Основные подходы к принципам патогенетического лечения аллергологических больных кортикостероидами

27.03.2015

За последние годы появилось огромное количество новых фундаментальных данных, углубивших понимание молекулярных механизмов, с помощью которых кортикостероиды, в частности Полькортолон, подавляют развитие иммунозависимого воспаления.

Действие системных кортикостероидов

Известно, что кортикостероиды пассивно проникают через клеточную мембрану и связываются с глюкокортикоидными рецепторами, находящимися в цитоплазме клетки. Показано, что наибольшее количество глюкокортикоидных рецепторов имеется на эпителиальных клетках дыхательных путей и эндотелиальных клетках сосудов. Структурно глюкокортикоидный рецептор состоит из нескольких частей (доменов), каждый из которых выполняет свою функцию. У глюкокортикоидного рецептора можно выделить три основные функции: связывание гормона, связывание с определенными участками ДНК (фиксация) и активация генов [1, 4, 7, 9, 11, 22, 23].

Неактивированный глюкокортикоидный рецептор (не связанный с гормоном) входит в состав белкового комплекса, который состоит из молекулы белка теплового шока молекулярной массой 90 кD, белка под названием иммунофиллин и нескольких белков, обладающих ингибиторным влиянием на глюкокортикоидный рецептор [2, 3, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 17].

Таким образом, глюкокортикоиды реализуют свое действие на соответствующие клетки, связываясь с рецепторами и активируя их. Сегодня принято считать, что противовоспалительный эффект глюкокортикоидов обусловлен следующими механизмами: усилением транскрипции противовоспалительных генов и подавлением транскрипции противовоспалительных генов [13, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 31]. Кортикостероиды влияют на эозинофилы, значительно уменьшая их количество. Это связано с уменьшением продукции ИЛ-5 и ГМ-КСФ. Кортикостероиды уменьшают продукцию эозинофилов в костном мозге, обладают прямым ингибирующим эффектом на высвобождение медиаторов из эозинофилов (в меньшей степени реактивных вариантов кислорода и активного белка) [24, 26, 28].

Одной из важнейших мишеней для кортикостероидов являются Т-лимфоциты. Под влиянием этих гормонов очень эффективно подавляется активация Т-лимфоцитов и их способность продуцировать цитокины, играющие важную роль в развитии воспаления. В большей степени это касается продукции ИЛ-4 и ИЛ-5, чем гамма-интерферона, т.е. под влиянием кортикостероидов в основном страдает функция Т-лимфоцитов хелперов 2-го типа (25, 27, 29, 30). Следует отметить, что кортикостероиды не обладают прямым ингибирующим действием на высвобождение медиаторов из базофилов (тучных клеток). Однако при длительном приеме кортикостероидов количество базофилов значительно уменьшается. Предполагают, что это связано с подавлением продукции ИЛ-4 и ИЛ-3. Кортикостероиды подавляют высвобождение цитокинов из альвеолярных макрофагов, в частности продукцию ИЛ-1. Вместе с тем, продукция ИЛ-10 возрастает. Известно, что дендритные клетки, локализующиеся в значительной степени в эпителии дыхательных путей, являются чрезвычайно активными антигенпредставляющими клетками, они поглощают аллерген, расщепляют его до пептидов и презентируют пептод с помощью молекул гистосовместимости 2 класса для распознавания Т-лимфоцитами. Стероиды достоверно уменьшают количество дендритных клеток в слизистой оболочке не только бронхов, но и полости носа. Важным источником воспалительных медиаторов в дыхательных путях являются эпителиоциты, которые могут поддерживать и усиливать процесс воспаления. Кортикостероиды подавляют продукцию этими клетками таких важных цитокинов, как ИЛ-8, эотаксин, ГМ-КСФ. Известно, что в выдыхаемом больным бронхиальной астмой воздухе повышено содержание NО, под влиянием кортикостероидов подавляется количество NО, кроме того, снижается продукция воспалительных белков, а также экспрессия молекул адгезии. Стероиды подавляют микрососудистую проницаемость на уровне посткапиллярных венул. Предполагается, что это связано с увеличением, под влиянием стероидов, синтеза белка, получившего название вазокортина. Кроме того, снижается экспрессия молекул адгезии ІСАМ-1. Под влиянием кортикостероидов усиливается экспрессия β2-адренорецепторов на гладкомышечных клетках дыхательных путей, что соответственно приводит к снижению потребности в использовании агонистов этих рецепторов (хорошо известный результат применения кортикостероидов). Под влиянием кортикостероидов подавляется секреция слизистых желез, считают, что это результат воздействия последних на продукцию (снижение) воспалительных медиаторов, которые стимулируют секрецию слизи [4, 11, 23, 27, 29, 30, 31].

Кортикостероиды снижают выраженность аллергического воспаления, они эффективны в подавлении не только аллергенспецифической, но и неспецифической тканевой гиперреактивности. Такое угнетение гиперреактивности наступает через несколько недель после начала использования кортикостероидов и проявляется в снижении чувствительности к ингаляции гистамина, метахолина, брадикинина, аденозина, двуокиси серы, раздражающих дымов, холодного воздуха.

Таким образом, перечисленные выше эффекты кортикостероидов являются серьезным обоснованием их применения в комбинации с агонистами β2-адренорецепторов при бронхиальной астме. Глюкокортикоиды являются на сегодня наиболее эффективными противоастматическими фармакологическими средствами. Их клиническое действие выражается в угнетении ранней (при достаточно продолжительном использовании) и поздней фаз аллергического ответа, в улучшении показателей функции внешнего дыхания, в снижении потребности в β2-агонистах, в торможении неспецифической бронхиальной гиперреактивности, в уменьшении частоты обострений заболевания и предотвращении необратимых изменений не только в бронхах и легких, а и в других тканях организма человека, где протекают драматические события аллергического воспалительного процесса.

Результаты исследования

Нами было пролечено 237 больных бронхиальной астмой, среди которых у 97 человек было легкое течение, у 103 — течение средней тяжести и у 37 — тяжелое течение заболевания. К выбору гормональной терапии мы отнеслись серьезно и изучили сравнительную характеристику активности системных кортикостероидов (табл.). Оказалось, что в сравнительном изучении по основным биологическим и функциональным показателям в лидеры вышел триамцинолон (Полькортолон), который на сегодняшний день получил новую жизнь и возможность широкого использования в лечении аллергических заболеваний и, в частности, такой тяжелой патологии, как бронхиальная астма.

Полькортолон является синтетическим глюкокортикостероидом с сильным противовоспалительным действием, имеет слабо выраженное минералокортикоидное действие. Полькортолон угнетает и уменьшает выделение химических медиаторов воспаления, уменьшает проницаемость капилляров, чем способствует уменьшению отеков. Он действует супрессивно на иммунологические клетки и тем самым снижает реакции воспаления. Усиливает катаболизм белка, вызывает увеличение концентрации глюкозы в крови, влияет на жировой обмен, увеличивает концентрацию жирных кислот в плазме крови. Он проявляет минимальную минералокортикоидную активность, незначительный диабетогенный эффект, мощное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Следует еще раз акцентировать внимание на уникальном свойстве Полькортолона — это его способность активно накапливаться в органах воспаления. Таким образом, Полькортолон является лучшим кортикостероидным препаратом для проведения интенсивной терапии СКВ, ревматоидного артрита, системных васкулитов и болезни Шегрена. При длительном лечении, если неправильно подобрана доза препарата, он может вызывать побочные действия — перераспределение жировой ткани в организме человека, привести к развитию остеопороза, усилить действие эндо- и экзогенных катехоламинов. Полькортолон мало метаболизируется в печени и практически не метаболизируется в почках. Препарат назначают индивидуально, в зависимости от заболевания, результатов предшествующего лечения и показателей иммунологической индивидуальной чувствительности лимфоцитов человека. Рекомендуется назначать препарат один раз в сутки, желательно утром (взрослым — от 4 до 48 мг в сутки, один раз или дробными дозами). Детям — от 0,1 до 0,5 мг на 1 кг веса в сутки.

Для выяснения наиболее активной дозы Полькортолона исследовано сравнительное влияние трех доз препарата (0,04%, 0,4%, 4%) в реакции «активного» розеткообразования у 237 больных бронхиальной астмой. Доказано, что средняя (терапевтическая) доза преднизолона отвечает стандартной, минимальная — низкой дозе Полькортолона. Учитывали стимулирующий или угнетающий эффект преднизолона (учитывали разницу с величиной контроля, которая превышала 20%). Оказалось, что наибольшей активностью (75% больных) обладала средняя доза препарата, которая отвечала стандартной; 15% больных были чувствительны к низкой дозе препарата и 10% больных — к высокой дозе.

Выводы

Учитывая индивидуальную чувствительность и дифференцированный подход, мы проводили соответствующее лечение больных и, учитывая минимальное влияние Полькортолона на Т-лимфоциты, избегали иммуносупрессии и исключали гормонозависимость.

Таким образом, можно сделать выводы о том, что Полькортолон приобретает новую жизнь и в лечении больных как бронхиальной астмой, так и другими заболеваниями, в которых основным патогенетическим началом является аллергическое воспаление. Учитывая индивидуальную чувствительность больных к Полькортолону, что выясняется при помощи изучения иммунной системы больного, мы предотвращаем основное осложнение (гормонозависимость) и таким образом увеличиваем клиническую эффективность лечения и сохраняем качество жизни больного.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

20.05.2024 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Де нові антибіотики? (Частина 2)

Світ не бачив нового класу диво-ліків уже 40 років...

20.05.2024 Інфекційні захворювання Терапія та сімейна медицина Підходи до антибактеріальної терапії при основних захворюваннях ЛОР-органів

Захворювання ЛОР-органів надзвичайно поширені, тому будь-який спеціаліст (особливо лікар первинної ланки) обов’язково має справу із зазначеною патологією у своїй повсякденній роботі. Війна зумовила різке зростання захворюваності на гострі респіраторні патології та збільшення частки хворих із вторинними бактеріальними інфекціями. Отже, зросла частота використання антибактеріальних засобів (АБ), що в цій ситуації не завжди є обґрунтованим....

20.05.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Назальний спрей ксилітолу в профілактиці гострого середнього отиту в дітей: ізраїльський досвід

Ксилітол сьогодні широко використовують у формі назального спрея – ​як патогенетичний і симптоматичний засіб при інфекціях верхніх дихальних шляхів й алергічному риніті. Механізм дії ксилітолу за цих станів обумовлений низкою властивостей: як осмоліт він приєднує значну кількість води, захищаючи клітини від проникнення патогенів й алергічних факторів; покращує мукоциліарний кліренс; має противірусну й антибактеріальну активність; сприяє відновленню слизової оболонки носа та носового дихання (Хайтович М.В., 2023). Одним із перспективних напрямів застосування назального спрея ксилітолу є профілактика гострого середнього отиту (ГСО) в дітей....

20.05.2024 Алергія та імунологія Терапія та сімейна медицина Професійна бронхіальна астма

9-10 квітня в м. Дніпро в онлайн-форматі відбулася Всеукраїнська науково-практична конференція DniproAllergo Summit 2024. Це щорічний захід, метою якого є поліпшення якості допомоги хворим з алергологічною патологією. Цьогоріч провідні вітчизняні фахівці представили новітні наукові дані щодо раннього виявлення, профілактики, моніторингу та лікування алергологічних захворювань. Чималу увагу було приділено і професійній алергії. Про особливості діагностики професійної бронхіальної астми (ПБА) розповіла професор Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук Вікторія Всеволодівна Родіонова. ...