27 березня, 2015

Надійність, ефективність, безпека — золотий стандарт комбінованих оральних контрацептивів

Нагальною проблемою охорони здоров’я, яка залишається актуальною і по сьогодні в Україні та за її межами, є проблема планування сім’ї і репродуктивного здоров’я населення. Незначне поліпшення ситуації в останні 2-3 роки, яке ми можемо спостерігати за офіційними звітами, не може заспокоювати, і вкотре доводить необхідність нарощування зусиль щодо заходів, які впроваджуються.

Головним показником репродуктивного здоров’я, який чітко корелює із охопленням населення ефективними методами планування сім’ї, є рівень штучного переривання вагітності серед жінок фертильного віку, який розраховується в абсолютних цифрах і по відношенню до кількості пологів. У 2002 році на 100 пологів в Україні припадало 106 штучних переривань вагітності, у 2003 році ця цифра дещо знизилася і становила по регіонах від 86 до 93. У Росії, деяких країнах СНД і Африканського континенту вона більша — 120 на 100 пологів. Результати дослідницького проекту, що проводився науковим Центром акушерства і гінекології РАМН за підтримки Американського Агентства з міжнародного розвитку і фармацевтичної компанії «Ріхтер Гедеон Рт.» в одному з регіонів Російської Федерації, є невтішними — 70% жінок роблять аборти у репродуктивному віці (21-34 роки), а кожна друга жінка, що зробила штучне переривання вагітності, є молодшою за 24 роки.

Цікаво, що світовим лідером з ефективного захисту від небажаної вагітності є Голландія, де на 100 пологів припадає усього 6-8 абортів. Не набагато більшим є показник для Скандинавських країн.

Якщо провести кореляцію між рівнем абортів і відсотком населення, що використовує ефективні засоби запобігання незапланованій вагітності (тобто ті, що мають найнижчий індекс Перля або малий відсоток контрацептивної невдачі), для всіх без винятку країн чітко простежується «принцип ножиць» — чим вищим є рівень штучних переривань вагітності, тим менший відсоток жінок фертильного віку застосовують ефективні методи контрацепції (до цієї категорії належать Україна і Росія, де лише 7,1% жінок використовують гормональну контрацепцію); і навпаки, у розвинених країнах Європи, США, Японії рівень абортів незначний, а 51-74% жіночої популяції фертильного віку використовують гормональні контрацептиви.

Гормональна контрацепція — ефективність і безпечність Жоден з методів контрацепції в нашому суспільстві не оточений такою кількістю пліток і забобонів, як гормональна контрацепція. Часто навіть досвідченому фахівцю важко відповісти на ряд запитань і упереджень з боку пацієнток, пов’язаних з довготривалою безпекою, прогнозом і можливістю виникнення побічних ефектів від вживання комбінованих оральних контрацептивів (КОК). Досить наочним у цьому плані є лонгітудинальне дослідження, проведене в Москві під керівництвом професора І. С. Савельєвої протягом 1994-1998 років у великій популяції жінок фертильного віку, серед яких фіксувалися показники використання внутрішньоматкових засобів (ВМЗ), КОК, рівень штучних переривань вагітності і пологів (народження дитини). Якщо останній показник за 5 років не зазнав суттєвих змін, то в динаміці спостерігалося збільшення кількості жінок, що використовували КОК і зменшення такої кількості для ВМЗ. Таким чином, збільшення обсягу вживання КОК у популяції не чинить перешкоди народжуваності, а сприяє більш коректному і прогнозованому плануванню народження в сім’ї дитини.

На сьогодні визнано ефективність та зручність методу гормональної контрацепції із застосуванням монофазних комбінованих оральних контрацептивів, що містять у складі гестагени останнього покоління. За даними різних авторів, ефективність методу становить 92-99,8% на 100 жінок протягом першого року, а 40-66% жінок у всьому світі прихильно відносяться до методу і застосовують його. Разом з тим, гострим і дискутабельним залишається питання безпеки довготривалого використання будь-яких комбінованих оральних контрацептивів, чим пояснюються як побоювання виникнення побічних ефектів і ускладнень від застосування КОК з боку практикуючих лікарів, так і безліч забобонів і чуток серед споживачів. Останнє підтверджує ще й той факт, що в Україні 51% респонденток репродуктивного віку бажали б мати більше інформації щодо ефективних методів запобігання небажаній вагітності і з КОК зокрема.

Пошук і створення КОК

Від 30-х років ХХ століття, коли почалася розробка контрацептивної таблетки на основі синтезованих субстанцій, і до сьогодення, коли ринок представлений високоефективними і безпечними комбінованими оральними контрацептивами, відбулася значна еволюція кількісного і якісного вмісту гормональних субстанцій в одній таблетці. З 1939 року в усіх таблетках КОК міститься естрогенний компонент етинілестрадіол, кількість якого в одній таблетці складала декілька міліграмів. Це, в свою чергу, обумовлювало велику кількість ускладнень від такої контрацепції, переважно з боку серцево-судинної системи і гемостазу аж до смертельних випадків (тромбоемболії різної локалізації). Пошук оптимальної і безпечної дози протягом наступних років дозволив знизити кількість естрогенів в таблетці в сотні разів і диференціювати КОК за вмістом у них етинілестрадіолу на високодозовані (50 мкг), низькодозовані (30-35 мкг) і мікродозовані (20 мкг). Сьогодні широкого розповсюдження набули саме низько- і мікродозовані КОК.

З гестагенами у складі КОК пов’язували не тільки здатність гальмувати овуляцію, регулювати оваріально-менструальний цикл, впливати на ендометрій, але і цілий ряд системних метаболічних ефектів, на основі цього відбувався пошук якісно нових гестагенних сполук. Перші КОК, що містили норетинодрел і норетистерон, однаково сильно активували як прогестинові, глюко-, мінералокортикоїдні, так і естрогенові і андрогенові рецептори, що знову ж таки призводило до виникнення небажаних побічних ефектів і ускладнень. Доза гестагенів у КОК також не залишалася поза увагою дослідників. Було встановлено, що різна кількість гестагену в таблетках обумовлювала не тільки різницю у співвідношенні ефективність/безпека, але і відмінності у фармакокінетиці та впливах на метаболізм препаратів з різними дозами гестагенного компоненту.

Таким чином, пошук і створення нових препаратів КОК передбачає як синтез нових сполук, так і комбінації в одній таблетці в різних дозах добре відомих естрогенних і гестагенних компонентів. Подібний підхід дозволяє отримувати препарати як з мінімальним впливом на обмін речовин в цілому, так і з певними властивостями по відношенню до обміну андрогенів, мінералокортикоїдів тощо. В останньому випадку йдеться більше про лікувальний (неконтрацептивний) ефект даних препаратів.

На основі наявного в КОК гестагенного компоненту, усі вони умовно поділені на різні покоління.

Перше покоління — КОК, що містять норетинодрел, норетистерону ацетат, енодіолу (етинодіолу) діацетат.
Друге покоління — КОК, що містять норгестрел, лінестренол і левоноргестрел, ципротерону ацетат.
Третє покоління — КОК, що містять дезогестрел, дієногест, гестоден і норгестимат.

Саме третє покоління КОК привертає найбільшу увагу дослідників внаслідок високої селективності, мінімального впливу на системний метаболізм, малу частоту побічних ефектів разом з високою контрацептивною ефективністю.

При порівнянні сполук з гестагенними властивостями за селективністю по відношенню до стероїдних рецепторів спираються передусім на фармакокінетичні і фармакодинамічні показники (тропність до певного рецептора — афінітет, і сила зв’язування з рецептором — авідність). На основі цих досліджень були встановлені мінімально ефективні дози, що гальмують овуляцію.

Дози гестагенів, що гальмують овуляцію
Прогестерон	400 мг/добу
Лінестренол	2 мг/добу
Норетистерон	400 мкг/добу
Норетистерону ацетат	500 мкг/добу
Норгестимат	250 мкг/добу
Дезогестрел	60 мкг/добу
Левоноргестрел	50 мкг/добу
Гестоден	40 мкг/добу
Дієногест	1 мг/добу
Ципротерон	1 мг/добу

Гестоден — високоселективний гестаген

Гестоден — найсильніший і при цьому високоселективний гестаген. За хімічною структурою він максимально наближений до натурального прогестерону. При пероральному застосуванні гестоден як ліпофільна сполука дуже швидко всмоктується у шлунково- кишковому тракті і протягом тривалого часу (до 48 годин) проявляє первинну активність у плазмі крові, не зазнаючи метаболічного перетворення в печінці, тобто має 100% біодоступність. Тому доза гестодену, яка ефективно пригнічує овуляцію, становить у більшості жінок незалежно від індивідуальних показників стероїдного метаболізму 40 мкг. Звичайно в гестоденвмісних КОК його доза становить 75 мкг. У поєднанні з мінімальною дозою етинілестрадіолу (20 мкг) така доза є достатньою в плані контрацептивної надійності, прогнозованою за своєю протизаплідною дією протягом доби і не вимагає індивідуальної корекції.

У масштабному і довготривалому популяційному дослідженні, опублікованому в 1996 році, де взяло участь 670 жінок фертильного віку (було проаналізовано 19 095 оваріально-менструальних циклів), досліджувалася контрацептивна ефективність комбінації 75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу. Вагітність виникла у 1 жінки, причому її пов’язували з помилками у вживанні таблеток. Індекс Перля, що був розрахований, становив 0,07, тобто застосований метод контрацепції дуже надійний. Окрім цього, комбінація гестодену з етинілестрадіолом порівняно з комбінаціями інших прогестинів з етинілестрадіолом в аналогічній дозі є більш оптимальною з позицій регуляції оваріально-менструального циклу і попередження небажаних побічних ефектів. У вищенаведеному дослідженні, яке тривало біля 3 років, спостерігалася стабілізація тривалості та інтенсивності менструальної кровотечі, зниження частоти альгодисменореї. Стосовно таких характерних для мікродозованих КОК побічних ефектів, як міжменструальні кровотечі (кровомазання і/або кровотеча «прориву»), пов’язаних передусім з недостатньою для гальмування функції яєчника кількістю естрогенів у препараті, то для комбінації 75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу вони спостерігалися майже удвічі рідше в перші 4 цикли порівняно з іншими комбінаціями. У цілому, ця комбінація сприймалася легше, судячи по перебігу періоду адаптації.

Величезна кількість досліджень присвячена визначенню профілю безпеки гестоденвмісних КОК, що в першу чергу обумовлюється впливом гестодену на стероїдні рецептори різного типу. Відомо, що ряд симптомів, пов’язаних з цим феноменом, таких як головний біль, запаморочення, нудота, збільшення ваги тіла, набряки і відчуття дискомфорту в молочних залозах, є провідними причинами відмови жінок від КОК. У згаданому вище дослідженні серед 670 жінок у ході застосування контрацептивної комбінації з 75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу протягом адаптаційного періоду сукупна частота побічних ефектів в популяції не перевищувала 10%.

Збільшення ваги тіла — побічний ефект, який особливо негативно сприймається жінками при застосуванні КОК, адже йдеться не тільки про зміни в обміні речовин, а й про зовнішність. З 228 жінок, що взяли участь у 12-місячному дослідженні із застосуванням комбінації 75/20, у 199 (87,3%) маса тіла або не змінилася взагалі, або знизилася на 0,5-2,0 кг.

Хоча і встановлена тропність гестодену до андрогенових рецепторів, клінічно і лабораторно не спостерігалося підвищення андрогенної активності, що пояснюється, по-перше, зворотнім гальмуванням з боку КОК секреції лютеінізуючого гормону гіпофізом, який здатен стимулювати синтез андрогенів, і, по-друге, вираженою стимуляцією синтезу в печінці глобуліну, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), який знижує концентрацію вільних андрогенів у плазмі крові. Стає очевидним, що комбінація гестодену з низькими і наднизькими дозами етинілестрадіолу, обумовлює виражену антиандрогенну активність сучасних КОК третього покоління. Також досліджувалася глюкокортикоїдна активність гестодену, яка виявилася у 3000 разів нижчою за таку у дексаметазону, а отже, невизначено малою відносно специфічного впливу на метаболізм. Для гестодену, на відміну від усіх інших синтетичних прогестинів, виявлений антимінералокортикоїдний ефект і зниження рівня циркулюючого реніну, що також може пояснити меншу частоту виникнення таких побічних ефектів, як головний біль, напруження молочних залоз, зміни артеріального тиску і маси тіла. У цьому аспекті дуже важливою є індиферентність контрацептивної комбінації 75/20 по відношенню до рівнів ліпопротеїдів високої і низької щільності, холестеролу і прокоагулятивних факторів.

Окремий блок досліджень гестоденвмісних КОК стосується онкологічної безпеки. Було встановлено, що гестоден пригнічує експресію естрогенових рецепторів у клітинах-мішенях, тим самим попереджуючи надмірну стимуляцію цих клітин естрогенами. Враховуючи той факт, що стимуляція естрогенних рецепторів розглядається як фактор ризику раку молочної залози, ці дані свідчать про найбільшу безпеку гестодену в аспекті здатності впливати на проліферацію клітин-мішеней порівняно з іншими вивченими гестагенами. Підтвердженням цього можуть бути дані щодо здатності гестодену дозозалежним чином пригнічувати ріст клітин раку молочної залози людини. Подібний вплив простежений по відношенню до гіперпластичних процесів у ендометрію.

Особливе значення мають дані стосовно можливості довготривалого застосування гестоденвмісних КОК з акцентом на такі параметри, як ефективність, безпека, зручність у використанні. Отже, така комбінація етинілестрадіолу і гестодену є адаптованою і досить вдалою для більшості жінок.

Ліндинет — новий монофазний КОК

Новим монофазним гестоденвмісним КОК з мінімальною дозою естрогенного компоненту є Ліндинет 20 від «Ріхтер Гедеон Рт.». У препараті втілені багаторічні традиції компанії з розробки, виробництва і впровадження в клінічну практику продуктів контрацептивної групи. Комбінація з 75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу, що міститься в Ліндинеті 20, підходить для більшості жінок середнього репродуктивного віку з декількох причин.

По-перше, саме ця категорія жінок за статистичними даними потребує підбору оптимального методу контрацепції на тривалий період часу (роки). До цієї категорії відносяться жінки після пологів і періоду лактації, які повністю вирішили питання планування сім’ї і потребують надійної і безпечної контрацепції.

По-друге, у клінічних дослідженнях використання такої комбінації не чинить клінічно значущого впливу на обмін ліпідів, вуглеводів і систему гемостазу, що дуже важливо в разі довготривалого застосування Ліндинету 20.

По-третє, має значення зручність і доступність препарату для більшості жінок, у тому числі тих, хто вперше вирішив спробувати метод гормональної контрацепції. Ліндинет 20 має як моноциклову (1х21 табл.), так і трьохциклову (3х21 табл.) упаковки.

Отже, контрацептивна комбінація з 75 мкг гестодену і 20 мкг етинілестрадіолу у вигляді препарату Ліндинет 20 від відомого у світі виробника — хімічного заводу «Ріхтер Гедеон Рт.» — є типовим і адаптованим для більшості жінок засобом попередження небажаної вагітності, що має високі показники надійності та безпеки і може використовуватися тривало.

Література

Венцківський Б.М., Товстановська В.О. Контрацепція: порівняння та перспективи // Нова медицина, №4, 2002.
Дослідження стану репродуктивного та статевого здоров’я чоловіків в Україні (Ситуаційний аналіз). К., 2003.
Голота В.Я., Усевич І.А. Доцільність використання оральних гормональних контрацептивів // Мистецтво лікування, №4, 2004.
Чайка В.К., Матиціна Л.А. Гинекологическая эндокринология девочек-подростков / Руководство для врачей, Донецк, 2004.
Чайка В.К., Вовк І.Б., Матиціна Л.А. Аменорея у девочек-подростков, К., 2001.
Основы контрацепции. Руководство для медицинского персонала. Программа по демографической информации Университета им. Джонса Хопкинса, 2002.
Пособие по планированию семьи, К., 1998.
Савельева И.С. Комбинированная оральная контрацепция как профилактика аборта и лечение его осложнений // Здоровье женщины, №1, 2004.
Савельева И.С. Планирование семьи. Клинико демографический обзор. М.: Планирование семьи, т.1, 2000.
Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б. Роль гестагенов в клинико-фармакологических эффектах гормональных контрацептивов // РМЖ, т.9, № 3-4, 2001.
Кузьмин А.А., Прилепская В.Н., Ледина А.В. Контрацептивы нового поколения // РМЖ, т.6, №5, 1998.
Archer D.F., Gast V.J. An investigation of ovulation inhibition with a low- dose combined oral contraceptive containing 75 mkg gestodene and 20 mkg ethynilestradiol. Gyn. Endocr. 1998., Vol. 12suppl 4.,p. 7-12.
Bloemenkamp K.W.M. Helmerhorst F.M. et.al. A comparative clinical investigation of two low- dose oral containing either 75 mkg gestodene or 150 mkg desogestrel combined with 20 mkg ethynilestradiol.: effect of hemostasis, lipid metabolism and carbohydrate metabolism. Gyn. Endocr. 1998., Vol. 12.,p. 21-30.
Colletta A.A., et al. The growth inhibition of human breast cancer cells by a novel synthetic progestin involves the induction of transforming growth factor beta. J.Clin. Investigations., 1991, Vol. 87., p.277-283.
Hammond et al. Serum distribution of two contraceptive progestins: 3-keto- desogestrel and gestodene. Contraception, 1994, Vol. 50, p. 301- 318.
Short M., Endrikat J. et al. The new option of low- dose oral contraception — expanding the gestodene choice. New-York/London: Parthenon, 1996 (p. 37-47).
Tyrer L. Introduction of the pill and its impact. Contraception, 1999, Vol. 59, suppl.59., p,11s-16s.
K.Pollow., M.Juchem. Gestodene: a novel synthetic progestin — characterization of binding to receptor and serum proteins. Contraception., 1989, vol. 40# 3
Dusterberg B., et al. Gestodene. A New Direction in Oral Contraception., p.13(Carnforth, UK; Parthenon publishing) 1988.
Latin American Oral Contraceptive Study Group (1994); Contraception, 50- 201.
Dusterberg B., et al. Gyn. Endocr.,10,33;1996.
Kirkman R. Presented at the Third Congress of the European Society of Contraception; Dublin. Abstract, 1994.
Winkler, U.H. et al. Contraception 53 (2)75; 1995.
J.Endricat., M.Cronin et al.Double- blind, multicenter comparison of efficacy, cycle control and tolerability of a 23- day versus a 21- day low- dose oral contraceptive regimen containing 20 mkg ethynilestradiol and 75 mkg gestodene; Contraception 64, p. 99-105, 2001.
H.Sullivan et al. Dose finding in a low- dose 21- day combined oral contraceptive containing gestodene; Contraception 64, p. 243-248, 2001.
Frank Z, Stanczyk. Pharmacokinetics of the new progestogens and influence of gestodene and desogestrel on ethynilestradiol metabolism; Contraception 55,p. 273-282, 1997.