27 березня, 2015
Возможности использования фитопрепарата Климадинон у женщин с артериальной гипертензией и климактерическим синдромом
Заболевания сердечно-сосудистой системы — важнейшая медико-социальная проблема. В структуре кардиальной патологии артериальная гипертензия (АГ) продолжает оставаться одним из основных факторов риска возникновения сердечно-сосудистых катастроф. Среди большого количества публикаций об АГ сведения о влиянии пола на возникновение и прогрессирование АГ немногочисленны. У больных с АГ часто отмечают гиперлипидемию, инсулинорезистентность — компонент метаболического синдрома, который имеет значение как для мужчин, так и для женщин. Вместе с тем, АГ в течение длительного периода считали заболеванием низкого риска в женской популяции и лишь в последнее время ученые пришли к выводу, что значение АГ как фактора риска велико и для женщин, и для мужчин [1].
Известно, что АГ у женщин в репродуктивном периоде возникает реже, чем у мужчин [2]. Это объясняется тем, что у женщин до менопаузы регулярные кровопотери приводят к уменьшению объема циркулирующей крови и гематокрита, что способствует снижению общего периферического сопротивления сосудов. Реакция на физический и психический стресс у женщин до менопаузы также выражена слабее, чем у мужчин, что проявляется меньшим приростом АД на эти нагрузки. В возрасте около 50 лет эти различия уменьшаются в связи с тем, что в этот период в организме женщины происходят физиологические и психологические изменения [3]. На протяжении последующих 4-5 лет частота АГ у женщин удваивается. В дальнейшем распространенность АГ превышает этот показатель в сравнении с мужчинами [4]. Подобная тенденция наблюдается в разных странах [5]. Вместе с тем, в афро-американских и мексико-американских популяциях эта разница незначительна. Причина половых различий в различных этнических группах до сих пор неизвестна, хотя и была предметом многочисленных исследований [6].
Менопауза у женщин европейских стран наступает между 45-54 годами и зависит от возраста рождения первого ребенка, количества рожденных детей, продолжительности лактации, а также продолжительности менструального цикла [7].
Менопауза — последний спонтанный менструальный цикл, определяемый ретроспективно через 12 месяцев после стойкой аменореи [8].
Перименопауза — период в жизни женщины перед наступлением менопаузы, для которого характерны уменьшение продолжительности циклов вследствие снижения длительности фолликулярной фазы, увеличение концентрации фолликулостимулирующего гормона без повышения уровня лютеинизирующего гормона, снижение пиковой и средней концентрации эстрадиола в сыворотке крови на протяжении цикла. Продолжительность циклов непредсказуема [9].
Постменопауза — период после наступления менопаузы. Климакс — переходный период между репродуктивной и нерепродуктивной фазами, начинающийся в среднем за 8 лет до наступления менопаузы [9]. Для него характерны так называемые климактерические расстройства — климактерический синдром (КС). В климактерическом периоде выражены вегетативные нарушения, проявляющиеся потливостью, приливами, сердцебиением, чувством тревоги, расстройством сна и т. д. Вегетативный дисбаланс определяет высокую вариабельность АД и низкий суточный индекс, выявляемый при суточном мониторировании АД [10].
Изучению менопаузы в настоящее время уделяется большое внимание, поскольку смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этот период в 5-6 раз больше, чем от гормонозависимого рака молочной железы и эндометрия [11]. По данным Фремингемского исследования, 40% из всех коронарных событий у женщин заканчивается фатально, причем в 67% случаев внезапной смерти отсутствует коронарный анамнез [12]. Актуальной является проблема постменопаузальной гипертонии, поскольку ее выявляют преимущественно у женщин пожилого возраста. Среди лиц, страдающих АГ, женщины в период менопаузы составляют 50%, а в старшей возрастной группе — 80% [12, 13, 14].
Известно, что уровень заболеваемости АГ увеличивается с возрастом. В 80-е годы придерживались мнения, что для женщин, особенно старшего возраста, допустимы более высокие цифры АД, и корригировать их необязательно. Однако последующие исследования показали, что повышенное АД (особенно систолическое), обусловленное, по-видимому, изменением уровня эстрогенов, увеличивает риск смертности от ишемической болезни сердца в 10 раз, а также значительно повышает риск смертности от инсульта.
Вместе с тем, результаты исследований последних лет отражают разноречивые мнения о роли менопаузы в патогенезе АГ у женщин [15]. Изменения артериального давления (АД) с наступлением менопаузы фиксируются не всегда [16, 17, 18]. Особое затруднение вызывает разграничение влияния менопаузы и возраста на сердечно-сосудистую систему, так как возраст наступления естественной менопаузы колеблется в пределах 10 лет [19]. Кроме того, на прекращение менструаций, как и на возникновение АГ, влияют такие факторы, как индекс массы тела, курение, социально-экономическое положение. Доказано, что никотин нарушает метаболизм эстрогенов. Менопауза у курящих женщин наступает раньше, чем у некурящих в связи с более низким уровнем эстрогенов [20]. Кроме того, курящие женщины реже, чем мужчины бросают курить, боясь увеличения массы тела. У женщин существует связь между жировой тканью и синтезом эстрогенов. Так, у женщин с повышенной массой тела более высокий уровень эстрона в жировой ткани. Несмотря на более низкую активность эстрона в сравнении с эстрадиолом, он способствует тому, что у женщин с ожирением менопауза наступает позже, чем у женщин с нормальной массой тела. С одной стороны, это является защитой от остеопороза, развивающегося на фоне деминерализации костей, с другой — способствует повышению риска развития рака эндометрия [21]. В ряде исследований установлена положительная корреляционная связь между уровнем АД и индексом массы тела [22, 23]. Раньше некоторые исследователи считали, что связь между менопаузой и АГ случайна, однако стандартизированные по возрасту исследования убедительно доказали, что менопауза, независимо от возраста, является мощным фактором риска развития и прогрессирования АГ [24]. J. Staessen и соавторы [25] установили, что у женщин после менопаузы систолическое АД (САД), диастолическое АД (ДАД) и пульсовое АД были выше, чем до менопаузы. Кроме того, менопауза усугубляет течение уже существующей АГ: заболевание приобретает кризовое, часто злокачественное течение [11].
Более трети своей жизни женщина живет в условиях синдрома дефицита эстрогенов, возникающего в климактерическом периоде. Повышение АД у женщин происходит на фоне угасания функции яичников, сопровождающегося снижением уровня эстрогенов до 30% в сравнении с репродуктивным периодом и повышением уровня гонадотропинов по закону обратной связи. При гипофункции яичников эстрогены образуются за счет конверсии андрогенов надпочечников в жировой ткани. Также снижаются концентрации прогестерона и андрогенов. Их уровень поддерживается за счет функции надпочечников. Действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему многогранно. Влияя на сосудистую стенку и миокард, они обусловливают ряд метаболических особенностей.
До менопаузы у женщин секретируется три основных вида эстрогенов: 17β-эстрадиол, эстриол и эстрон. Наиболее активным является 17β-эстрадиол. Меньшее значение имеет эстрон, наименее активен — эстриол. В многочисленных исследованиях показано, что эстрогены обладают кардиопротекторным действием. Прямой сосудистый эффект эстрогенов в снижении сердечного выброса в сочетании с вазодилатацией объясняет более низкий уровень АД у женщин репродуктивного возраста. Кроме того, эстрогены обладают свойствами антиоксидантов, антагонистов кальция, β2-ингибиторов и способностью уменьшать инсулинорезистентность [8, 26, 27, 28]. Дефицит эстрогенов приводит к уменьшению вазодилатации коронарных и периферических артерий [29, 30], нарушению синтеза катехоламинов — повышению уровня норадреналина и адреналина в крови наряду с увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) [31, 32], а также изменению чувствительности периферических тканей к инсулину [33] с последующим развитием метаболического синдрома [34, 35].
У женщин с АГ на фоне хирургической менопаузы (радикальная овариэктомия в репродуктивном возрасте) повышается риск заболеваний сердечно-сосудистой системы как вследствие удлинения периода менопаузы, так и более выраженной гипоэстрогенемии, обусловливающей каскад реакций эндокринных желез и тканей, влияющих на функцию сердечно-сосудистой системы [36]. При этом часто возникает тяжелое течение АГ, нарушение гемодинамики по гипокинетическому типу, менее выраженное снижение АД в ночное время (по результатам суточного мониторирования). Отсутствие циклических кровопотерь ведет к задержке жидкости и увеличению объема циркулирующей крови [8]. Не менее важным следствием гипоэстрогенемии является нарушение липидного и карбогидратного метаболизма, который усугубляет риск развития сердечно-сосудистых катастроф.
Актуальной проблемой является лечение этой многочисленной категории пациенток. Четкого алгоритма лечения таких больных, к сожалению, пока не существует. Вопрос о влиянии гормонозаместительной терапии (ГЗТ) на АГ и сердечно-сосудистую заболеваемость до сих пор дискутируется [37, 38, 39]. Известно, что применение ГЗТ снижает АД, нормализует липидный профиль у женщин, оказывает антиагрегантное действие и уменьшает риск развития сосудистых катастроф [40]. Результаты проведенных исследований выявили снижение смертности среди женщин с АГ, которым проводили антигипертензивную терапию, в сравнении с нелеченными женщинами [41]. Однако это не решает всех проблем коррекции АГ у женщин, особенно с осложненным течением климакса, так как данных в отношении комбинированного применения антигипертензивных средств и препаратов ГЗТ недостаточно [42, 43]. Наряду с этим есть сведения, что ГЗТ как первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в течение первых двух лет лечения себя не оправдала [44]. Изменение отношения к ГЗТ обусловлено результатами досрочно завершенного в мае 2002 года первого рандомизированного плацебо контролируемого клинического исследования «Инициатива ради здоровья женщины» (WHI), которое проводилось в 40 клинических центрах США (1993-1998), в котором предпринята попытка оценить соотношение польза/риск ГЗТ для профилактики климактерических расстройств у 16 608 здоровых женщин с интактной маткой в постменопаузе в возрасте 50-79 лет. В качестве препарата для ГЗТ использовали сочетание конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетат (прогестин). Во время исследования было установлено увеличение случаев острой коронарной недостаточности, инсульта, легочной эмболии, рака молочной железы в группе женщин, принимавших ГЗТ, по сравнению с плацебо. Это негативное воздействие не уравновешивалось снижением случаев переломов бедра и колоректального рака [45]. Американские исследователи, например, не рекомендуют ГЗТ для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний на основании прогнозирования последствий, продемонстрированных в клинических исследованиях типа WHI. В настоящее время в европейских странах боязнь увеличения числа эстрогензависимого рака является основной причиной отказа пациенток (до 70%) от ГЗТ [46]. Полученные результаты исследований говорят о том, что гормонотерапия в постменопаузе обладает как несомненной пользой, так и достоверным риском, и поиск эффективных и вместе с тем безопасных препаратов для лечения климактерического синдрома должен продолжаться.
Именно поэтому перспективно и интересно изучение клинической эффективности препаратов растительного происхождения, содержащих фитоэстрогены. Высокая биологическая активность фитоэстрогенов известна очень давно. По историческим данным, для лечения климактерических осложнений традиционно использовали экстракт из корневищ цимицифуги [47].
Цель данного исследования — оценка фармакотерапевтического эффекта препарата Климадинон («Бионорика АГ», Германия), содержащего специальный стандартизованный экстракт корневищ цимицифуги (BNO 1055), у женщин с АГ на основании анализа психологического статуса и вариабельности сердечного ритма (ВСР) в динамике лечения.
Материалы и методы
Исследование проводилось в городском центре диагностики и лечения АГ на базе ГКБ №11. Проведено обследование и лечение 14 женщин с АГ в возрасте от 39 до 57 лет (в среднем 53,2 года). Мы использовали классификацию АГ, предложенную ВОЗ и Украинским обществом кардиологов (1999) [48]. Критериями отбора было наличие у женщин АГ І-ІІ степени на фоне КС, характеризующегося нейровегетативными и психоэмоциональными нарушениями. У 9 женщин была диагностирована АГ І степени (мягкая), у 5 — ІІ степени (умеренная). 10 женщин находились в менопаузе, 4 — в постменопаузе. У 2 женщин в постменопаузальном периоде на фоне АГ имела место сопутствующая патология (ИБС, экстрасистолическая аритмия).
Для уменьшения вегетососудистых и психических нарушений обследованные женщины на фоне базисной терапии (диуретики и ингибиторы АПФ) получали Климадинон — препарат растительного происхождения, действующим веществом которого является экстракт корневища цимицифуги, обладающий эстрогеноподобным действием за счет способности связываться со специфическими рецепторами. По механизму действия Климадинон — фитоселективный модулятор эстрогеновых рецепторов (фитоСЭРМ) [47]. Его назначали по 30 капель 2 раза в сутки (утром и вечером) в неразведенном виде или на сахаре в течение 4 недель. Амбулаторный контроль за больными осуществляли раз в неделю.
До лечения пациенток проконсультировал гинеколог, они прошли обследование, включавшее лабораторное исследование биохимических показателей крови (уровня глюкозы и липидного профиля). Тревожность и депрессию оценивали с помощью шкалы НАД (Hospital Anxiety Depression). Эхокардиографию проводили по общепринятой методике в М- и В-режимах эхолокации на ультразвуковом сканере RADMIR (модель 628А) в соответствии с рекомендациями Американского эхокардиографического общества [49].
Для оценки вегетативной регуляции кровообращения проводилось исследование ВСР в покое согласно стандартному протоколу рабочей группы Европейского общества кардиологии и Североамериканского общества электрофизиологии и кардиостимуляции (1996), с использованием системы компьютерной электрокардиографии Cardiolab 2000 (ХАИ-МЕДИКА, Украина). Анализу подвергали 5-минутные фрагменты ЭКГ-записи в покое. Оценивали общепринятые статистические и частотные характеристики, которые отражали общую ВСР и симпато-вагальный баланс [50]. Изучали также их динамические изменения на фоне лечения препаратом Климадинон. На основании анализа формировали оценку вегетативного гомеостаза [51].
При обработке результатов ВСР применяли методы описательной статистики и t-тесты для проверки гипотезы о равенстве средних в зависимых выборках, которые реализованы в программе Statistica 6.0. Данные представлены в виде средних значений и стандартной ошибки среднего (M±m).
Результаты исследования и обсуждение
Всего было обследовано 14 женщин. У всех пациенток наблюдалась клиника КС в виде вазомоторных и психоэмоциональных нарушений: приливы, сердцебиение, парестезии, повышенная утомляемость, раздражительность, депрессия, бессонница. Выраженность КС оценивали по клиническому критерию — количеству приливов в сутки [48]. Обследованные пациенты имели легкую степень КС (до 10 приливов в сутки без нарушения общего состояния и трудоспособности). 10 женщин жаловались на боли в области сердца колющего характера. Боли были длительными, не купировались нитратами и не сопровождались изменениями на электрокардиограмме. Все женщины жаловались на головные боли и головокружение, треть пациенток отмечали шум в ушах и нарушение сна.
При анализе психологического статуса пациенток с помощью шкалы НАD до лечения выявлено наличие тревожности у 57,1% женщин (8), депрессии — у 21,4% женщин (3). Сочетание тревожности и депрессии отмечалось у 7,1% женщины (1). У 14,2% женщин (2) тревожность и депрессия отсутствовали. После месячного курса терапии препаратом Климадинон тревожность исчезла у 35,7% пациенток (5), депрессия — у 14,3% пациенток (2). Сочетания тревожности и депрессии у обследованных лиц не отмечалось (рис. 1).
В результате лечения отмечено достоверное улучшение общего самочувствия пациентов, тенденция к повышению активности и настроения. После месячного курса лечения у 62,2% женщин (9) уменьшились головные боли и головокружения, у 60% пациенток (6) реже отмечались боли в области сердца, у 1/3 обследованных (35,5%) уменьшились приливы, потливость, нормализовался сон (рис. 2). Побочных реакций не наблюдалось.
Полученные данные свидетельствуют об уменьшении психоэмоциональных и вазомоторных нарушений у обследованных женщин, по-видимому, в результате гормонмодулирующего эффекта Климадинона.
Неинвазивный метод исследования вариабельности сердечного ритма (ВСР) в настоящее время широко используется для оценки состояния регуляторных систем организма, определения риска развития и прогноза заболеваний.
Метод ВСР основан на распознавании и измерении интервалов между R-зубцами электрокардиограммы (R-R интервалы или так называемые N-N интервалы при правильном синусовом ритме), построении динамичных рядов кардиоинтервалов и дальнейшем анализе полученных числовых рядов при помощи различных математических методов, из которых наиболее популярными являются статистические процедуры и спектральный анализ. Интерпретация результатов базируется на положениях кибернетики и теории функциональных систем. В основе этого подхода лежит представление о том, что ВСР является результатом влияний на систему кровообращения многочисленных регуляторных механизмов (нервных, гормональных, гуморальных). Функциональная система регуляции кровообращения представляет собой иерархично организованную систему, в которой доминирующая роль отдельных звеньев определяется текущими потребностями организма.
Следует отметить, что на показатели ВСР существенно влияют факторы, не связанные с конкретным заболеванием, такие как возраст, уровень физической активности, психоэмоциональное состояние. Таким образом, технология ВСР может быть использована в комплексной оценке функционального состояния целостного организма [53].
В нашем исследовании ВСР проводили до и после лечения препаратом Климадинон. Анализ полученных данных представлен в таблице.
Известно, что высокие значения показателей SDNN и TP свидетельствуют о высокой мощности регуляторных механизмов, а тенденция их к увеличению в результате терапевтических мероприятий может расцениваться как признак хорошей эффективности лечения. При оценке состояния вегетативной регуляции наличие высокого уровня парасимпатической активности находит отражение в увеличении значений показателей RMSSD, HF и снижении ЧСС, VLF, LF, LF/HF, при высокой симпатической активности наблюдается обратная ситуация. Со спектральным показателем VLF ассоциируются также гуморальные регуляторные влияния [50]. В результате применения Климадинона повысились показатели общей вариабельности сердечного ритма, в то же время существенных изменений в структуре спектральных диапазонов не произошло и, следовательно, прием препарата не повлиял на состояние симпато-вагального баланса.
Таким образом, учитывая благоприятный эффект препарата Климадинон на психологический статус и мощность регуляторных механизмов, можно рекомендовать его для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с КС и как дополнительное лечебное средство для женщин с климактерическим синдромом и уже имеющейся АГ.
Выводы
- Климадинон — достаточно эффективный препарат для лечения климактерического синдрома и артериальной гипертензии.
- Важным патогенетическим фактором эффективности препарата Климадинон является уменьшение вазомоторных нарушений климактерического генеза (приливы, потливость, головные боли, головокружение, боли в области сердца).
- Улучшение показателей вариабельности сердечного ритма на фоне лечения Климадиноном может свидетельствовать об усилении мощности регуляторных влияний на кровообращение и о повышении адаптационных резервов организма.
- Анализ результатов опроса женщин по шкале НАD показал, что в динамике лечения препаратом Климадинон уменьшились тревожность и депрессия.
- Начальный лечебный эффект проявлялся через 2 недели. Кроме того, назначение Климадинона, имеющего растительную основу, предусматривает хороший комплайенс, так как пациентам не нужно преодолевать страх, который возникает при использовании гормональных препаратов.