возможном исходе инфекции, вызываемой конкретными возбудителями.
Рассчитанный фармакокинетический профиль азитромицина, а также экспериментальные данные, полученные при использовании бронхоскопической техники с получением кусочков легочной ткани, отделяемого бронхов, лаважной жидкости, содержащей альвеолярные макрофаги, показывают, что пик концентрации азитромицина после приема единственной дозы в 500 мг составляет для мокроты 1,56 мг/л, слизистой бронхов – 3,89 мг/кг, интерстициальной жидкости легких – 2,18 мг/л, альвеолярных макрофагов – 23 мг/кг (табл. 3).
В слизистой оболочке бронхов через 12 ч после однократного приема 500 мг концентрация препарата превышала сывороточную в 15 раз, через 48 ч – в 195, а через 96 – в 240 раз (J.J. Schentag, C.Н. Ballow, 1998).
В клинике изучена тканевая кинетика азитромицина с выявлением его в миндалинах, аденоидах. Концентрация азитромицина в инфицированных миндалинах и аденоидах спустя 24-96 часов после завершения лечения (10 мг/кг/сут в течение 3 дней) превышала таковую в сыворотке крови в 227-956 раз (И.П. Фомина и соавт., 1996, R.C. Mollering, 1991) (рис. 4).
Соотношение внутри и внеклеточной концентрации для моноцитов составляло 200, для полинуклеаров – 298, для фибробластов – 437 и для альвеолярных макрофагов – от 668 (A. Wildfeuer et al., 1989). Для сравнения в нейтрофилах аналогичный показатель у кларитромицина приблизительно равен 12, у эритромицина колеблется от 2 до 14.
Самый длительный среди макролидов период полувыведения позволяет назначать его внутрь по 10 мг/кг/сут в течение 3 дней. После завершения приема уровни азитромицина в инфицированных тканях превышают МПК для чувствительных возбудителей еще в течение 4-7 дней (Н.С. Neu 1992; G. Foulds et аl., 1990).
Азитромицин может использоваться в педиатрической практике с первых дней жизни ребенка (И.И. Евсюкова и соавт., 1998). В педиатрии основные показания к применению азитромицина: инфекции ЛОР- органов, нижних дыхательных путей (бактериальный острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония, в том числе вызываемая атипичными возбудителями, внутриутробная хламидийная инфекция (И.И. Евсюкова и соавт., 1998). Азитромицин может применяться как препарат выбора для лечения коклюша у детей в течение 7 дней. При этом по бактериологической эффективности (стойкая эрадикация Bordetella pertussis из носоглотки) азитромицин превосходит эритромицин, который назначался по 40-50 мг/кг/сут в течение 2 недель (G.W. Amsden, 2001). Высокая клиническая и микробиологическая эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей отмечена многими исследователями (Р.И. Карпов, 1997; М.М. Илькович, 1998).
Из тканей Сумамед элиминируется медленно: период полувыведения (Т1/2) после приема внутрь составляет 11-14 часов, в течение последующих 48 часов значение Т1/2 существенно возрастает, 50% препарата выделяется желчью в неизмененном виде и всего 6% выводится почками. Печеночной трансформации азитромицин подвергается в незначительном количестве. В связи с этим препарат не влияет на метаболизм других лекарственных средств, осуществляющийся системой цитохрома Р450 (в частности, теофиллина), что исключает необходимость коррекции дозы одновременно вводимого препарата.
Фармакоэкономическая эффективность азитромицина представлена в таблице 4.
Использование азитромицина при различных нозологических формах заболеваний респираторного тракта у детей в амбулаторных условиях выявило еще один положительный аспект – низкую частоту побочных эффектов. Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечных тракта (тошнота, диарея, боли в подложечной области), повышение активности ферментов печени не превышают 2-3%, что обусловлено более короткими схемами лечения и однократным приемом препарата в сутки – в отличие от других макролидов (2-3 раза в сутки).
Таким образом, азитромицин входит в число эффективных и безопасных антибиотиков и по ряду параметров остается непревзойденным и не имеет аналогов.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....