Доказан ли классовый эффект ингибиторов АПФ у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями без дисфункции левого желудочка?

Сама по себе постановка такого вопроса представляется необычной. До последнего времени мы были убеждены в том, что все представители класса ингибиторов АПФ обладают всеми хорошо известными достоинствами в одинаковой степени, и различия между ними заключаются лишь в дозе препарата, количестве приемов в сутки и его стоимости. Однако действительность такова, что врач должен быть очень осторожен с понятием «классовый эффект ингибиторов АПФ» и всегда учитывать результаты исследований по конкретному препарату.

Созданные вначале как антигипертензивные средства ингибиторы АПФ благодаря результатам крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) значительно расширили свой спектр использования, и в течение последних лет стали одной из доминирующих групп препаратов, применяющихся в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В опубликованном недавно консенсусе экспертов Европейского общества кардиологов по применению ингибиторов АПФ при ССЗ (2004) указано, что использование этой группы лекарственных средств обязательно при следующих ССЗ.

1. Артериальная гипертензия (все больные, больные с СН, дисфункцией левого желудочка, сахарным диабетом, больные, перенесшие ИМ или инсульт, больные с высоким коронарным риском).

2. Сердечная недостаточность (NYHA II-IV).

3. Дисфункция левого желудочка (ФВ < 40-45%) без клинических признаков СН.

4. Острый ИМ:

- первые 24 часа (СН, дисфункция левого желудочка, большой размер ИМ);

- более 24 часов (СН, дисфункция левого желудочка, сахарный диабет или другие больные с высоким риском).

5. Профилактика внезапной смерти (у больных СН, перенесших ИМ, при дилатационной кардиомиопатии (ДКМП).

6. Больные с высоким риском (наличие ССЗ или сахарного диабета и одного фактора риска).

Однако, если при лечении артериальной гипертензии антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ приблизительно одинаковый, то при других показаниях к применению ситуация иная. Так, при лечении сердечной недостаточности даются ссылки на РКИ только по нескольким препаратам: эналаприлу (CONSENSUS, 1987; SOLVD, 1991; NETWORK, 1998; V-HeFT II, 1996) и лизиноприлу (ATLAS, 1999). При дисфункции левого желудочка без СН имеется исследование только по эналаприлу (SOLVD, 1991). При лечении больных с послеинфарктной дисфункцией левого желудочка уменьшали риск развития осложнений и смертность только рамиприл (AIRE, 1993), трандалоприл (TRACE, 1995) и каптоприл (SAVE, 1992).

Эффективность ингибиторов АПФ в лечении больных после ИМ без СН или дисфункции ЛЖ с целью профилактики СН и уменьшения смертности была либо слабой – лизиноприл (GISSI-3, 1996), каптоприл (ISIS-4, 1995), либо вообще отсутствовала – эналаприл (CONSENSUS II, 1992; СCS-1, 1995). Результаты этих РКИ поставили естественный вопрос, влияют ли ингибиторы АПФ на течение ИБС при отсутствии дисфункции левого желудочка и СН?

Применение ингибиторов АПФ у больных ИБС без СН и дисфункции левого желудочка при отсутствии или наличии АГ

В крупных РКИ изучались только эналаприл, кинаприл, рамиприл, периндоприл и трандалоприл.

При лечении эналаприлом в течение 4 лет, ангиографических изменений в коронарных артериях не было выявлено (SCAT, 2000). При этом был получен положительный эффект в группе больных, получавших симвастатин.

Лечение кинаприлом в течение 3 лет не привело к различиям во времени появления первого кардиального осложнения или в темпах прогрессирования коронарного атеросклероза по данным коронарографии (QUIET, 1999). Не было отмечено также уменьшения частоты реваскуляризаций, ИМ и смертности (QUIET, 2001).

Не удалось достичь уменьшения частоты рестенозов после коронарной ангиопластики при использовании цилазаприла (MERCATOR, 1994).

В то же время, применение в течение 4,5 года рамиприла у больных ИБС с высоким риском (перенесенный ИМ, инсульт, сопутствующий сахарный диабет, атеросклероз периферических артерий и одним из факторов риска – АГ, курение, микроальбуминурия или дислипидемия) привело к достоверному уменьшению частоты ИМ, инсультов, реваскуляризаций и смертности на 16% (НОРЕ, 2000). Причем, эти эффекты не были связаны с гипотензивным действием рамиприла.

Добавление периндоприла (Престариум, Servier, Франция) к стандартному лечению больных ИБС с несколько меньшим риском (положительный нагрузочный тест, ангиографические признаки стеноза коронарных артерий, перенесшие ИМ, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и сахарный диабет) в течение более четырех лет привело к уменьшению частоты сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистая смерть, ИМ остановка сердца с успешной реанимацией) в группе больных, которые принимали Престариум, на 20%, фатального и нефатального ИМ на 24%, а также частоты госпитализации по поводу возникшей СН на 39% (EUROPA, 2003).

Результаты исследований НОРЕ и EUROPA настолько убедительны, что именно на их основании было добавлено новое показание к назначению ингибиторов АПФ – вторичная профилактика ССЗ без СН или дисфункции левого желудочка (ESC, 2004). А в октябре 2004 года Американский колледж врачей на основании этих исследований рекомендовал прием ингибиторов АПФ всем больным со стабильной стенокардией, асимптомной подозреваемой или установленной ИБС, независимо от наличия АГ.

Таким образом, научная основа для применения ингибиторов АПФ в предупреждении прогрессирования сосудистой патологии и в возникновении осложнений у больных с ССЗ по современным критериям очень высока.

Однако диссонансом прозвучали результаты исследования PEACE, доложенные 7 ноября 2004 года в Новом Орлеане (США) на ежегодной сессии Американской ассоциации сердца, в котором не было выявлено какого-либо влияния трандалоприла на частоту реваскуляризаций, ИМ и смертность у больных с ИБС без СН и дисфункции левого желудочка и сопутствующего сахарного диабета. Важным является тот факт, что трандалоприл доказано уменьшал частоту осложнений и смертность у больных с дисфункцией левого желудочка после ИМ (TRACE, 1995).

Результаты исследования РЕАСЕ как будто входят в противоречие с данными исследований НОРЕ и EUROPA. Но эта ситуация лишь подчеркивает неэквивалентную эффективность ингибиторов АПФ при разных показаниях к применению. Это означает на примере трандалоприла, что способность уменьшать смертность у больных с дисфункцией левого желудочка после ИМ не означает, что препарат будет также эффективен и у больных без дисфункции левого желудочка.

К подобному заключению наталкивают также результаты опубликованного в середине 2004 года первого нерандомизированного сравнительного исследования, где оценивалось влияние 7 разных ингибиторов АПФ на смертность (Pilote с соавт., 2004) 18 400 больных в возрасте старше 65 лет, перенесших ИМ. Это были эналаприл, лизиноприл, фосиноприл, рамиприл, каптоприл, кинаприл и периндоприл. С учетом демографических и клинических факторов и величины дозы, достоверно самая низкая смертность была у больных, получавших рамиприл и периндоприл. Таким образом, не все ингибиторы АПФ эквивалентны в снижении смертности пожилых больных, перенесших ИМ.

Патофизиологическое обоснованиеразличий в результатах лечения ингибиторами АПФ ИБС без исфункции левого желудочка. Значение тканевых ингибиторов АПФ

В то время как дисфункция левого желудочка приводит к активации циркулирующей ренин-ангиотензиновой системы (РАС), при ее отсутствии большее значение имеет липофильность препарата и его способность влиять на тканевую РАС, способность проникать в ткани с более эффективным ингибированием АПФ в эндотелии сосудов и в атеросклеротической бляшке (J. Zhuo, 2002). При отсутствии атеросклероза большая часть АПФ связана с мембраной клеток эндотелия и адвентиции сосудов, а при атеросклерозе сконцентрирована в микрососудах бляшки в сочетании с повышением местного уровня АІІ.

Именно этим объясняется отсутствие эффекта при использовании трандалоприла в исследовании РЕАСЕ – при сердечной недостаточности важнее снижение концентрации АПФ в плазме крови, чем блокирование АПФ в тканях, в то время как для воздействия на атеросклеротический процесс важно влияние как на тканевой, так и на плазменный АПФ.

Трандалоприл не отвечает этим требованиям.

В настоящее время существуют только 2 препарата – рамиприл и периндоприл, эффективно блокирующих как циркулирующую, так и тканевую ренин-ангиотензиновую систему.

В сравнительном исследовании L. Giadoni с соавт. (2003) было показано, что только Престариум улучшал эндотелийзависимую вазодилатацию у больных с артериальной гипертензией по сравнению с нифедипином (30-60 мг), амлодипином (5-10 мг), атенололом (50-100 мг), небивололом (5-10 мг) и телмисартаном (80-160 мг).

Практическая важность того, что периндоприл эффективно блокирует как тканевую, так и плазменную АПФ была продемострирована в субисследовании EUROPA-PERTINENT, результаты которого были доложены на конгрессе Европейского общества кардиологов в августе 2004 года. Механизмами, приводящими к снижению смертности в исследовании EUROPA, являются улучшение функции эндотелия, замедление апоптоза, развития атеросклероза тромбообразования.

9 ноября 2004 года на сессии Американской ассоциации сердца (Новый Орлеан, США) были оглашены дополнительные результаты исследования EUROPA. Сообщено, что эффективность периндоприла в исследовании EUROPA не имела прямой зависимости от исходного уровня АД у пациентов и не зависела от степени снижения АД под влиянием лечения, что подтверждает наличие у Престариума дополнительных свойств, помимо антигипертензивных.

Так существует ли «классовый эффект» ингибиторов АПФ? Что об этом говорит медицина, основанная на доказательствах?

Анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показывает, что не все ингибиторы АПФ, назначенные в адекватной дозе, увеличивают выживаемость больных с ССЗ. Поэтому вопрос, является ли увеличение выживаемости так называемым «классовым эффектом» ингибиторов АПФ, представляет значительный клинический интерес.

Точного ответа на этот вопрос получить пока сложно, так как крупных сравнительных РКИ по оценке влияния разных представителей класса ингибиторов АПФ на жесткие конечные точки (осложнения, смерть) пока нет. Поэтому мы может сравнивать влияние разных препаратов на выживаемость только на основании результатов плацебо контролируемых исследований.  

Таким образом, имеем ли мы при отсутствии рандомизированных сравнительных исследований по оценке разных ингибиторов АПФ достаточно научных доказательств, чтобы с уверенностью утверждать то, что один АПФ доказано лучше другого в уменьшении смертности? Сейчас логичный ответ представляется следующим: мы должны использовать те доказательства, которые имеем.

Это подчеркивается в недавно опубликованном Консенсусе по ингибиторам АПФ при сердечно-сосудистых заболеваниях Европейского общества кардиологов (2004): «Существует значительная разница в сродстве ингибиторов АПФ к тканевому АПФ и в индивидуальных фармакокинетических свойствах разных препаратов, что может приводить к значительным различиям в тканевой концентрации и клинической эффективности. По сути, существующие ингибиторы АПФ могут рассматриваться как эквивалентно эффективные в снижении АД. Поэтому выбор ингибитора АПФ должен производиться на основании результатов клинических исследований, подтверждающих преимущества лечения тем или другим препаратом».

Какой ингибитор АПФ должен использовать врач?

Какой ингибитор АПФ должен сейчас выбрать врач при лечении своего больного для достижения такой важной цели лечения, как продление жизни. Основная проблема «классового эффекта» заключается в том, что мы не можем экстраполировать успехи тех ингибиторов АПФ, которые доказано продлевают жизнь на те ингибиторы АПФ, которые таких доказательств не имеют. Экстраполяция классового влияния ингибиторов АПФ на выживаемость и выбор препарата на основании только его цены приведет, конечно, к уменьшению стоимости лечения, но это также приведет к тому, что будет назначено лечение с недоказанной эффективностью. Если посмотреть на эту проблему с точки зрения стоимости лечения, то это хорошо. Но как это выглядит с точки зрения эффективности лечения и врачебной этики?

Следовательно, возможен выбор из ингибиторов АПФ с доказанным или недоказанным влиянием на выживаемость. Благоразумно, при выборе ингибитора АПФ для лечения своего больного использовать только те препараты, которые оказывают доказанное влияние на смертность при конкретном показании к назначению с учетом кратности приема, стоимости и знаний данного препарата врачом. Так при ИБС без сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка, преимущество имеют тканевые ингибиторы АПФ – рамиприл и периндоприл (Престариум). Только для этих препаратов теоретические предпосылки и данные экспериментальных работ нашли свое подтверждение в крупных РКИ, что и привело к регистрации нового показания для применения этих ингибиторов АПФ.

Таким образом, необходимо учитывать тот факт, что нет более доказанного препарата среди ингибиторов АПФ, есть препараты с доказанной и недоказанной эффективностью. Не будет излишним также еще раз напомнить, что врач должен обсуждать с больным не только стоимость препарата и цель лечения, но и возможности достижения этой цели при помощи назначаемого препарата.