27 березня, 2015
Гипогликемия и пролонгация действия сульфаниламидных сахароснижающих препаратов
Достижение нормогликемии является основным моментом в снижении риска диабетических осложнений. Однако интенсивная лекарственная терапия связана с опасностью гипогликемии и, как следствие, возрастанием риска осложнений [1,2].
Нормогликемия — это всегда балансирование между гипо- и гипергликемией, зависящее от внутренних и внешних факторов, воздействующих на больного, и требующее, в случае нарушения, применения «тонких» методов коррекции. Смещая баланс в сторону гипогликемий, мы добиваемся снижения содержания гликозилированного гемоглобина (HbA1С), повышая количество гипогликемий, вызывая недостаточное снабжение нервной ткани глюкозой и активацию контринсулиновых гормонов (катехоламинов, кортикостероидов, СТГ) с соответствующими последствиями. Смещая баланс в сторону гипергликемий, мы снижаем эпизоды гипогликемий, не достигая нормализации HbA1С и наблюдая проявления глюкозотоксичности. Часто наблюдается попеременное проявление этих состояний, что сопровождается прогрессированием эндотелиальной дисфункции в ответ на гипергликемию и развитием гипертензии в ответ на продукцию контринсулиновых гормонов после гипогликемических эпизодов.
При назначении сульфаниламидных препаратов следует учитывать их свойства, которые могут способствовать развитию гипогликемии. Такие свойства можно разделить на 2 группы: фармакокинетические и фармакодинамические. Можно выделить следующие особенности сульфаниламидных препаратов, которые способствуют развитию гипогликемии: • медленное начало и выраженный пик действия; • повышенная связь с белками плазмы крови; • образование активных метаболитов; • необратимая связь с рецепторами; • связь с двумя рецепторами.
Каждое из перечисленных свойств вносит свой вклад в повышение риска развития гипогликемии.
У препаратов с медленным началом и выраженным пиком действия (глимепирид, глибенкламид) максимальный эффект совпадает со второй фазой секреции инсулина (которая сохраняется у больных сахарным диабетом 2 типа), что способствует повышению его уровня не пропорционально пищевой нагрузке. Действие препаратов с быстрым началом и уплощенным пиком действия (Диабетон МR) совпадает с ранней фазой секреции инсулина (которая отсутствует у больных сахарным диабетом 2 типа), что способствует ее восстановлению [11].
Диабетон МR не образуют активных метаболитов, которые могут оказывать неконтролируемый сахароснижающий эффект после метаболизма первичной структуры, а также имеет самую низкую связь с белками плазмы, которые, связывая лекарственное вещество, могут обеспечить его медленное высвобождение и пролонгацию действия. В отличие от Диабетона МR, глибенкламид (и еще в большей степени глимепирид) обладают свойством связываться с белками плазмы крови и образовывать активные метаболиты. Следует отметить, что оба эти процесса могут произвольно изменяться и приводить к непредсказуемым лекарственным эффектам (табл.).
В частности, при повышенном связывании лекарственных средств с альбумином плазмы могут наблюдаться следующие нежелательные эффекты: • нерегулируемое высвобождение из связанной формы при назначении конкурентных препаратов, которые также обладают свойством связываться с альбумином; • понижение выделения через почки (изменяется почечный клиренс); • снижение темпов метаболизма (замедляется ацетилирование).
Поэтому с целью снижения риска развития гипогликемий следует по возможности ограничить назначение препаратов с нерегулируемой фармакокинетикой — образующих активные метаболиты и имеющих повышенную способность связываться с белками плазмы крови.
Особо следует остановиться на особенностях сульфамидных препаратов связываться со специфическими рецепторами, что характеризуется прочностью связи и селективностью действия. Было установлено, что существуют рецепторы для сульфамидной (расположены в b-клетках поджелудочной железы) и для бензамидной части молекулы, которые находятся в b-клетках поджелудочной железы, сердце и сосудах. Такие препараты, как глибенкламид и глимепирид имеют сульфамидную и бензамидную группы и могут связываться с двумя рецепторами в островках Лангерганса, а также с бензамидными рецепторами сердца и сосудов. Гликлазид MR (Диабетон MR) имеет только сульфамидную группу и обладает уникальным свойством селективно связываться только с одним рецептором b-клеток, обеспечивая обратимость связи и отсутствие влияния на сердечно-сосудистую систему [3].
Таким образом, можно констатировать, что молекула препарата Диабетон MR, в отличие от других сульфамидных препаратов, не обладает свойствами, способствующими развитию гипогликемии. Именно эти выводы подтверждаются результатами мультицентрического исследования GUIDE, в которых доказано, что при сопоставимой эффективности гипогликемические эпизоды у пациентов, принимающих Диабетон MR, возникали на 50% реже, чем у принимающих глимепирид [16] (рис.).
Необходимо отметить, что одновременный прием лекарств, усиливающих действие производных сульфонилмочевины либо являющихся их антагонистами, может повысить риск развития гипогликемии [7].
Такие взаимодействия относятся к фармакодинамическим механизмам развития гипогликемии. Они будут наиболее выражены у сульфамидных препаратов, которые потенциально имеют свойства повышать частоту возникновения гипогликемий (глибенкламид и глимепирид).
Следует особо отметить, что те свойства сульфамидных препаратов, которые повышают риск развития гипогликемий, являются основными факторами механизма пролонгации их действия (табл.). В настоящее время для повышения продолжительности действия сахароснижающих сульфамидных препаратов используются два механизма пролонгации: за счет фармакокинетических свойств молекулы или за счет инновационной фармакологической формы.
В препарате Диабетон MR пролонгация эффекта обеспечивается не за счет фармакокинетических свойств молекулы, а за счет особой лекарственной формы с сохранением положительных свойств химической структуры.
Исходя из анализа приведенных данных, можно заключить, что идеальный препарат сульфонилмочевины с пролонгированными свойствами будут характеризовать следующие свойства: • низкая связь с белками плазмы крови; • высокое сродство к рецепторам b-клеток; • селективность действия; • быстрая обратимость действия; • метаболизм без образования активных метаболитов; • «беспиковый» профиль действия; • «экономное» воздействие на секрецию инсулина; • «внепанкреатические» противодиабетические эффекты.
Учитывая, что согласно результатам исследования UKPDS при назначении пероральных сахароснижающих препаратов (метформина и глибенкламида) возможность компенсировать сахарный диабет 2 типа теряется через 9-10 лет [22], особую актуальность приобретает применение препаратов, которые способны продлить этот период. К таким препаратам может относиться Диабетон MR (гликлазид MR), обладающий способностью «экономно» стимулировать секрецию инсулина, восстанавливать первую фазу секреции инсулина, оказывать антиоксидантное действие и при этом не оказывать отрицательного воздействия на сердечно-сосудистую систему и не повышать риск развития гипогликемий.
Список литературы находится в редакции.