История ферментных препаратов

К статье Расширение терапевтических возможностей ферментных препаратов: от таблеток до минимикросфер Креона

Слово «фермент» (от лат. fermentum) применяли еще в I в. н. э. для обозначения взрыхления земли, то есть оно использовалось в сельском хозяйстве. Seneca применял его для описания процесса получения меда. Слово «ферментация» служило в те времена для обозначения «мистических» процессов брожения вина и заквашивания теста с образованием пузырьков, пены, с бурлением жидкости. Связь между понятиями «ферменты» и «ферментация» длительное время оставалась неясной. Алхимики XIII-XIV веков приписывали ферментам неведомые силы, которые запускают химические реакции без непосредственного участия в них. Зависимость между двумя понятиями была описана несколько позже. Thomas Bartholini в XVII веке стал применять термин «ферментация» для обозначения всего процесса метаболизма [1].

В конце 50-х — начале 60-х годов XVII века Francois de le Boе Sylvius впервые доказал, что поджелудочная железа (ПЖ) является секреторным органом, который выделяет сок в двенадцатиперстную кишку (ДПК), и этот сок затем смешивается с пищей. Это было принципиальным открытием, которое не сделал Johann Georg Wirsung (хотя именно он в 1642 г. описал главный панкреатический проток ПЖ, открывающийся в ДПК) [1].

Francois Magendie был первым (1816), кто доказал, что панкреатический сок имеет щелочную реакцию и высокое содержание белка.

В 1820 г. Kuntzmann впервые обратил внимание на связь между стеоторитом и заболеваниями ПЖ.

В 1838 г. Johann Evangelista Purkinje и Samuel Moritz Pappenheim описали пищеварительную субстанцию в панкреатическом секрете, воздействующую на белковые компоненты.

С 1849 г. Claude Bernard опубликовал целый ряд работ о секреции ПЖ. Он считал, что ПЖ имеет широкий спектр возможностей в отношении пищеварения, то есть в отличие от слюны и желудочного сока панкреатический сок действует на все три «категории» пищи (белки, жиры, углеводы), но наиболее существенно в отношении расщепления жиров. Причем, это свойство, по мнению Claude Bernard, является эксклюзивным, и ни один другой орган не может заменить эту функцию. Был сделан важный вывод о том, что стеоторит является симптомом заболевания ПЖ, т.е. без этого органа расщепление жиров невозможно. Claude Bernard разработал способ получения пищеварительной субстанции из пищеварительного секрета и назвал его панкреатином [1].

В 1859 г. Joseph Alexander Fles впервые применил экстракт ПЖ теленка для лечения больного сахарным диабетом (работа опубликована в 1864 г.). Он отметил, что в результате лечения улучшается абсорбция жиров и усвоение белка [1].

В 1861 г. Александр Яковлевич Данилевский — практикующий врач из Харькова — обратил внимание на то, что панкреатический секрет гидролизует три принципиально различные субстанции: белки, жиры и углеводы. Он предположил, что такое действие не может оказывать один и тот же фермент — панкреатин, а оно связано с тремя различными ферментами [1].

В 1869 г. Langdon-Down доложил о случае успешного лечения заболевания ПЖ, но не экстрактом органа (как в работе Joseph Alexander Fles), а специально выделенным препаратом из сока ПЖ — панкреатином В 1843 г. William Brockedon получил первый патент на производство лекарственных средств в виде таблеток [1].

В 1875 г. Willy Kuhne предложил называть химические ферменты энзимами, панкреатический фермент, гидролизующий белки, он назвал трипсином и доказал, что пепсин желудочного сока расщепляет трипсин, а не наоборот.

В 1897 г. Conversion of Fabrik Hasenclever & Co стала производить на фабрике Rhenania AG в Аахене эффективный pancreatinum absolutum. Однако было замечено, что панкреатин, проходя через желудок, теряет свою активность вследствие разрушения ферментов желудочным соком. 22.04.1900 г. доктора F. Thomas и W. Weber получили патент на производство панкреатина в оболочке из 10% танина, которая защищала активное вещество от действия желудочного сока (первое поколение ферментных препаратов). Так «родился» препарат Pankreon. Эта идея оказалась очень успешной, и в дальнейшем прогресс в технологии касался обеспечения еще большей кислотоустойчивости оболочки препарата, ее удалось сделать, кроме того, и энтеросолюбильной. Так было создано второе поколение ферментных препаратов.

В ряде исследований было доказано, что принципиальное значение для беспрепятственной эвакуации ферментного препарата из желудка вместе с химусом, обеспечения большой площади соприкосновения панкреатина с субстратом необходимо уменьшить размер частиц препарата. Эвакуироваться из желудка вместе с химусом могут лишь частицы не более 1,5 мм в диаметре [2, 3]. Минимикросферы 1,0-1,2 мм в диаметре на 25% эффективнее микросфер диаметром 1,9-2,0 мм [4, 5]. Это было подтверждено дальнейшими исследованиями [6, 7], что явилось основанием для разработки технологии производства препарата в направлении уменьшения размеров лекарственной формы (гранулы®, микросферы®, минимикросферы).

В 1963 г. препарат Pankreon стали производить в виде гранул (без оболочки), разработанный для того, чтобы заменить плохо смешивающиеся с химусом таблетки и решить проблемы задержки растворения некоторых таблетированных препаратов в оболочке.

В 1983 г. появилось третье поколение ферментных препаратов: Pankreon переименовали в Creon и стали выпускать виде микросфер, заключенных в капсулу. 11.08.1993 г. был получен патент на производство панкреатина в виде минимикросфер (четвертое поколение ферментных препаратов). Эти препараты сейчас с успехом применяются под названиями Креон 10 000 и Креон 25 000 (в зависимости от активности липазы). Минимикросферы имеют диаметр около 1,2 мм (не менее 0,7 мм, но не более 1,6 мм), что является оптимальным для своевременной эвакуации из желудка [8].

Таким образом, между созданием таблетированных и минимикросферических (Креон 10 000 и 25 000) ферментных препаратов лежит около 50 лет, наполненных реализацией идей по повышению их эффективности.