27 березня, 2015
К вопросу о связи инфекции с атеросклерозом
Важно заметить, что анализ получаемых результатов осложняется отсутствием четкого соответствия между данными электронной микроскопии, иммуноцитохимии и полимеразной цепной реакции, а также тем, что результаты, полученные любым из этих методов, трудно сравнить с результатами серологических исследований. Надежда на то, что определение сывороточных антител к C.pneumoniae высокочувствительным и специфичным методом ELISA даст простой и надежный инструмент для выявления возможного присутствия и активности инфекционного агента, не оправдалась. Легкость обнаружения C.pneumoniae с помощью новых методов по сравнению с классическим микроиммунофлюоресцентным тестом оказалась обманчивой. На сегодняшний день отсутствуют надежные коммерческие ПЦР-тесты, позволяющие получать воспроизводимые результаты. Иными словами, должна быть разработана стандартизованная, достаточно просто воспроизводимая методика определения C. pneumoniae.
Исходя из вышесказанного, очевидно, что в вопросе о роли бактериальной и вирусной инфекции в развитии атеросклероза остается много неизвестного. Хотя наличие связи большинством авторов не оспаривается, временная последовательность инфекции и ИБС неясна, а сам факт ассоциации не означает причинной связи. Неясно, являются ли C.pneumoniae и другие инфекционные агенты «невинными свидетелями» событий у лиц с ИБС или «коварными убийцами», вызывающими повреждение эндотелия, гладкомышечных клеток, гиперкоагуляцию и активацию макрофагов. Какая связь бактериальной и вирусной инфекций с традиционными факторами риска атеросклероза и ИБС? Возможно, влияние инфекции опосредуется через некоторые из них или оказывает свое действие через те же механизмы, что и традиционные факторы. Каким образом инфекция может способствовать, с одной стороны, формированию атеросклеротической бляшки, с другой, дестабилизации уже существующей?
Согласно современным представлениям, действие инфекционного агента в этиологии атеросклероза может быть реализовано несколькими путями. Прямые повреждающие эффекты инфекционных агентов на сосудистую стенку представлены на рисунке 1. Наряду с прямыми повреждающими эффектами на стенки сосудов инфекционные агенты и бактериальные эндотоксины могут оказывать системное влияние на процессы атерогенеза и их манифестацию (рис. 2).
Системная инфекция может участвовать в повреждении атеросклеротической бляшки и способствовать развитию острого коронарного синдрома. Разрушение бляшки зависит от баланса между анатомическим субстратом («уязвимой» бляшкой) и биомеханическим напряжением, оказываемым на атерому. Острая инфекция способна реализоваться путем биомеханического напряжения. Например, тахикардия и усиление сердечного выброса, которые сопровождают любой инфекционный процесс, могут приводить к усилению напряжения в области атеросклеротической бляшки, индуцируя тем самым повреждение «ранимой» бляшки. Даже если эпизоды эндотоксемии или системной инфекции не спровоцировали развитие острого коронарного события, они могут способствовать формированию и эволюции атеромы. Предполагается, что локальные «эхо» системной эндотоксинемии или цитокинемии могут стимулировать синтез каскада цитокинов резидентными клетками и макрофагами атеросклеротической бляшки. Таким путем инфекционный процесс может играть роль критического фактора в эволюции атеросклеротической бляшки. В ряде ангиографических исследований было показано, что прогрессирование атеромы у человека не является линейным процессом. В эволюции атеросклеротической бляшки наблюдаются периоды быстрого роста, многие из таких преходящих эпизодов — результат повреждения и заживления бляшки. В некоторых случаях участником этих событий могут выступать инфекционные агенты.
Интересна точка зрения московского профессора В. Н. Титова на роль инфекции в атерогенезе [14]. Он склонен рассматривать атеросклероз не как нозологическую форму заболевания, а как синдром. С этих позиций В.Н.Титов считает, что общность воспаления и атеросклероза вполне естественна. По мнению профессора, пусковым механизмом атеросклероза являются эндогенная патология — блокада рецепторного поглощения клетками липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и последующий дефицит в клетках эссенциальных полиеновых жирных кислот (поли-ЖК). Многочисленные микробные токсины, в том числе хламидийные ЛПС, способны ингибировать активность ферментов, способствующих транспорту ЖК в крови. Ингибирование липолиза в ЛПНП нарушает поглощение клетками эссенциальных поли-ЖК. Кроме того, ЛПС микроорганизмов ассоциируются в крови с ЛПНП и, нарушая конформацию апоВ-100, блокируют рецепторное поглощение клетками поли-ЖК.
В условиях дефицита эссенциальных поли-ЖК клетка реализует адаптационные возможности и начинает самостоятельно синтезировать эйкозаноиды. Однако животные клетки не способны синтезировать w-6 арахидоновую, тем более w-3 эйкозапентаеновую поли-ЖК. Клетки млекопитающих могут de novo синтезировать длинные полиеновые, но только w-9 поли-ЖК. Необходимо отметить, что интерес к w-3 поли-ЖК резко возрос в начале 80-х годов, когда в результате исследований датских ученых было установлено, что крайне низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний у жителей Гренландии объясняется, скорее всего, потреблением большого количества морских жиров с высоким содержанием w-3 поли-ЖК. Ученые обнаружили, что в плазме крови жителей Гренландии, по сравнению с датчанами, определяется высокая концентрация эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот при низком содержании линолевой и арахидоновой кислот. Эти данные подтверждены результатами эпидемиологических обследований населения прибрежных районов Японии, Нидерландов и других стран. В условиях адаптации все клетки организма включают в фосфолипиды мембран вместо экзогенных пента- и тетраеновых эссенциальных поли-ЖК только эндогенную триеновую поли-ЖК. Это приводит к изменению физико-химических свойств мембран и тем самым к нарушению функции всех встроенных в мембрану белков, дисфункции высокодифференцированных клеток мозга, гломерулярной мембраны почек, инсулинпродуцирующих клеток и т.д. Естественно, что клетки рыхлой соединительной ткани используют адаптивно синтезированную эйкозатриеновую поли-ЖК и для синтеза лейкотриенов. При этом в отличие от w-3 пентаеновых лейкотриенов, которые обладают противовоспалительными свойствами, w-9 триеновые лейкотриены значительно активируют воспаление. В результате, активность воспалительной реакции при атеросклерозе существенно выше. Функциональные свойства простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, которые клетки ретикулярной системы синтезируют из w-3 и w-9 поли-ЖК, противоположны. Если w-3 простагландин (простациклин) является активным вазодилататором, то w-9 простациклин активизирует сокращение гладкомышечных клеток сосудов. Если w-3 тромбоксан ингибирует агрегацию тромбоцитов, то w-9 ее активизирует: w-9 лейкотриены — активные хемоаттрактанты, которые усиливают миграцию в очаг любого асептического микровоспаления нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Таким образом, дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК в течение многих лет моделирует высокий потенциал воспаления и хроническую гиперкоагуляцию.
Ответная реакция организма на инфекционные агенты часто связана с перепрограммированием белкового синтеза печенью. В качестве такого «переключателя» может быть ИЛ-6. Вместо синтеза «домашних» протеинов типа альбумина усиливается продукция каскада острофазовых реактантов, некоторые из них участвуют в атерогенезе. Усиление синтеза фибриногена и ингибитора активатора плазминогена в условиях острофазовой реакции может способствовать тромбозу. Увеличение продукции сывороточного амилоида А (САА) нарушает холестеринтранспортные свойства ЛПВП. Наряду с этим, системная инфекция снижает концентрацию ХС ЛПВП. Синтез гепатоцитами белков острой фазы, в частности САА, ассоциация САА с ЛПВП ингибируют эстерификацию холестерином эссенциальных поли-ЖК. Как следствие, нарушаются апоВ-100-эндоцитоз ЛПНП и поступление в клетки эссенциальных поли-ЖК. Возможно, у части больных при стихании острого периода воспаления, гепатоциты продолжают синтезировать САА, что формирует гиперлипидемию IIВ типа, обусловливает повышение уровня ХС ЛПНП, снижение ХС ЛПВП, апоА-1, внутриклеточный дефицит эссенциальных поли-ЖК, высокое содержание САА в ткани атеросклеротических бляшек.
Гепатотоксическое действие микроорганизмов способно ингибировать в гепатоцитах синтез лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы и блокировать транспорт в клетки поли-ЖК на этапе формирования эстерифицированного холестерина. Микробные цитотоксины способны ингибировать синтез гепатоцитами апоА-1 и формирование тех ЛПВП, которые осуществляют отток от клеток свободного холестерина.
Таким образом, по мнению В. Н. Титова, атеросклероз начинается с того момента, когда клетки перестают поглощать ЛПНП и в них возникает дефицит эссенциальных поли-ЖК. Инфекционный агент запускает синдром воспаления; воспаление блокирует апоВ-100-рецепторный эндоцитоз ЛПНП, а возникающий в клетках дефицит эссенциальных поли-ЖК и избыток в крови ЛПНП трансформируют синдром воспаления в синдром атеросклероза. Атеросклероз — это синдром воспаления, специфичность которого определяют блокада поглощения клетками ЛПНП, внутриклеточный дефицит эссенциальных поли-ЖК и, как следствие, высокий провоспалительный потенциал, нарушение многих метаболических параметров, функции высокодифференцированных клеток и системное деструктивное поражение клеток ретикулоэндотелиальной системы, наиболее выраженное в интиме артерий. Острофазовые белки — СРБ, САА, апоА — при атеросклерозе как синдроме воспаления блокируют физиологические лиганды в ЛПОНП и ЛПНП, становятся их патофизиологическими лигандами и переадресуют поток насыщенных и эссенциальных поли-ЖК от высокодифференцированных клеток к клеткам в очаге воспаления. В такой ситуации инфекция составляет этиологию атеросклероза, тогда как патогенетический механизм один — дефицит в клетках и нарушение метаболизма эссенциальных поли-ЖК.
Необходимо подчеркнуть, что «инфекционная гипотеза» не должна противопоставляться классическим факторам риска атеросклероза и ИБС. Влияние инфекции может опосредоваться через некоторые из них или оказывать действие через те же механизмы, что и традиционные факторы.
По мнению большинства исследователей, ответить на вопрос, является ли C.pneumoniae и другие инфекционные агенты «невинными свидетелями» событий у лиц с ИБС или их непосредственными участниками, вызывающими повреждение эндотелия, гладкомышечных клеток, гиперкоагуляцию и активацию макрофагов и, как следствие, возникновение и прогрессирование заболевания, могут лишь широкомасштабные исследования по применению антибиотиков [15].
В настоящее время имеются сведения о результатах целого ряда рандомизированных исследований по применению антибиотиков у больных ИБС. Они были проведены на трех популяциях пациентов с ИБС и серопозитивной реакцией к C.pneumoniae. Предпочтение в большинстве случаев было отдано азитромицину, учитывая его хорошую антихламидийную активность, длительность действия, отличную переносимость и способность концентрироваться в тканях.
S. Gupta и соавт. из госпиталя Святого Георга (Лондон) провели одно из первых пилотных исследований, показавших благоприятный эффект применения короткого курса азитромицина у мужчин, перенесших ИМ с высоким титром анти-C.pneumoniae IgG. WIZARD (Weekly Intervention with Zithromax for Atherosclerosis and its Related Disorders) стало логичным продолжением этого пилотного исследования, в котором применяли короткий курс азитромицина (3 дня). При наблюдении за пациентами в течение 2,5 лет не выявлено каких-либо эффектов антибиотикотерапии на частоту развития сердечно-сосудистых событий. Снижение риска повторного ИМ в начале лечения азитромицином в дальнейшем не подтвердилось. Максимальный эффект, хотя и незначительный, получен у курильщиков (RR=0,76; 95% CI 0,58-1,00; р=0,05) и больных с сахарным диабетом (RR=0,80; 95% CI 0,64-1,01; р=0,06). Небольшое продолжающееся исследование CROAATS (Croatian Azithromycin in Atherosclerosis Study) изучает эффект 3-недельного курса азитромицина, применяемого по 3 дня (1, 10 и 20-й) у постинфарктных пациентов с повышенными титрами анти-C.pneumoniae IgG, проведенного дважды в течение двух месяцев.
Таким образом, краткосрочные курсы лечения азитромицином у пациентов с высокими титрами анти-C.pneumoniae IgG, перенесших ИМ, существенно не снижали частоту развития сердечно-сосудистых событий (табл. 1).