27 березня, 2015

Антиоксидантна корекція ендотеліальної дисфункції у хворих на ішемічну хворобу серця

В Україні на сучасному етапі спостерігається прогресування частоти серцево-судинних захворювань та підвищення показників смертності, а економічна можливість медичної допомоги досить обмежена. У зв’язку з цим, перспективним напрямом дослідження слід вважати удосконалення методів лікування ішемічної хвороби серця (ІХС). Доведено, що відкритий більш як 10 років тому ендотеліальний фактор з високою вазомоторною активністю, є маркером і предиктором розвитку та важкості перебігу ішемічної хвороби серця [1, 2], через один з найважливіших патогенетичних механізмів зменшення синтезу оксиду азоту ендотелієм судин. Унаслідок активації NO цитозольної гуанілатциклази гладком’язевих клітин судин та подальшої її дії на циклічний гуанілатмонофосфат досягається вазодилатація [2, 6].

У лікуванні різних форм ІХС провідне місце займають β-адреноблокатори. Нещодавно був створений високоселективний β-блокатор — небіволол, який має моделюючу дію щодо вивільнення оксиду азоту ендотелієм судин — з наступною фізіологічною вазодилатацією. У той же час є відомості про відсутність такого ефекту на фоні терапії атенололом, тому нині існують досить суперечливі дані про вплив β-блокаторів на ендотеліальну функцію. Також немає одностайної думки про вплив метапрололу на ендотеліальну функцію як при моно-, так і комбінованій терапії [4].

Результати довготривалих досліджень комбінованої терапії різних груп антиангінальних препаратів з антиоксидантами різної хімічної будови також неоднозначні, тому дослідження їх ефективності продовжуються.

Мета нашого дослідження — вивчити вплив метапрололу та Тіотриазоліну при моно- та комбінованій терапії на ендотеліальну дисфункцію у хворих на ІХС.

Матеріали і методи

Дослідження проводилося в двох варіантах терапії. У першому варіанті оцінювали ефективність мототерапії метапрололом на ендотеліальну дисфункцію.

Обстежено 35 хворих (діагноз верифікований в умовах кардіологічного відділення МКЛ №1 м. Вінниці), серед них 26 — на ІХС (стенокардія напруги II та III ФК) та 9 — з поєднанням ІХС та гіпертонічної хвороби. У досліджуваній групі було 18 чоловіків та 17 жінок, середній вік становив 53,2 ± 3,0 роки. Усі хворі були обстежені, включаючи клінічні, інструментальні, лабораторні методи дослідження. Біохімічні дослідження сироватки крові проводилися кожні 10 днів протягом місяця в лабораторії НДУ ВНМУ та охоплювали визначення ліпідного спектра, концентрації нітратів та нітритів у сироватці крові (по методу Дука на основі реактива Грісса, в модифікації Мусіна, Пентюка, Азарова). Якість життя оцінювали за методикою Аронова і Зайцева.

У другому варіанті обстежено 15 хворих на ІХС, яким призначали комбіновану терапію метопрололом у дозах 25 – 100 мг на добу та Тіотриазоліном (АТ «Галичфарм») 2,5% — 2 мл, 2 рази на добу, внутрішньом’язово протягом 10 днів, у подальшому прийом препарату per os — 0,3 г на добу протягом 20 днів. Середній вік хворих цієї групи — 52,5 ± 5,1 року.

Контрольну групу становили 20 практично здорових осіб (середній вік 27,3 ± 0,2 року), у яких було проаналізовано рівень нітросполук у крові.

Результати та обговорення

Дослідження вмісту нітратів (NО₃) та нітритів (NO₂) у крові у осіб контрольної групи відрізнялося значними індивідуальними коливаннями, але в середньому відмічалися переваги рівнів нітратів над нітритами (табл. 1). Для виключення додаткових випадкових впливів та стандартизації результатів, обстеження у кожної особи повторювали 2-3 рази. У хворих на ІХС до початку лікування (у дослідження включені хворі, які не отримували курсового лікування нітропрепаратами, але епізодично використовували нітрогліцерин для купування нападів стенокардії), відмічено значне підвищення рівнів нітратів у крові (вище, ніж у контрольній групі в 5,4 разу) та рівня нітритів у крові (вище, ніж у контрольній групі в 12,5 разу).

Таке значне підвищення вмісту нітратів-нітритів у хворих на ІХС можна вважати компенсаторним, з підвищеним визволенням нітросполук при атеросклерозі, але із зниженою активністю NO [5, 6].

Курсова фармакотерапія метапрололом приводила до поступового неухильного зменшення вмісту нітросполук протягом 30 днів. Їх зменшення (до 28,34% для нітратів та до 24,61% для нітритів від початкового рівня) спостерігалося вже у перші 10 днів лікування. Подальше зменшення вмісту нітросполук наближалося до рівня у контрольній групі.

Такий вплив β-блокатора на динаміку нітросполук у крові можна вважати додатковим, метаболічним ефектом, який може вносити деякий вклад в периферичні судинозвужуючі фармакодинамічні ефекти, обумовлені притаманними β-блокаторам рецептор-опосередкованими реакціями (особливо для неселективних β-блокаторів). Вважаючи такий результат як переважно неблагоприємний, що зменшує рівень компенсаторного напруження метаболізма в судинній стінці у хворих на ІХС, виникає потреба нівелювати цей вплив за рахунок збереження більш оптимального рівня нітросполук у крові хворих.

У зв’язку з вищевикладеним, у другому варіанті дослідження впроваджували комбіновану терапію метапрололом і Тіотриазоліном за наведеною вище схемою. Клінічна динаміка, яку можна було спостерігати у хворих у стаціонарі за 13-14 діб, свідчила про позитивні тенденції: за цей час сумарна характеристика важкості нападів стенокардії зменшилася від 9,3 ± 0,7 до 2,2 ± 0,2 балів (p<0,01), якість життя покращилася на 22,2% проти початкової, фракція викиду лівого шлуночка збільшилася на 12%. Продовження спостереження в амбулаторних умовах підтвердило ще і позитивну біохімічну динаміку.

Очевидно, що такого значного падіння концентрації нітросполук, порівняно з монотерапією метапрололом, уже не спостерігається, фактично додаткове призначення Тіотриазоліну збільшує їх рівень майже вдвічі: за перші 10 днів замість зниження нітратів до 28,34% — лише до 41,23%, нітритів — замість 24,61% — лише до 40,18%, Після закінчення комбінованої терапії (до 30 днів) ця різниця зберігається, рівень нітритів при монотерапії зменшувався до 4,3%, при комбінованій терапії — лише до 10,71%. Такий результат можна вважати обумовленим захисною дією Тіотриазоліну (табл. 2).

Вартий уваги той факт, що в дослідженнях С. Н. Поліводи і співавт. [3] ендотеліальної дисфункції у хворих гіпертонічною хворобою при комбінованій терапії β-блокаторами та Тіотриазоліном отримані аналогічні нашим результати іншими непрямими методами (за венозною оклюзійною плетизмографією). Доведено, що Тіотриазолін також сприяв покращенню функції ендотелію.

Отже, наші дані свідчать, що Тіотриазолін здатний модифікувати рівні ендогенних судинних протекторів типу нітросполук у хворих на ІХС. Це дає підставу вважати комбіновану терапію метапрололом з Тіотриазоліном більш ефективною для корекції перебігу та прогнозу судинних захворювань.

Висновки

Монотерапія метапрололом у хворих на ІХС сприяла покращенню клінічного перебігу хвороби, але викликала прихований метаболічний дисбаланс ендотеліальної функції, що на біохімічному рівні супроводжувалося значним зменшенням рівня вазодилатуючих нітросполук у крові.
Комбінована терапія метапрололом та Тіотриазоліном протягом 30 днів спостереження зменшувала біохімічні втрати нітросполук у крові хворих майже вдвічі, що дозволяє рекомендувати саме комбінований варіант терапії як більш оптимальний для ендотеліальної дисфункції.

Література

Гомазков О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. — 2001. — № 2-С. 50-56;
Малая Л.Т., Корж А.Н., Балкова Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы.-X.: Торсинг, 2000.
Поливода С.Н., Черенок А.А., Сычев Р.В. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и патофизиологическое обоснование применения тиотриазолина // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики.-Запоріжжя, 2002.-Вшт.УШ.-С. 193-196.
Соболева Г.Н., Рогоза А.Н.. Влияние р-селективного блокатора небиволола на эндотелийзависимую дилятацию плечевой артерии и суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью // Кардиология.-2001.-№ 11.-С. 27-30].
Prithard К.А., Groszek L., Smalley D.M. Native low-density lipoprotem increases endothelial cell nitric oxide synthase generation of superoxide anion //Circ.Res.-1995.-voL77.-P.510-518.
Radomski M.W., Palmer R.M. Endogenum nitric oxide inhibits platelet adhesion to vascular endothelium // Lancet.-1987.-№2.- P. 1057-1058.