Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств

27.03.2015

Прошли те времена, когда применение статистических методов в медицине и биологии ставилось под сомнение. Статистические подходы лежат в основе современного научного поиска, без которого познание во многих областях науки и техники невозможно. Невозможно оно и в области медицины.

Экскурс в историю

Одним из ревностных сторонников применения статистических методов в медицине был основатель военно-полевой хирургии Н. И. Пирогов. В 1849 г., говоря об успехах отечественной хирургии, он отмечал, что «…приложение статистики для определения диагностической важности симптомов и достоинства операций можно … рассматривать как важное приобретение новейшей хирургии». Кроме того, в учебнике по основам военно-полевой хирургии он писал: «Я принадлежу к ревностным сторонникам рациональной статистики и верю, что приложение ее к военной хирургии есть несомненный прогресс». Активным сторонником использования статистических методов в медицине был известный российский терапевт, организатор земской медицины В. А. Манассеин. В клинических лекциях он не противопоставлял статистику клиническому наблюдению, а наоборот, акцентировал внимание на их взаимную дополняемость: «Для проверки в клинике имеются два пути, отнюдь не исключающие друг друга и одинаково важные. Я разумею путь статистического доказательства, с одной стороны, и точное клиническое наблюдение каждого отдельного случая — с другой».

Одним из первых примеров применения математического анализа в медико-биологических исследованиях в Европе и России была диссертационная работа П. Д. Енько «Опыт приложения анализа к вопросу о ревакцинации», которую он защитил в Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург) в 1873 г. С критическим анализом данной диссертационной работы выступил в Военно-медицинском журнале (1874 г.) М. Зенец. В частности, он писал: «Медицина есть именно одна из тех областей человеческого ведения, в которой можно ожидать от приложения статистико-математического метода самых плодотворных результатов». Отдельный интерес представляет и само название статьи — «Как не должно собирать медицинские статистические данные и как не должно ими распоряжаться, чтобы вместо результатов истинных не получать ложных».

Вначале применение статистических методов в медицине в Западной Европе встречало сопротивление. Так, известный математик К. Пирсон писал, что он в 1900 г. послал в Королевское общество (в Лондоне) для публикации одну из своих статей, в которой применил статистические методы, на что получил ответ, в котором указывалось на нежелательность того, чтобы в статьях по биологии содержался какой-либо математический аппарат. В знак протеста Пирсон даже хотел выйти из этого научного общества, однако другой известный ученый Ф. Гальтон убедил его этого не делать. Но развитие применения статистических методов в медицине и биологии остановить не удалось, и в 1901 г. Пирсон основал журнал «Биометрика», который издается до настоящего времени, его интернет-версия находится по адресу http://www.oup.co.uk/biomet/.

Так что же такое статистика, о применении которой в медицине начали говорить еще в середине XIX столетия и которая по настоящее время остается мощным инструментом для получения научно обоснованной информации в различных областях науки и техники? Известный советский и российский ученый В. В. Налимов в книге «Вероятностная модель языка. О соотношении естественных и искусственных языков» приводит более 150 определений термина «статистика». Авторам этой публикации более всего импонирует определение статистики, которое дал А. Вальд, основоположник последовательного анализа, разработанного им во время Второй мировой войны и засекреченного до ее окончания, так как этот метод позволял значительно экономить средства при контроле качества продукции в промышленном производстве. В своих трудах Вальд писал, что «…статистика — это совокупность методов, которые дают нам возможность принимать оптимальные решения в условиях неопределенности».

Чем же чреват отказ от применения статистических методов при проведении медицинских исследований? Во-первых, неправильно проведенное исследование является неэтичным в силу следующих причин:

  • испытуемые (люди или животные) подвергаются неоправданному риску;
  • неэффективно используются материальные ресурсы (финансовые, временные и другие), они могли бы быть направлены на решение других важных проблем;
  • опубликование неправильных результатов может повлиять на направление проведения других исследований;
  • принятие решения относительно лечения пациента на основании результатов таких исследований может нанести ему вред.

Во-вторых, немаловажными факторами, побуждающими отечественных ученых к надлежащему применению статистических методов в медико-биологических исследованиях, являются глобализация и стремление выйти на внешний рынок, развитие грантовой системы финансирования науки, а также углубление международного сотрудничества.

Планирование (дизайн) клинического исследования

В последнее время бурно развивается концепция медицины, основанная на доказательствах. В мире все больше появляется центров доказательной медицины. Концепция медицины, основанной на доказательствах, была одним из лейтмотивов и конгресса «Лекарство и Жизнь», прошедшего в феврале этого года в г. Киеве.

С точки зрения доказательной медицины клинические исследования (КИ) — это ИНСТРУМЕНТ для получения доказательств эффективности и безопасности методов лечения. В рейтинге надежности и важности источников информации о результатах медицинских вмешательств, рандомизированные клинические контролируемые плацебо испытания занимают первое место (имеют наибольший уровень доверия).

Однако планирование и проведение КИ без применения статистических методов невозможно. Во всем мире этому уделяется особое внимание. Для того чтобы согласовать требования к применению статистических методов при проведении КИ, Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH) в 1998 г. приняла руководство «Статистические принципы для клинических испытаний». Это руководство было рекомендовано для принятия регуляторными органами стран Европейского Союза, Японии и США. В 2003 г. у нас в стране разработаны, утверждены и опубликованы методические рекомендации «Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств», в которых изложены требования к надлежащему применению статистических методов при планировании и проведении КИ. Следует также отметить, что аспекты, связанные с применением статистических методов в КИ, относятся и к другим видам медико-биологических исследований.

Любое исследование необходимо планировать. По поводу важности планирования экспериментальных исследований Лотар Закс писал: «Так как плохо спланированный опыт малоинформативен, что нельзя исправить самой лучшей статистической техникой, то планирование эксперимента становится особо важным составным элементом статистики».

С точки зрения математической статистики при планировании КИ необходимо решить следующие вопросы:

  • обеспечение репрезентативности выборки всей генеральной совокупности (по размеру и структуре);
  • устранение возможных источников систематических ошибок и учет их влияния;
  • выбор методов обработки данных, которые соответствуют поставленной цели и особенностям данных, которые анализируются.

Необходимо отметить, что применение знаний из области биостатистики требуется на следующих этапах планирования и проведения КИ:

  • планирования;
  • разработка протокола;
  • разработка индивидуальной регистрационной карты (ИРК);
  • статистическая обработкаи результатов;
  • подготовка отчета.

Квалифицированное выполнение комплекса работ, связанных с применением методов математической статистики, при проведении КИ не представляется возможным без участия в них биостатистика, так как это ставит под сомнение качество полученной информации. БИОСТАТИСТИК — специалист в области прикладной статистики, имеющий соответствующее образование или прошедший специальный курс обучения, а также имеющий опыт, достаточный для выполнения требований по применению методов статистического анализа при планировании и проведении КИ. Его роль на этапе планирования КИ сводится к следующим моментам:

  • участие в обсуждении плана (дизайна) испытания;
  • обоснование и выбор метода распределения пациентов по группам;
  • выбор соответствующих реальным ограничениям методов статистического анализа;
  • обоснование и расчет количества испытуемых в зависимости от налагаемых реальностью ограничений.

Кратко остановимся на том, какие бывают дизайны (планы) КИ. По определению, дизайн КИ — это способ, схема его проведения. Данное понятие в области прикладной статистики близко к понятию плана эксперимента. В качестве основных дизайнов КИ можно назвать следующие: параллельный, перекрестный, факторный и последовательный.

Параллельным называется такой дизайн, в котором пациенты рандомизированы на две или более групп, а пациентам одной группы назначают одинаковое лечение. Этот вид дизайна обладает следующими преимуществами: широкий выбор методов анализа и менее сложные допущения, лежащие в его основе. Однако он не лишен и недостатков, к которым можно отнести: большую межгрупповую вариабельность и большой размер выборки. На рисунке 1 приведена общая схема параллельного исследования.

Следующим, часто применяемым дизайном КИ, особенно при испытаниях на биоэквивалентность, на которых мы остановимся позже, является перекрестный дизайн.

Перекрестным называется такой дизайн, в котором каждому пациенту назначают два или более терапевтических курса лечения с различной последовательностью. Основные преимущества этого дизайна: меньший размер выборки (на одних и тех же пациентах испытывают разные виды лечения) и меньшее количество оценок, которые необходимо определить. Из недостатков дизайна следует отметить следующие: эффект наложения (долговременное действие первого вида лечения, которое может повлиять на реакцию от второго) и сопутствующие ему проблемы, а также сложности в проведении анализа при наличии выбывших испытуемых. Общая схема перекрестного исследования приведена на рисунке 2.

Также широко применяется при проведении КИ факторный дизайн, в котором каждому пациенту назначают одну из возможных комбинаций нескольких методов лечения. С точки зрения теории планирования эксперимента он представляет в основном план полного факторного эксперимента. Один из таких планов приведен в таблице. Если возможно и уместно, для экономии ресурсов желательно применять планы дробного факторного эксперимента или планы, которые базируются на равномерно распределенных псевдослучайных числах.

Факторный дизайн в основном применяют в следующих случаях:

  • для оценки двух или более методов лечения, применяющихся в различных комбинациях;
  • для определения зависимости эффекта от дозы при одновременном использовании нескольких препаратов;
  • для поиска наиболее эффективной комбинации доз нескольких совместно применяемых препаратов.

Значительную экономию средств получают там, где уместно использовать последовательный дизайн КИ. Последовательным называется такой дизайн, в котором пациенты включаются в исследование по одному, общая численность групп не определена заранее, а его окончание определяется правилом останова. Правило останова (последовательный анализ) — это такое правило, согласно которому после включения нового объекта в исследование и пересчета критериальных значений принимается решение о принятии или отклонении нулевой гипотезы, а также, соответственно, о продолжении или прекращении проводимого исследования.

Преимущества последовательного дизайна заключаются в экономичности, уменьшении размера выборки в среднем в два раза и в возможности заранее определить вероятность ошибок первого и второго рода. Как и остальные дизайны, последовательный дизайн не лишен определенных недостатков. Они, в основном, следующие:

  • сложность расчета правила останова;
  • необходимость постоянного анализа для принятия решения, иногда продление срока проведения испытаний;
  • многие последовательные методы требуют попарного сравнения пациентов (специально подобранных пар, сравнимых по существенным для результатов испытания признакам). При этом каждый пациент должен ждать своей «пары», что не сокращает, а увеличивает время испытания;
  • при применении последовательных методов теоретически желательно, чтобы следующий пациент («пара» или группа пациентов) был включен в испытание после того, как предыдущий его закончил. Это требует того, чтобы период наблюдения (лечения) каждого пациента был непродолжителен по сравнению с интервалом между включением пациентов в испытание;
  • психологическо-этические недостатки: иногда приходится назначать пациенту препарат, который, по результатам предшествующих сравнений, оказался худшим (хотя требуемый уровень статистической значимости еще не достигнут). Правда, это относится и к другим методам испытания, когда в ходе исследования проводят промежуточный анализ его результатов.

В целом, методы последовательного анализа полезны в следующих случаях: если препарат (лечение) назначают кратковременно (например, однократно), при перекрестных испытаниях (когда отсутствует проблема подбора «пары»).

Следует отметить, что существуют различные разновидности последовательных испытаний:

  1. последовательный анализ с открытым завершением, при котором исследование продолжается до тех пор, пока не будет накоплено достаточно данных, чтобы со всей очевидностью можно было отклонить или принять нулевую гипотезу;
  2. последовательный анализ с закрытым завершением, при котором максимальный размер выборки ограничен и по мере накопления и анализа данных можно завершить исследование, не достигая запланированного объема выборки;
  3. групповой последовательный анализ, при котором промежуточный анализ данных по группам пациентов проводится посредством запланированного количества интервалов, причем каждый интервал включает накопленные данные заданного количества выборок.

В общем виде алгоритм последовательного анализа можно представить следующим образом.

  1. Выбрать в качестве нулевой гипотезу об отсутствии различий между действием сравниваемых методов лечения, а альтернативной — предположение о наличии таких различий, при этом заранее задается минимальная величина различий, которую исследователи намереваются обнаружить с заданной доверительной вероятностью.
  2. Определить вероятность ошибок первого и второго рода и, соответственно, уровень значимости и мощность критерия.
  3. Включение в исследование нового пациента («пары» или группы пациентов в зависимости от используемого критерия).
  4. Вычислить новое критериальное значение по мере поступления данных от вновь включенного пациента.
  5. Сравнить вычисленное критериальное значение с критическим (или критическими, в зависимости от того, какой критерий применяется — односторонний или двусторонний).
  6. Если результат сравнения удовлетворяет требования, сформулированные для используемого статистического критерия, то перейти на п. 7, иначе перейти на п. 3.
  7. Испытание прекращается и принимается или отклоняется нулевая гипотеза.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....